27 березня, 2015
Роль и место современных макролидов в лечении внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей
Макролиды применяются в клинической практике уже более полувека, при этом их популярность среди врачей не только не уменьшается, но и постоянно растет. В течение многих лет макролидные антибиотики являются одними из наиболее назначаемых противомикробных средств в амбулаторной практике. Чем же обусловлена такая популярность макролидов? На этот вопрос ответил главный пульмонолог МО РФ, начальник кафедры пульмонологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, доктор медицинских наук, профессор Александр Игоревич Синопальников в докладе, прозвучавшем на II Национальном конгрессе «Человек и Лекарство – Украина».
– Открытие эритромицина в 1952 году и его внедрение в клиническую практику было воспринято медицинской общественностью с большим энтузиазмом. Благодаря относительно широкому спектру противомикробного действия эритромицин, а немногим позже и другой макролидный антибиотик – спирамицин, стали рассматриваться как альтернатива b-лактамным антибактериальным средствам в лечении инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей и ряда других инфекционных заболеваний. Однако опыт клинического применения эритромицина позволил достаточно быстро выявить и некоторые существенные недостатки этого препарата – нестабильное всасывание в желудочно-кишечном тракте, влияние пищи на биодоступность, частое развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, короткая продолжительность действия, широкий спектр межлекарственных взаимодействий. Эти недостатки эритромицина стали причиной более «прохладного» отношения не только к этому антибиотику, но и ко всему классу макролидов.
Со временем, когда была установлена важная роль внутриклеточных и мембраноасcоциированных возбудителей (легионелла, микоплазма, хламидии, кампилобактер, хеликобактер) в развитии различных инфекционных заболеваний человека, на класс макролидов вновь обратили пристальное внимание. Были синтезированы новые молекулы макролидных антибиотиков, которые сегодня мы называем современными макролидами, прежде всего азитромицин и кларитромицин. Они характеризуются более широким спектром антибактериальной активности, в том числе в отношении грамотрицательных микроорганизмов, улучшенной фармакокинетикой, высоким профилем безопасности, хорошей переносимостью, удобными режимами дозирования и возможностью применения короткими курсами.
Сегодня наиболее широко в клинической практике применяются два представителя класса макролидов – азитромицин и кларитромицин. Азитромицин – это единственный представитель 15-членных макролидов, который нередко классифицируется в отдельную группу азалидов (в России и Украине представлен оригинальный препарат ). Его молекула включает атом азота, присоединенный к 15-членному макроциклическому кольцу.
В настоящее время современные макролиды являются наиболее часто назначаемыми антибиотиками, особенно в амбулаторной практике. Ведущим показанием для его назначения являются внебольничные инфекции дыхательных путей. Такое широкое применение современных макролидных антибиотиков имеет серьезные основания.
Во-первых, эти препараты активны в отношении ключевых респираторных патогенов – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Среди всех макролидов азитромицин обладает наибольшей активностью в отношении гемофильной палочки. Чрезвычайно важна с клинической точки зрения и эффективность макролидных антибиотиков при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Активность этого класса антибиотиков в отношении так называемых атипичных микроорганизмов (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), играющих значительную роль в развитии респираторных инфекций, обусловлена их липофильностью и уникальной способностью аккумулироваться внутри клеток.
Современные макролиды способны создавать высокие концентрации действующего вещества в очаге инфекции, в частности в легочной ткани, жидкости, выстилающей внутреннюю поверхность альвеол, в бронхиальном секрете, что обеспечивает их высокую клиническую эффективность в лечении внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей. Так, азитромицин характеризуется беспрецедентно высокой способностью накапливаться в упомянутых секретах и тканях, а также фагоцитирующих клетках (тканевые концентрации азитромицина превышают его концентрацию в плазме крови в 100 и более раз), за счет чего он может быть эффективным in vivo даже в отношении тех штаммов микроорганизмов, которые в условиях in vitro оказываются к нему резистентными («парадокс макролидов»).
Очень важным моментом является и высокий профиль безопасности современных макролидных антибиотиков. По сравнению с такими широко назначаемыми антибиотиками, как защищенные и незащищенные b-лактамы, включая пенициллины и цефалоспорины, азитромицин характеризуется наименьшей частотой нежелательных реакций, в том числе требующих отмены препарата (D.G. Contopoulos-Ioannidis et al., 2001; G. Treadway et al., 2002).
Назначение эмпирической антибактериальной терапии при том или ином инфекционном заболевании подразумевает наличие знаний о наиболее вероятных возбудителях. Говоря о внебольничной пневмонии (ВП), необходимо отметить, что этиология данной патологии достаточно предсказуема. Ведущим возбудителем ВП был и остается пневмококк, несколько реже этиологическим фактором выступают гемофильная палочка, моракселла, атипичные микроорганизмы. Исходя из потенциального спектра возбудителей ВП в качестве эмпирической этиотропной терапии этого заболевания может использоваться целый ряд антибактериальных препаратов, принадлежащих к различным классам, – современные макролиды, b-лактамы и респираторные фторхинолоны. Применение любого из этих классов антибиотиков у взрослых пациентов с нетяжелой ВП характеризуется высокой клинической эффективностью, минимальными показателями летальности и хорошей переносимостью.
Сегодня врач испытывает сомнения при выборе эффективного и безопасного препарата для эмпирической антибактериальной терапии ВП скорее вследствие широкого выбора антибиотиков, чем недостатка этих лекарственных средств. Какому же из этих классов противомикробных препаратов и в какой клинической ситуации следует отдавать предпочтение? Если три класса антибактериальных средств – современные макролиды, b-лактамы и респираторные фторхинолоны – характеризуются сопоставимой клинической эффективностью, то какими должны быть критерии выбора?
В такой ситуации важными критериями выбора могут стать режим дозирования препарата и длительность курса антибиотикотерапии, от которых непосредственно зависит комплайентность и, следовательно, эффективность лечения. Наиболее удобный режим антибактериальной терапии возможен при применении современного макролида азитромицина – один раз в сутки коротким курсом (3-5 дней), так как период полувыведения этого препарата значительно больше, чем у других доступных сегодня антибиотиков. Благодаря таким свойствам азитромицин (Сумамед) является незаменимым в условиях амбулаторной практики.
В новых рекомендациях Российского респираторного общества и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии пациентов с ВП условно разделяют на четыре группы. Первая группа включает больных ВП без сопутствующих заболеваний и не принимавших в течение последних 3 месяцев антибиотики. Лечение таких пациентов должно проводиться в амбулаторных условиях, препаратом выбора у этой категории больных может быть амоксициллин либо современный макролид. Пациентам с сопутствующей патологией или в случае применения антибиотика за последние 3 месяца (2 группа) рекомендуется назначать защищенные b-лактамы в комбинации с макролидом либо монотерапию респираторным фторхинолоном в пероральной лекарственной форме.
Как лечить пациентов с ВП в условиях стационара (3 и 4 группа больных)? Сегодня имеются неопровержимые доказательства корреляции между уровнем летальности больных и схемой антибактериальной терапии (монотерапия или комбинация
b-лактама и современного макролида). Например, в одном из исследований (P.P. Gleason и соавт.,1999) проводили ретроспективную оценку эффективности различных схем антибактериальной терапии у 12 945 пожилых больных, госпитализированных по поводу ВП. При этом оказалось, что летальность в первые 30 суток после госпитализации была наибольшей в группе монотерапии цефалоспоринами III поколения (14,9%), что оказалось достоверно выше, чем в группах пациентов, получавших цефалоспорины II поколения + макролиды, цефалоспорины III поколения + макролиды или фторхинолоны (8,4; 9,1 и 10,6% соответственно). Поэтому согласно новым рекомендациям Российского респираторного общества по лечению ВП в условиях стационара приоритет принадлежит комбинации b-лактама и макролида (для парентерального введения).
Ситуация с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с точки зрения возможных этиологических факторов выглядит еще более просто. По большому счету только два возбудителя – пневмококк и гемофильная палочка – ответственны за большинство случаев обострения данного заболевания. Однако вследствие того, что не каждое обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу, возникает принципиально важный вопрос – каким пациентам необходимо назначать антибиотики? Антибактериальные препараты необходимо назначать:
– пациентам с первым типом обострения ХОБЛ (по N. Anthonisen), при котором имеют место все три ключевых клинических признака обострения – усиление кашля, гнойного характера мокроты и одышки;
– пациентам со вторым типом обострения, где одним из двух критериев обострения обязательно должно быть появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера;
– в случае любого эпизода тяжелого обострения ХОБЛ, характеризующегося наличием острой дыхательной недостаточности и необходимостью респираторной поддержки.
Каким антибиотикам необходимо отдавать предпочтение при обострении ХОБЛ? Недавно опубликованный метаанализ (Moussaoul et al., 2008) не обнаружил клинических преимуществ ни у одного из трех перечисленных выше классов антибиотиков. Азитромицин (3-дневный курс) показал не меньшую эффективность даже по сравнению с респираторными фторхинолонами (5-дневный курс гемифлоксацина, моксифлоксацина или левофлоксацина). Клиническая эффективность этих классов препаратов (динамика клинических симптомов, длительность безрецидивного периода) была сопоставима. Практически никаких различий в эффективности не было выявлено также между 3-дневным курсом азитромицина и защищенными b-лактамами, которые назначались 7-10-дневными курсами.
Таким образом, выделяя определенные виды обострения ХОБЛ (простое или осложненное) и учитывая наиболее вероятные возбудители, ответственные за их развитие, мы можем говорить либо о необходимости назначения современных макролидов или амоксициллина (простое обострение), либо респираторных фторхинолонов или защищенных аминопенициллинов (осложненное обострение). Следует помнить и том, что более активные с микробиологической точки зрения препараты не всегда оказываются более эффективными в клинической практике.
В конце прошлого столетия стало известно, что макролиды обладают не только высокой антибактериальной активностью, но и целым рядом неантибактериальных эффектов, прежде всего противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегуляторным. Это уже дало возможность успешно применять макролиды при некоторых заболеваниях, которые не являются инфекционно зависимыми – диффузном панбронхиолите и муковисцидозе. В настоящее время активно изучается возможность применения макролидов в период стабильного течения ХОБЛ (вне обострения), как способа контроля воспалительного процесса. Исследуется эффективность макролидных антибиотиков, в том числе и их неантибактериальные эффекты, и при таких заболеваниях, как хронический бактериальный синусит, бронхиальная астма и даже мелкоклеточный рак легкого.
Подготовил Вячеслав Килимчук