27 березня, 2015
Антибиотикотерапия внебольничной пневмонии: выбор препарата с точки зрения доказательной медицины
Выбор антибактериального препарата для лечения инфекционного заболевания должен основываться на следующих критериях: активность антибиотика в отношении возбудителя, глобальные, региональные и локальные данные о приобретенной устойчивости ведущих патогенов к противомикробным средствам, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препаратов, их эффективность и безопасность, доказанные в рандомизированных клинических исследованиях.
Рассмотрим пример выбора антибактериального средства для лечения внебольничной пневмонии (ВП) от класса антибиотиков до конкретного препарата с позиций доказательной медицины.
Почему макролиды?
Макролидные антибиотики применяются в клинической практике уже более 50 лет и за это время зарекомендовали себя как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных противомикробных средств. Какие же свойства макролидов дают им преимущества в лечении ВП?
Во-первых, это широкий спектр антибактериального действия, которым характеризуются современные представители класса макролидов, в том числе активность в отношении ключевых возбудителей ВП. Как известно, лидирующую позицию в этиологической структуре этого заболевания занимает пневмококк, вызывая практически половину всех случаев ВП. Также клинически значимыми возбудителями ВП являются гемофильная палочка, моракселла и атипичные микроорганизмы (Chlamydophila pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniaе, Legionella pneumophila).
По данным литературы, атипичные микроорганизмы являются возбудителями от 7 до 50% случаев ВП. Хотя ВП, вызванные этими микроорганизмами, имеют некоторые особенности течения (наличие продромального периода, часто сухой кашель, невыраженный лейкоцитоз и т.д.), к сожалению, определить «атипичную» природу ВП только по клинической картине удается очень редко.
Следует помнить о том, что в ряде случаев (2-10%) ВП может быть результатом микстинфекции, то есть вызвана пневмококком и атипичными микроорганизмами (T.J. Marrie et al., 1989; B. Martson et al., 1997; А.Г. Чучалин и др., 2003). Такая ситуация еще больше усложняет диагностику и выбор антибактериальной терапии.
Таким образом, исходя из этиологической структуры ВП выбор следует остановить на антибиотике, обязательно активном в отношении пневмококка и желательно – в отношении атипичных микроорганизмов, учитывая распространенность этих возбудителей и сложность дифференциальной диагностики «типичных» и «атипичных» пневмоний. Этим требованиям отвечают макролидные антибиотики, которые действуют не только на хламидии, микоплазмы и легионеллы, но и на такие ключевые возбудители ВП, как S. pneumoniae и M. catarrhalis. Некоторые макролиды активны и в отношении гемофильной палочки (азитромицин, в меньшей степени кларитромицин).
Что касается приобретенной резистентности микроорганизмов к макролидам, то результаты эпидемиологических исследований, проведенных в странах Западной и Южной Европы за последние годы, показали, что широкое применение этого класса антибиотиков привело к росту (до 30%) устойчивости к ним пневмококков. Однако в российских исследованиях ПеГАС I и ПеГАС II резистентность S. pneumoniae к макролидам не превышает 4-8%. Не выявлено устойчивых к макролидам штаммов H. influenzae, M. catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазмы, хламидофилы, легионеллы).
Следует иметь в виду, что чувствительность микроорганизмов к макролидам in vitro меньше, чем in vivo, что определяется их фармакокинетикой (накопление в фагоцитирующих клетках, способность активировать их и транспортироваться с ними в очаг воспаления). Важным является и тот факт, что макролиды не разрушаются b-лактамазами, которые вырабатывают такие возбудители ВП как моракселла и гемофильная палочка.
Существенным преимуществом отдельных макролидов является их фармакокинетика. Так, современные макролиды создают очень высокие концентрации в очаге воспаления и непосредственно внутри клетки, в том числе в гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах, что очень важно для лечения инфекций нижних дыхательных путей, вызванных атипичными возбудителями. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза.
Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете, во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов, что обеспечивает высокую эффективность макролидов в терапии инфекций нижних дыхательных путей.
Для макролидов характерно наличие постантибиотического эффекта, выражающегося в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика. Постантибиотический эффект макролидов отмечен в отношении S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila. Наиболее продолжительным постантибиотическим эффектом характеризуется азитромицин.
Высокая эффективность макролидных антибиотиков при инфекциях дыхательных путей объясняется не только их противомикробным действием, но и, по всей видимости, наличием противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств.
В экспериментальных исследованиях показан широкий спектр неантибактериальных эффектов макролидов: снижение секреции цитокинов/хемокинов; подавление «оксидативного стресса» в нейтрофилах, активация фагоцитоза, хемотаксиса, апоптоза, дегрануляции нейтрофилов; уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; усиление мукоцилиарного клиренса; снижение секреции слизи бокаловидными клетками; уменьшение выраженности бронхиальной обструкции (K. Aoshiba, et al., 1995; N.A. Karrow et al., 2001; M.T. Labro, H. Abdelghaffar, 2001; O. Culic et al., 2002; M.J. Schultz, 2004; S.J. Park et al., 2004; А.И. Синопальников, 2004; M.J. Pаrnham, 2005 и другие). Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект азитромицина является наиболее изученным. Значимость его иммуномодулирующих свойств уже продемонстрирована в клинических условиях.
Еще одной немаловажной характеристикой макролидов является их высокий профиль безопасности и хорошая переносимость. Этот класс считается одним из наиболее безопасных среди антибиотиков.
На фоне применения макролидов очень редко развиваются аллергические реакции. Наиболее частыми побочными реакциями является дисфункция желудочно-кишечного тракта, симптомы, как правило, выражены незначительно и быстро исчезают, не требуя отмены препарата. Применение таких макролидов, как азитромицин и спирамицин, разрешено при беременности, что еще раз подтверждает их высокий профиль безопасности.
Все перечисленные выше характеристики макролидов позволили включить их в современные рекомендации по лечению ВП, преимущественно в качестве препаратов первого ряда (при ВП легкой и средней тяжести, не требующей госпитализации).
Согласно отечественному протоколу лечения ВП, утвержденному приказом № 128 от 19.03.2007 г. «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология», макролиды показаны практически всем категориям больных ВП.
Так, у I группы пациентов, которым показано амбулаторное лечение (легкое течение ВП, отсутствие факторов риска и сопутствующих заболеваний) препаратами выбора служат амоксициллин и макролидные антибиотики, альтернативой – респираторные фторхинолоны.
Во II группе больных ВП (сопутствующая патология, наличие факторов риска), которых также лечат амбулаторно, рекомендуется применение защищенных аминопенициллинов или перорального цефалоспорина ІІ поколения, альтернативными препаратами являются респираторные фторхинолоны. Для лечения этой категории пациентов могут также использоваться макролидные антибиотики в комбинации с защищенными аминопенициллинами при недостаточной эффективности монотерапии последними.
К III группе относятся пациенты, которым показано стационарное лечение в отделении терапевтического профиля. Оптимальной схемой антибактериальной терапии в этом случае является применение защищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов II-III поколения (для парентерального введения) в комбинации с макролидом, альтернатива – респираторные фторхинолоны.
IV группу составляют пациенты с тяжелой ВП и необходимостью госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Таким пациентам обязательно назначают комбинированную антибактериальную терапию – защищенный аминопенициллин или цефалоспорин III поколения + макролид, которые вводятся парентерально. Альтернативная схема – комбинация респираторного фторхинолона с b-лактамом.
В некоторых случаях предпочтение изначально следует отдавать макролидным антибиотикам, в частности при наличии аллергии к b-лактамам или их приеме в течение последних 3 мес.
Эффективность макролидов при ВП показана в многочисленных клинических исследованиях. Проанализировав исходы ВП у 44 814 больных, R.B. Brown и соавт. (2003) установили, что при монотерапии макролидами отмечается более низкая летальность, чем при лечении другими антибиотиками (цефалоспорины, фторхинолоны, пенициллины) (2,2 vs >5%).
Ретроспективная оценка результатов антибиотикотерапии 12 945 больных ВП показала, что летальность в течение 30 суток после госпитализации оказалась наиболее высокой в группе монотерапии цефалоспоринами III поколения – 14,9%, в то время как в группах больных, получавших комбинированную терапию, этот показатель был достоверно ниже: цефалоспорины II поколения + макролиды – 8,4%, цефалоспорины III поколения + макролиды – 9,1% (P.P. Gleason и соавт., 1999).
В исследовании G. Waterer и соавт. (2005) было установлено, что летальность при тяжелой ВП ниже в случае комбинированной терапии (b-лактам + макролид), чем при монотерапии b-лактамами. J. Rello (2002) также отмечает, что летальность при ВП у госпитализированных в ОРИТ пациентов наименьшая при комбинированной терапии макролидом и b-лактамом по сравнению с другими режимами (цефалоспорин II или III поколения).
Почему азитромицин?
Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота.
Структурные особенности отдельных макролидов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности противомикробной активности.
Так, азитромицин обладает наибольшей активностью среди всех макролидов в отношении H. influenzae, обеспечивает наиболее высокие концентрации в очаге инфекции. Азитромицин также характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения (около 96 часов) и постантибиотическим эффектом (в том числе в отношении ключевых респираторных патогенов – S. pneumoniae, H. influenzae), что обеспечивает удобное дозирование препарата (один раз в сутки) и возможность проведения коротких курсов антибиотикотерапии (1-5 дней).
Метаболизм макролидов осуществляется в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450. По степени метаболизма этими ферментами все макролиды могут быть разделены на три группы: наибольшей обладают олеандомицин, эритромицин и кларитромицин; слабой – мидекамицин, джозамицин, рокситромицин; у азитромицина, диритромицина и спирамицина данными ферментами практически не метаболизируются (R.F. Jacobs et al., 1997). Таким образом, в отношении межлекарственных взаимодействий азитромицин более безопасен, чем многие другие макролиды. Азитромицин не вступает в клинически значимые взаимодействия с циклоспорином, астемизолом, карбамазепином, дигоксином, статинами, варфарином и другими препаратами (E. Rubinstein, 2001).
Макролиды в различной степени стимулируют мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что может активировать перистальтику и вызывать диарею. Наибольшее влияние на моторику кишечника оказывает эритромицин, наименьшее – спирамицин и мидекамицин, а азитромицин вовсе не является агонистом мотилина.
Сравнение макролидных антибиотиков между собой проводилось и в клинических исследованиях. В 2003 году F. Sanchez и соавт. провели открытое проспективное сравнительное исследование эффективности азитромицина и кларитромицина, в котором проанализировали исходы лечения пожилых пациентов, госпитализированных по поводу ВП, при назначении им стандартной терапии – комбинации b-лактама и макролида. При этом 220 пациентам назначили кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней), 383 – азитромицин (500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней). Летальность оказалась ниже в группе азитромицина (3,7 vs 7,3% в группе кларитромицина, р<0,05), как и продолжительность пребывания в стационаре (7,32±5 vs 9,4±7 дней в группе кларитромицина, р<0,01). Авторы объяснили такие результаты более коротким курсом приема азитромицина, и как следствие лучшей комплайентностью. Схема применения кларитромицина менее удобна (10-дневный курс с 2- кратным приемом в сутки) и его прием сложнее контролировать, так как пациенты обычно выписываются на 5-7-й день терапии и продолжают лечение самостоятельно в амбулаторных условиях.
В рандомизированном многоцентровом исследовании (B. O’Doherty, O. Muller, 1998) сравнивали эффективность и переносимость азитромицина (500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) и кларитромицина (250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) у взрослых пациентов с легкой и среднетяжелой ВП. Удовлетворительный клинический ответ по окончании терапии был получен в 94% случаев в группе азитромицина и 95% в группе кларитромицина (р=0,518), эрадикация возбудителя – в 97 и 91% случаев соответственно. Частота побочных реакций в обеих группах была сопоставима, однако в группе кларитромицина 2 пациента вынуждены были досрочно прекратить лечение из-за тяжелых нежелательных реакций, в то время как в группе азитромицина такой необходимости не возникло. Таким образом, это исследование показало, что 3-дневный курс лечения азитромицином как минимум не уступает по эффективности 10-дневному курсу кларитромицина.
В метаанализе D.G. Contopoulos-Ioannidis и соавт. (2001) проведено сравнение эффективности и безопасности азитромицина с другими антибиотиками (в том числе и макролидами) при инфекциях нижних дыхательных путей. В 18 исследованиях проводилось лечение ВП (n=1664). Было показано, что азитромицин достоверно снижает риск клинической неудачи (ОР 0,63).
R. Panpanich и соавт. провели метаанализ сравнительных исследований азитромицина и амоксициллина (амоксициллина клавуланата), в который включили 14 исследований с участием 2521 пациента с острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита. Из них 1350 больных получали азитромицин, 1066 амоксициллин или амоксициллин клавуланат. В целом достоверных различий между этими препаратами по клинической и микробиологической эффективности не выявили, хотя в трех исследованиях азитромицин имел определенные преимущества. Кроме того, применение азитромицина ассоциировалось с меньшей частотой нежелательных эффектов.
Переносимость азитромицина в виде суспензии для перорального приема изучали в исследовании G. Treadway и A. Reisman (2001). Препарат назначали в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней детям (Ј18 лет) с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Из 2425 пациентов 1213 получали азитромицин, 1212 – другие антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефаклор, цефиксим, цефтриаксон, кларитромицин, эритромицин, феноксиметилпенициллин). Частота нежелательных реакций была достоверно ниже в группе азитромицина по сравнению с препаратами сравнения (7,9 vs 11,5%, р=0,003), хотя частота досрочного прекращения приема препарата была сопоставима (1,0 and 1,1%, соответственно). Значительно реже в группе азитромицина отмечались гастроинтестинальные побочные реакции (6,5 vs 9,9%, р=0,002), при этом их продолжительность была достоверно меньше, чем в группе сравнения (2,3 vs 5,0 дня, р=0,0001).
Почему Зетамакс?
Часто при улучшении самочувствия или исчезновении симптомов заболевания, что обычно происходит через 2-5 дней от начала лечения, пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных препаратов. В исследовании А. Branthwaite и J.C. Pechere (1996) было показано, что большинство больных ожидают клинического улучшения через 3 дня применения антибиотиков, и после этого срока приверженность к лечению ухудшается. Режим приема антибиотика 2-3 раза в сутки соблюдает значительно меньше пациентов, чем при назначении 1 раз в сутки. В обзоре литературы, проведенном Claxton и соавт. (2001), включавшем данные 76 исследований, было показано, что приверженность к лечению снижалась с повышением кратности приема препарата и составила 79±14% для режима 1 раз, 69±15% – 2 раза, 65±16% – 3 раза и 51±20% – 4 раза в сутки. Интересно, что при антибиотикотерапии показатели приверженности к лечению намного лучше, чем для других лекарственных средств, и при применении 1 раз в сутки могут достигать 100%. Крупные или труднопроглатываемые таблетки либо неприятный вкус суспензии также могут приводить к снижению комплайенса. В то же время, несмотря на предположения врачей, многочисленные исследования показали, что приверженность к лечению не зависит от пола, возраста, супружеского статуса, уровня образования, материального положения и социального класса пациента. На комплайенс практически не влияет и стоимость антибиотика.
Следовательно, выбирая антибактериальный препарат среди средств сопоставимого противомикробного спектра действия, эффективности и безопасности, предпочтение следует отдавать тем из них, которые необходимо принимать 1 раз в сутки короткими курсами. Желательно, чтобы препарат обладал приятным вкусом.
Сегодня на фармацевтическом рынке Украины представлен уникальный антибиотик, который можно принимать только один раз. Не один раз в сутки, а именно однократно за весь курс антибиотикотерапии. Это препарат Зетамакс, который содержит 2 г азитромицина в виде микросфер. Действующее вещество постепенно диффундирует через поры микросфер (диаметр пор около нанометра), при этом высвобождение происходит в кишечнике, что снижает риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ и позволяет применять более высокую дозу азитромицина (Breen et al., 2005).
Фармакокинетика азитромицина замедленного высвобождения (Зетамакс) отличается от обычных препаратов азитромицина. В исследовании Liu et al. (2007) с участием здоровых добровольцев было показано, что максимальная концентрация (Cmax) азитромицина в сыворотке и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) после однократного приема препарата Зетамакс внутрь в дозе 2,0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут).
«Нагрузочная» доза препарата усиливает его действие в период вероятного максимального размножения бактерий, что способствует более быстрой их гибели.
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании M.A. Drehobl и соавт. (2005) проводилось сравнение эффективности и безопасности однократного приема азитромицина в виде микросфер в дозе 2,0 г (Зетамакс) и препарата кларитромицина замедленного высвобождения (1 г в день в течение 7 дней) при лечении ВП легкой и средней степени тяжести. Оба препарата назначались перорально. Всего в исследовании приняли участие 499 пациентов. Клиническая и микробиологическая эффективность, а также переносимость антибиотикотерапии в обеих группах были сопоставимы. Это исследование показало, что однократный прием Зетамакса как минимум так же эффективен и хорошо переносится, как 7-дневный курс лечения препаратом кларитромицина замедленного высвобождения при лечении ВП легкой и средней степени тяжести.
Рандомизированное двойное слепое исследование J. D’Ignazio и соавт. (2005) было посвящено сравнению эффективности однократного приема Зетамакса и 7-дневного курса левофлоксацином в дозе 500 мг/сут при лечении ВП легкой и средней степени тяжести у взрослых пациентов. Всего в исследование было включено 427 пациентов – 213 в группу Зетамакса и 214 в группу левофлоксацина. Клиническая и микробиологическая эффективность обеих схем антибиотикотерапии и их переносимость были также сопоставимы. Авторы сделали вывод, что однократный прием азитромицина замедленного высвобождения не менее эффективен, чем 7-дневный курс лечения левофлоксацином у взрослых пациентов с ВП легкой и средней степени тяжести.
Таким образом, результаты приведенных выше исследований позволяют нам сделать вывод, что новая лекарственная форма азитромицина – препарат Зетамакс – обеспечивает высокую клинико-бактериологическую эффективность при лечении ВП. Зетамакс способен в значительной степени повысить приверженность пациента к терапии, а следовательно и ее эффективность. Высокая клинико-бактериологическая эффективность препарата Зетамакс может способствовать уменьшению частоты использования «резервных» антибиотиков, например респираторных фторхинолонов, что может способствовать сдерживанию темпов развития антибиотикорезистентности микроорганизмов.
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Наталья Мищенко