27 березня, 2015

Хроническое обструктивное заболевание легких и распространенные болезни сердечно-сосудистой системы: в фокусе внимания – кардиобезопасность

Коморбидность, то есть наличие нескольких заболеваний у пациента, становится все более актуальной проблемой современной медицины. Ведущей причиной коморбидности следует считать увеличение продолжительности жизни – многие заболевания, как известно, манифестируют в более почтенном возрасте. Еще одной весомой причиной является то, что для ряда заболеваний существуют идентичные факторы риска.

Так, например, курение практически с одинаковой степенью доказуемости является фактором высокого риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и рака легких. Избыточный вес предрасполагает к артериальной гипертензии, сахарному диабету, инсульту. Причиной сочетаний болезней также выступают патофизиологические механизмы, когда их изменение приводит к нарушению функционирования ряда других систем человека, что инициирует развитие еще одного патологического состояния.

Следовательно, курация больных с сочетанием двух или более заболеваний требует повышенного внимания, учета и знаний механизмов действия различных групп препаратов. Препараты, которые, с одной стороны, положительно воздействуют на пораженный орган, с другой – могут оказывать неблагоприятное влияние на другие системы человека.

ХОЗЛ, ИБС, артериальная гипертензия (АГ) – лидирующие нозологии как по распространенности, так и по причинам смерти в мире.

В настоящее время нет исчерпывающей информации о частоте возникновения кардиоваскулярной патологии у больных ХОЗЛ.

По нашим данным (Ю.М. Мостовой, Л.В. Распутина, 2002), АГ диагностирована у 23% больных ХОЗЛ, ИБС – у 26% случаев. Д.М. Казаков, В.И. Денисюк (2002) считают, что у 61-70% лиц старших возрастных групп, страдающих ХОЗЛ, имеет место ИБС. В.С. Зодиаченко (2003) диагностировал АГ у 6,8-76,3% больных ХОЗЛ в разных возрастных группах. По данным Reynolds и соавт., около 50% больных ХОЗЛ имеют сопутствующую ИБС, АГ или сердечную недостаточность.

Комбинация ХОЗЛ и болезней сердца не только приводит к изменению клинической картины и прогноза сочетанных заболеваний, но и создает трудности в плане проведения лечебных мероприятий. Наиболее актуальным является вопрос оптимального выбора лекарственных средств у данного контингента больных.

Базисные препараты для лечения ХОЗЛ и распространенных заболеваний сердца (ИБС, АГ) представлены в табл.1.

В литературе имеется множество публикаций, освещающих положительный эффект базисной терапии как при ХОЗЛ, так и при ИБС и АГ. Достаточно подробно описаны преимущества каждого класса лекарственных средств. При этом весьма фрагментарно изложены вопросы кардиобезопасности базисных препаратов, применяемых при ХОЗЛ, и пульмобезопасности средств, рекомендуемых при ИБС и АГ.

В настоящем материале попытаемся частично осветить эти вопросы, хотя отдаем себе отчет, что одной публикации для этого недостаточно, и сфокусируем внимание лишь на кардиобезопасности наиболее часто употребляемых лекарств – препаратов бронхолитического действия.

Более 5 тыс. лет тому назад для лечения обструктивного синдрома одним из первых стал применяться экстракт растения рода Ephedra, содержащий непрямой неселективный адреномиметик эфедрин.

В последние годы шел непрерывный поиск субстанций, действие которых характеризовалось бы достаточной бронходилатацией и минимальными нежелательными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы.

Это привело к созданию таких уникальных лекарственных веществ, как сальбутамол, фенотерол, сальметерол, формотерол, которые наряду с ингаляционными кортикостероидами обеспечили революционные достижения в борьбе с хроническим обструктивным заболеванием легких. И все же информация об их возможном негативном влиянии на сердечно-сосудистую систему недостаточна. Тем более это важно на современном этапе развития пульмонологии и кардиологии, так как вопросы нежелательных явлений при применении лекарственных средств сегодня рассматриваются как никогда пристально.

Метаанализ ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению влияния b2-агонистов при ХОЗЛ показал, что однократное применение этих лекарственных средств приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) в среднем на 9 ударов в минуту (рис.1).

Также установлено, что при длительном приеме b2-агонистов риск возникновения синусовой тахикардии возрастает более чем в три раза (рис.2).

До недавнего времени увеличению ЧСС не придавали особого значения. Однако в ряде крупных международных исследований, проведенных в последние годы, в частности CASS, IVEST, показано, что ЧСС является независимым фактором риска как общей, так и кардиоваскулярной смертности. В исследовании BEAUTIFUL проанализирована связь сердечно-сосудистых исходов с базальной ЧСС. Увеличение ЧСС на каждые 5 ударов в минуту приводит к увеличению риска сердечно-сосудистой смерти на 8%, госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью на 16%, возникновения инфаркта миокарда на 7%.

Поэтому ЧСС должна учитываться при выборе оптимальной консервативной терапии у больных с патологией сердечно-сосудистой системы и при других заболеваниях, особенно в тех клинических ситуациях, когда применяемые препараты могут привести к увеличению ЧСС.

Необходимо также учитывать, что b2-агонисты короткого действия, а также длительное применение b2-агонистов пролонгированного действия без глюкокортикостероидов увеличивает время проведения импульса через атрио-вентрикулярный узел, уменьшая тем самым рефрактерный период узла и миокарда, что дает основание отнести их к препаратам с проаритмогенным эффектом.

Короткодействующие b2-агонисты способны вызывать гипокалиемию, другие метаболические и электрические изменения, включая увеличение интервала QT.

Эти эффекты весьма нежелательны у лиц с гипоксией, гиперкапнией, сопутствующими заболеваниями сердца. У больных с ХОЗЛ, как известно, одним из основных факторов, повреждающих миокард, является гипоксемия, которая вызывает гипоксемическую миокардиодистрофию.

При изучении относительного риска развития инфаркта миокарда, который связан с употреблением b2-агонистов, установлено, что при употреблении короткодействующего препарата более 1 упаковки в течение 3 мес он составляет 1,67, а при наличии сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы – до 3,22 (A. Fisher, 2004; S. Salpeter et al., 2004).

Тем не менее имеются данные о том, что длительность применения ингаляционных b2-агонистов пролонгированного действия не сопряжена с ростом смертности. В исследованиях TORCH анализировали выживаемость в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОЗЛ, получавших либо комбинацию сальметерола и флютиказона, либо монотерапию указанными препаратами или плацебо. При этом смертность от любой причины в группах, получавших плацебо и сальбутамол, оказалась сопоставимой. В группах, получавших комбинированную терапию, была отмечена высокая выживаемость.

Таким образом, результаты ряда исследований по оценке безопасности современных b2-агонистов у больных с ХОЗЛ без сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы обнадеживающие, а результаты отдельных исследований, в ходе которых b2-агонисты назначали пациентам с кардиоваскулярной патологией или нарушением газового и водно-электролитного состава крови, малочисленны и противоречивы.

Так, например, назначение больным ХОЗЛ фенотерола в среднетерапевтических дозах сопровождалось удлинением интервала QT.

В исследованиях M. Cazolla и соавт. сравнивали эффективность и безопасность сальметерола 50 мкг и формотерола 12-24 мкг у больных с гипоксемией, которые имели нарушение сердечного ритма. Установлено, что лишь у тех, кто получал высокую дозу формотерола, была снижена сывороточная концентрация калия и усугубилось нарушение ритма.

Исходя из ряда данных литературы можно сделать следующие выводы.

· Применение современных ингаляционных b2-агонистов у больных ХОЗЛ при условии соблюдения режима дозирования и отсутствия тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний не сопряжено с риском усугубления их тяжести, равно как и не ведет к увеличению риска летального исхода по причинам кардиоваскулярного характера.

· При назначении пролонгированных b2-агонистов следует рассмотреть возможность их комбинации с ИГКС.

· При обострении ХОЗЛ b2-агонисты короткого и длительного действия следует использовать с осторожностью.

· Назначение ингаляционных b2-агонистов лицам с сердечно-сосудистой патологией предполагает внимательное наблюдение за соблюдением режима дозирования этих препаратов, гемодинамическими параметрами, а также характеристиками газового и электролитного состава крови. Рекомендуется ежемесячное мониторирование интервала QT при длительном применении b2-агонистов, при его увеличении >0,45 с следует его отменить; в первую очередь это касается формотерола. Необходимо учитывать, что нежелательные эффекты формотерола усиливаются при взаимодействии с другими симпатомиметиками. Отрицательные кардиальные проявления могут возникнуть при сочетанном применении формотерола с метилксантинами и диуретиками. Назначение сердечных гликозидов, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов не редко сопровождаeтся уменьшением интервала QT и повышением риска возникновения аритмий.

· При планировании базисной бронхолитической терапии у лиц с выраженной сердечно-сосудистой патологией пролонгированным b2-агонистам следует предпочесть препараты с более благоприятным профилем безопасности, например ингаляционные холинолитики.

Несколько тысячелетий тому врачи Юго-Восточной Азии использовали экстракты Atropa belladonna, Dutura stramonium, Scopolia carniolica для снятия удушья, удушающего кашля.

В середине XIX века атропин был выделен в лабораторных условиях и его стали использовать для купирования бронхоспазма. Препарат имел достаточно много побочных эффектов, в первую очередь негативно влиял на вегетативную и центральную нервную систему. Его совершенствование заняло более полувека – результатом стал синтез четвертичных аммониевых производных – ипратропия бромида, а затем и окситропия бромида. В отличие от своих предшественников новые препараты не характеризовались липофильностью, что препятствовало проникновению через биологические мембраны и это практически полностью устраняло их влияние на ЦНС, вместе с тем обеспечивало выраженный и стойкий бронходилатирующий эффект.

В настоящее время синтезирован новый антихолинергический препарат тиотропия бромид (Cпирива). Основным его преимуществом перед ипратропиумом и окситропиумом является продолжительность бронходилатирующего эффекта более 24 ч и большая селективность. Высокая клиническая эффективность тиотропия бромида при ХОЗЛ доказана в ряде исследований и в данной публикации они не будут интерпретироваться. Мы хотим обратить внимание на высокую кардиобезопасность этого лекарственного средства, так как доказательная база и этого аспекта довольно внушительна, что открывает новые возможности применения препарата при сочетании ХОЗЛ с наиболее распространенными заболеваниями сердца.

В исследовании H. Covelli и соавт. (2005) не установили влияние тиотропия бромида на ЧСС, сердечный ритм и длину интервала QT.

J. Morganroth и соавт. (2004) проанализировали результаты четырех крупных исследований, в которых осуществлялось наиболее полное наблюдение за параметрами ЭКГ больных ХОЗЛ, получавших Спирива. Совокупное число участников исследований превышало 2400, а продолжительность мониторинга составляла от 6 нед до 12 мес. Частота развития нарушений ЭКГ среди пациентов, принимавших тиотропий, оказалась сопоставимой или ниже таковой у больных, получавших плацебо. Помимо выполнения дискретной ЭКГ для части пациентов производили суточное мониторирование ЭКГ, результаты которого также продемонстрировали отсутствие влияния тиотропия на электрическую активность миокарда.

Примечательно, что степень системной абсорбции Спиривы настолько мала, что даже значительное превышение рекомендованной дозы не приводит к росту частоты нежелательных явлений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, в 12-недельном исследовании, в рамках которого больные ХОЗЛ получали тиотропий в дозах от 4,5 до 36 мкг, частота развитий тех или иных ЭКГ нарушений во всех группах была незначительна и сопоставима.

Спирива стабилизирует реакцию сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку. Благотворное влияние тиотропия на гемодинамические параметры при физической нагрузке у больных ХОЗЛ было подтверждено в работе J. Travers и соавт.

В исследовании UPLIFT (2002-2006) наряду с изучением ряда клинико-респираторных параметров, показателей качества жизни тщательно исследовалось влияние тиотропия бромида на сердечно-сосудистую систему. Было установлено низкое, даже по сравнению с плацебо, возникновение кардиальных эффектов у больных, длительно применявших препарат.

Также было установлено уменьшение возникновения нежелательных сердечно-сосудистых явлений у лиц, наблюдавшихся в исследовании UPLIFT, по сравнению с пациентами, участвовавшими в других 30 исследованиях (таблице 2,3).

Также констатировано, что длительное применение тиотропия в высоких дозах не приводит к увеличению риска инсульта (табл.4).

Выводы

Выбор лечебной тактики у больных ХОЗЛ во многом регламентирован общепринятыми согласительными документами, что, безусловно, привело к ощутимым успехам в борьбе с этим заболеванием. Вместе с тем каждый отдельно взятый клинический случай требует индивидуального подхода в выборе препарата даже внутри группы очерченных консенсусами. Особенно это касается ситуаций, когда имеет место сочетание ХОЗЛ с болезнями сердца, прогнозирование кардиоэффектов b2-агониста при этом становится менее предсказуемым и предпочтение здесь имеют антихолинергические препараты, в частности Спирива. Высокая селективность действия, продолжительность бронхолитического эффекта в сочетании с кардиобезопасностью делают тиотропия бромид препаратом выбора у данной категории пациентов.

Номер: № 9/1 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"