Вертеброгенная боль: место нестероидных противовоспалительных средств в патогенетической терапии

Проблема лечения неврологических проявлений поясничного остеохондроза весьма актуальна в современном здравоохранении, поскольку эта патология поражает наиболее трудоспособную часть населения в молодом и среднем возрасте, нередко приводит к стойкой потере трудоспособности.

Болевой синдром – мучительное состояние, сопровождающее различные заболевания и ухудшающее качество жизни людей. Человек всегда старается избежать боли, и именно она оказывается основным поводом обращения за медицинской помощью. Еще Монтень подметил: «Когда мы говорим, что страшимся смерти, то думаем прежде всего о боли, ее обычной предшественнице». Ведущей причиной боли и нетрудоспособности в Европе являются мышечно-скелетные заболевания: остеоартрит, остеопороз, различные варианты дорсопатии, ревматические болезни, в основе которых лежат механизмы воспаления.

Причины возникновения болей в спине

Большинство исследователей среди причин боли в спине традиционно и не без оснований на первое место ставят вертеброгенные факторы, среди которых одним из основных является остеохондроз позвоночника как дегенеративно-дистрофическое поражение межпозвонковых дисков, приводящее к нарушениям со стороны нервной системы.

«Дискорадикулярный конфликт», возникающий при данной патологии, приводит к вторичному поражению периферических нервов. Помимо ограничения движения в соответствующем сегменте позвоночника, в зоне иннервации также наблюдаются мышечное напряжение, болезненные точки и, возможно, дисфункция внутреннего органа. Однако рефлекторное воздействие не ограничивается одним сегментом. Дистрофические изменения одного позвоночно-двигательного сегмента провоцируют реакцию значительного числа сегментов. Патология, локализующаяся на периферии, вызывает обратную центральную реакцию.

Дегенерация может протекать в виде острого разрыва фиброзного кольца с выпячиванием ядра диска в полость позвоночного канала (протрузия или грыжа диска). В других случаях имеет место «коллапс» (спадение пораженного диска с равномерным выпячиванием кольца во всех направлениях) – аннулярные протрузии, со временем приобретающие костную плотность, мало отличаясь от остеофитов тел позвонков. Значительно чаще передних, боковых и задних протрузий наблюдается образование интраспонгиозных грыж в виде проникновения участков дисков в тело выше- и нижележащих позвонков. Именно эти, как правило, лишенные какого-либо клинического значения грыжи и носят название грыж Шморля.

Нестабильность, вызванная нарушением функции диска, приводит к реактивным изменениям со стороны костных структур в виде постепенного формирования остеофитов по краям позвонков (спондилез). Артроз мелких суставов позвоночника, вызванный подвывихом суставных поверхностей и надрывом капсул, носит название спондилоартроза. Обычно при остеохондрозе в развитых стадиях имеют место все вышеперечисленные изменения.

Кроме остеохондроза и спондилоартроза, причиной боли в позвоночнике могут быть его врожденные или приобретенные деформации (кифоз, сколиоз), смещение тел позвонков (спондилолистез), сужение позвоночного канала и наблюдаемый чаще у женщин в период менопаузы остеопороз, осложненный компрессионным переломом тел позвонков. В поясничном отделе чаще наблюдаются грыжи и протрузии дисков, а в шейном не меньшую роль играют заднебоковые остеофиты тел позвонков и остеофиты в области унковертебральных сочленений.

Эффективность и токсичность стандартных нестероидных противовоспалительных средств

Начиная с 1970-х гг. на рынке появились нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты. Однако применение НПВС может сопровождаться развитием побочных эффектов, что связано с механизмом действия этих лекарственных средств. Известно, что все классические НПВС примерно в равной степени связываются с циклооксигеназой (ЦОГ) 1 и 2 типа – ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты. Открытие в 1991 г. роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 является одним из важнейших достижений в изучении возможностей лечения воспалительных процессов и до сих пор активно обсуждается.

ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве) и относится к категории «конститутивных» ферментов, регулирующих эффекты простагландинов (ПГ). Известно, что подавление активности ЦОГ-1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых ПГ, обеспечивающих нормальное функционирование слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстиция почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов.

При лечении НПВС наблюдается широкий спектр побочных эффектов: влияние именно на ЦОГ-1 приводит к развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости. Профилактика и лечение этих осложнений представляют одну из наиболее важных ятрогенных проблем современной медицины. Однако наиболее часто приходится сталкиваться с гастротоксичностью. Ежегодно у 100 тыс. больных развиваются побочные эффекты, связанные с приемом НПВС, которые могут иметь серьезные последствия из-за возможного развития профузного кровотечения, прободения стенки желудка или кишечника. НПВС-гастропатия во многом обусловлена временем полужизни (периодом полувыведения?) отдельных препаратов, различиями в их системной абсорбции, базовом значении рН желудочного сока, но прежде всего степенью подавления синтеза ПГ. Побочные эффекты, развивающиеся при приеме ЦОГ-неселективных препаратов, у 30% больных проявляются желудочной и кишечной диспепсией, у 15% – эндоскопически подтвержденными язвами желудка, у 1,7% – перфорациями или геморрагиями. Такие тяжелые в прогностическом плане гастроэнтерологические осложнения, как кровотечения, перфорации и язвы, в большинстве случаев протекают без болевого синдрома, что затрудняет их своевременную диагностику и может приводить к летальному исходу.

Индуцируемые НПВС поражения ЖКТ распространяются на все его отделы и характеризуются полиморфностью проявлений. Механизмы, лежащие в основе такого поражения ЖКТ, многообразны и связаны с уменьшением кровотока в слизистой оболочке и нарушением ее трофики, изменениями базового значения рН желудочного сока и адгезии нейтрофилов. Прямой токсический эффект НПВС на ЖКТ является важной составляющей лишь в начале лечения. Обсуждается значение генетических факторов в генезе желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных приемом НПВС. Имеет значение и апоптоз клеток, прежде всего слизистой оболочки желудка. Но основная причина желудочно-кишечных осложнений НПВС связана с супрессией синтеза ПГ. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой оболочки ЖКТ, так как у 50-80% пациентов НПВС-индуцированные язвы протекают бессимптомно.

Напротив, ЦОГ-2, имеющая отношение к центральным механизмам восприятия боли, в норме в большинстве тканей не обнаруживается, однако ее уровень существенно повышается на фоне развития воспаления. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВС, а подавление ЦОГ-1 – развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность стандартных НПВС связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Эти данные послужили основой для создания новой группы НПВС, которые обладают всеми положительными свойствами стандартных препаратов, но менее токсичны. Их определяют как специфические ЦОГ-2-ингибиторы или ЦОГ-1-сберегающие препараты.

Боль вообще нужно рассматривать как пятый, жизненно важный признак и «измерять» ее наряду с пульсом, артериальным давлением, температурой тела и частотой дыхания. Существует мнение, что хроническая боль может быть приравнена к самостоятельной болезни.

Основными подходами к лечению боли являются:

• терапия, основанная на интенсивности или выраженности боли, согласно «лестнице» ВОЗ;

• терапия, воздействующая на основной механизм боли (ноцицептивная, невропатическая, смешанная).

При этом, безусловно, должны учитываться факторы, влияющие на ощущение боли: пол, возраст, раса, социальные и психологические факторы и др.

Уменьшение интенсивности боли может быть независимым фактором, влияющим на прогноз жизни. Однако все чаще для ее купирования прибегают не к анальгетикам в чистом виде, а к противовоспалительным средствам, которые не только воздействуют на алгогены, но и разрушают патогенетическую основу боли. В таких случаях применение ЦОГ-2-ингибиторов особенно оправдано, поскольку «традиционные» НПВС в полных терапевтических дозах ингибируют оба фермента (причем ЦОГ-1 больше, чем ЦОГ-2), тогда как селективные препараты позволяют, с одной стороны, подавлять ЦОГ-2-зависимый синтез провоспалительных ПГ, с другой – сохранять ЦОГ-1-зависимый синтез «физиологических» ПГ.

Мелоксикам – селективный ингибитор ЦОГ-2

Одним из первых зарегистрированных представителей данной группы является мелоксикам (Мовалис), обладающий селективным действием в отношении ЦОГ-2. Он же оказался и наиболее изученным на сегодня, поскольку уже имеются данные об отдаленных результатах и последствиях его приема. Применение препарата показало его высокую клиническую эффективность у больных различными ревматологическими заболеваниями при низкой частоте побочных эффектов.

Прием Мовалиса 1 раз в сутки позволяет контролировать лечение, особенно у лиц пожилого возраста. Применение инъекционной формы препарата помогает быстро достигать анальгетического эффекта, что особенно важно при синдроме боли в нижней части спины. Клинические исследования подтвердили высокую эффективность, хорошую локальную и общую переносимость внутримышечной формы Мовалиса. При выраженных болях первые 3-6 дней вводят по 15 мг (1,5 мл) внутримышечно, затем препарат принимают внутрь в таблетках или ректально в свечах. Достаточная эффективность и хорошая переносимость такой схемы лечения у пациентов с люмбоишиалгическим синдромом подтверждены в работах В.В. Алексеева, при этом автор отметил вероятное воздействие препарата на центральные механизмы болевого синдрома.

Доказательная база Мовалиса основана на многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях, в которых его эффективность и переносимость сравнивались с плацебо и основными НПВС (как ЦОГ-селективными и ЦОГ-неселективными). Длительность терапии в этих исследованиях колебалась от 4 нед до 18 мес. Существенное улучшение, которое наступало спустя 2 нед от начала терапии, удерживалось в течение 18 мес, то есть всего периода наблюдения. По своей эффективности мелоксикам не уступал диклофенаку, напроксену и пироксикаму. Хорошие результаты лечения мелоксикамом на протяжении 12 мес получены у больных не только ревматоидным артритом, но и анкилозирующим спондилитом. По своей терапевтической активности мелоксикам в дозе 15 мг оказывал такое же действие, как пироксикам в дозе 20 мг, а дальнейшее повышение суточной дозы (до 22,5 мг/сут) не сопровождалось нарастанием его противовоспалительного и анальгетического эффектов.

Наибольшее число работ по клинической эффективности и безопасности Мовалиса проведено при остеоартрозе. Целесообразность назначения мелоксикама при этом заболевании диктуется его положительным действием на метаболизм гиалинового хряща, в котором развивается патологический процесс при этом заболевании. Мелоксикам обладает анаболическим действием, ингибирует интерлейкин-1, экспрессирует факторы роста, включая трансформирующий фактор роста-1, ингибирует деградацию аггрекана, нейтрализует действие металлопротеиназ и тормозит апоптоз хондроцитов, то есть активно вмешивается в развитие патологического процесса при этом заболевании.

Накапливается все больше данных о высокой эффективности применения Мовалиса в неврологической практике при радикулярном синдроме. При дегенеративных изменениях позвоночного столба и его суставного аппарата важным становится вопрос о влиянии НПВС на процессы биосинтеза хрящевой ткани. По обобщенным данным в исследованиях in vitro показано, что индометацин и натрия салицилат подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам его усиливает и предотвращает апоптоз хондроцитов.

А.И. Ломакин сообщает, что в течение 3 мес Мовалис применялся у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы: с вертеброгенной патологией (n=50) и корешковыми синдромами (n=70).

В группе пациентов с вертеброгенной патологией у 85% больных отмечено клиническое улучшение на фоне приема препарата в течение 5-7 дней; в группе с корешковыми синдромами (протрузией, грыжей диска) – клиническое улучшение в 50% случаев в виде купирования болевого синдрома и восстановления нарушенных функций. В 35% случаев имело место уменьшение выраженности болевого синдрома, в 15% случаев эффект от комплексной терапии отсутствовал, в связи с чем больных направили на консультацию к нейрохирургу для определения тактики оперативного лечения. Во всех случаях применения препарат показал высокую безопасность, хорошую лекарственную переносимость, выраженный анальгетический и противовоспалительный эффекты.

В последние годы предложена альтернатива общепринятым путям введения мелоксикама. В.А. Широков и соавт. приводят результаты оценки эффективности и безопасности введения Мовалиса в триггерные зоны при вертеброгенном люмбоишиалгическом синдроме. Были пролечены 94 больных, рандомизированных на 3 группы. Пациенты 1-й группы получали 3 инъекции Мовалиса в триггерные зоны с последующим приемом таблеток (по 15 мг/сут), 2-я группа – 3 внутримышечные инъекции с последующим приемом таблеток по 15 мг/сут; 3-я группа была контрольной. Оценка эффективности лечения проводилась по визуально-аналоговой шкале, шкале пятибалльной оценки вертеброневрологической симптоматики, Освестровскому опроснику нарушений жизнедеятельности при болях в нижней части спины, опроснику Мак-Гилла, стимуляционной электронейромиографии. У больных, получавших Мовалис в триггерные зоны и внутримышечно, местных побочных эффектов не отмечено. Анальгетический эффект после трех инъекций в триггерные зоны был более выражен, чем при внутримышечном введении. Эффективность лечения после проведенного курса была выше в 1-й группе и составила 75,6%, во 2-й – 64,3; в 3-й – 33,3%.

НПВС-гастропатия при приеме мелоксикама наблюдается существенно реже. В Европейском фармако-эпидемиологическом многоцентровом проспективном исследовании оценивали толерантность мелоксикама и других НПВС у больных ревматическими заболеваниями. Длительность терапии составляла 6 мес. Группы больных в отдельных центрах были рандомизированы по основным параметрам патологического процесса. При лечении мелоксикамом достоверно реже встречались такие побочные эффекты, как абдоминальная боль, гастрит, диспепсия, а желудочно-кишечные кровотечения зарегистрированы только у двух из 2530 больных, в то время как другие НПВС привели к такому осложнению у 10 из 1996 больных.

Интересные данные получены в исследовании MELISSA (Meloxicam Large Scale International Study Safety Assessment), в котором в сравнительном аспекте была изучена переносимость мелоксикама (7,5 мг/сут) и диклофенака (100 мг/сут) у 9323 больных остеоартрозом. Длительность терапии составила 4 нед. В этом исследовании приняли участие пациенты из 27 стран. Общая частота желудочно-кишечных побочных эффектов при назначении диклофенака была достоверно выше, чем при лечении мелоксикамом (19 и 13% соответственно), а по данным Е.С. Цветковой – 22,2 и 6,8% соответственно. Достоверно реже наблюдались желудочная диспепсия, боли в животе, тошнота и рвота, диарея. Из-за развития побочных эффектов в группе диклофенака лечение прекратили в 2 раза больше больных, чем в группе мелоксикама. Общая переносимость мелоксикама, по оценке врачей, оказалась хорошей в 91% случаев и удовлетворительной – в 9%, а переносимость диклофенака – хорошей в 84%, удовлетворительной – в 9 и неудовлетворительной – в 7%. Близкие к этим результаты получены в исследовании SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evalution of COX inhibiting Therapies), в котором мелоксикам (7,5 мг/сут) сравнивали с пироксикамом (20 мг/сут) у более чем 8000 пациентов.

Неврологи также отмечают хорошую переносимость Мовалиса у пациентов с дорсопатией. М.М. Одинак и соавт. изучали эффективность и безопасность применения Мовалиса у пациентов с вертеброгенными болевыми и мышечно-тоническими синдромами, а также в группе больных с дископатиями. После курса лечения полное купирование болевого синдрома в покое отметили 70% больных, значительное улучшение – 20%, у 10% пациентов эффект оказался незначительным. Полное купирование боли при движении отметили 33,3% пациентов, значительное – 53,3%; у 13,3% больных эффект был неудовлетворительным. У пациентов с рефлекторными болевыми и мышечно-тоническими синдромами хороший анальгетический эффект наблюдался уже после 3-дневного курса внутримышечных инъекций, а наибольший – к 8-10-му дню лечения. У пациентов с дискогенными компрессионными корешковыми синдромами стойкий значительный анальгетический эффект наступал спустя неделю после начала приема таблетированной формы Мовалиса. Препарат хорошо переносился больными. Побочные эффекты возникли у 10 пациентов, они были незначительно выраженными и не требовали изменения дозы препарата или дополнительной терапии.

Мовалис, как показали многочисленные исследования, не оказывает каких-либо существенных негативных влияний на реологические свойства крови и риск развития кардиоваскулярных осложнений.

Показательны данные В.И. Гузевой и соавт., анализировавших субъективную оценку действия Мовалиса и диклофенака у пациентов с острым корешковым синдромом (табл.). По их мнению, Мовалис существенно уменьшал выраженность болевого синдрома в нижней части спины. И хотя выраженный анальгетический эффект отмечен только со 2-3-го дня лечения, применение Мовалиса в дозе 1,5 мл ежедневно в течение 6 дней привело к значительному снижению интенсивности острой боли. Анальгетический эффект Мовалиса оказался сопоставимым, а переносимость – значительно лучшей по сравнению с классическим обезболивающим средством – диклофенаком.

При приеме НПВС поражение тонкого кишечника встречается чаще, чем поражение желудка. Энтеропатия может развиться быстро, например спустя 14 дней от начала терапии НПВС. Она проявляется неспецифическим отеком, диафрагматитом, язвами, пенетрацией, стриктурами, кишечной диспепсией, кровотечениями, железодефицитной анемией. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск развития энтеропатии на 50% по сравнению со стандартными НПВС. Эндоскопия кишечника с помощью специальных капсул или двойная баллонная эндоскопия позволяет провести детальный анализ патологических изменений в тонком кишечнике при назначении этой группы лекарственных средств.

В последнее время стали обращать пристальное внимание на НПВС-колонопатию, которая встречается относительно часто. Морфологически поражение толстого кишечника проявляется ишемическим или коллагеновым колитом. Клиническими стигматами такой колонопатии являются язвы, перфорации, стриктуры ишемического происхождения, обструкции, рецидивирующий синдром раздраженной кишки. В редких случаях наблюдаются массивные кишечные кровотечения. Стандартные НПВС в 2 раза чаще приводят к НПВС-колонопатии по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Одним из осложнений терапии НПВС является гепатотоксичность. Повышение активности аминотрансфераз в 3 раза и более выявляется при назначении как стандартных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. В индуцировании гепатотоксичности участвуют и генетические факторы, в частности экспрессия цитохрома Р450. У мелоксикама гепатотоксичность менее выражена, чем у широко применяемого диклофенака. Так, при приеме Мовалиса повышение уровня аспартатаминотрансферазы зарегистрировано у 3% пациентов, а диклофенака – у 9 %.

Большое внимание уделяется кардиоваскулярным побочным эффектам НПВС, в частности инфаркту миокарда и нарушению мозгового кровообращения. Следует отметить, что все традиционные и селективные НПВС являются ЦОГ-2-ингибиторами, хотя, конечно, в разной степени, и все они дозозависимо повышают риск тромбоэмболических осложнений. С другой стороны, почти все НПВС, как неселективные, так и селективные, способствуют повышению артериального давления, что, в свою очередь, также может привести к развитию тромбозов. Однако не вызывает сомнений, что чем выше ЦОГ-2-селективность, тем более вероятно развитие кардиоваскулярных и церебральных тромботических осложнений. Это в первую очередь относится к специфическим ингибиторам ЦОГ-2 – коксибам.

Мовалис отличается от других селективных ингибиторов ЦОГ-2 по своему влиянию на агрегацию тромбоцитов, что объясняется особенностями его структуры. В частности, он связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а высокоселективные коксибы – с боковым карманом канала ЦОГ-2, при этом они слабее ингибируют тромбоксан, чем объясняется повышенный риск тромбоэмболических осложнений при их применении, так как тромбоксан принимает активное участие в агрегации тромбоцитов.

Вывод

Таким образом, Мовалис является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов при лечении воспалительных процессов, сопровождающихся как хроническим, так и острым болевым синдромом. В связи с этим Мовалис может быть рекомендован к широкому применению на амбулаторном и стационарном этапах лечения не только врачами-неврологами, но и врачами других специальностей, в практике которых встречаются пациенты, в том числе пожилого возраста, с вертебральной патологией.

Список литературы находится в редакции.

Фарматека, 2009, № 4, с. 49-55.