Статины вчера, сегодня, завтра

27.03.2015

В.И. ЦелуйкоИзвестно, что в начале прошлого столетия существовали три параллельные теории патогенеза атеросклероза (липидная – Аничкова и Халатова, воспалительная – Вирхова и жировой дегенерации – Adami), которые в свое время конкурировали, а сейчас после переосмысления и дополнения новыми данными стали кирпичиками в современном представлении о механизмах формирования атеросклеротического повреждения.

Всегда наши представления о патогенезе определяют терапевтические подходы, и эволюция знаний об атерогенезе существенным образом влияет на схемы терапии.

Триумфальная победа липидной теории в первой половине прошлого столетия обусловила необходимость поиска гиполипидемических препаратов, инвазивных (гемосорбция, плазмаферез) или хирургических подходов, направленных на снижение уровня холестерина. Были предложены несколько классов гиполипидемических прерапатов (никотиновая кислота, фибраты, секвестранты желчных кислот, пробукол), которые обеспечивали снижение уровня холестерина в крови, но, к сожалению, не влияли на прогноз. И только появление статинов обеспечило переворот в лечении больных с атеросклерозом.

Первая победа в лечении статинами была получена в исследовании 4S, результаты которого доказали принципиальную возможность улучшения прогноза (уменьшение риска сердечно-сосудистых событий на 42%). Столь внушительные результаты исследования позволили рекомендовать применение статинов всем больным, страдающим ИБС и имеющим нарушения липидного обмена, а невыполнение этих рекомендаций считать врачебной ошибкой. Тезис о неназначении статинов при ИБС как врачебной ошибке прозвучал еще в 1999 году (10 лет назад!) на Европейском конгрессе кардиологов в Барселоне, но в нашей стране еще и сейчас приходится убеждать врачей в целесообразности их применения. А удельный вес больных, которые принимают статины в Украине, свидетельствует, что результаты наших усилий ничтожны.

Данные исследования 4S заставили задуматься, почему использование симвастатина наряду с коррекцией липидного обмена обеспечивает улучшение прогноза, в то время как при применении других гиполипидемических препаратов такая динамика не отмечалась, чем статины принципиально отличаются от ранее принимаемых средств. Результаты многочисленных исследований доказали наличие у статинов дополнительных (плеотропных) эффектов, в первую очередь – противовоспалительных и антиоксидантных. И появилась смелая идея: проверить, будут ли статины столь же эффективны у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), без значимых нарушений липидного обмена или, другими словами, обеспечат ли плеотропные эффекты позитивное влияние на прогноз. Целесообразность применения симвастатина у больных, страдающих ИБС, независимо от исходного уровня липидов была доказана в исследовании HPS, включавшем наблюдение за 20 тыс. пациентов. Результаты этого исследования, подтвердившие возможность влияния на прогноз больных ИБС (снижение риска сердечно-сосудистых событий) при применении статинов независимо от исходного уровня липидов, явились основанием для расширения рекомендаций по вторичной профилактике – статины должны принимать все больные с ИБС.

Дальнейшие исследования подтвердили правильность гипотезы о том, что атеросклероз является системным заболеванием, которое развивается по общим законам, независимо от локализации процесса: коронарные, церебральные, периферические или другие артерии. А если единый патогенез, значит, должны быть общими и терапевтические подходы. Несмотря на то что в исследованиях, проводимых с участием больных с ИБС, было получено достоверное уменьшение риска развития инсульта, невропатологи достаточно долго проявляли осторожность (учитывая холестериновый и серотониновый обмены) по использованию статинов у неврологических пациентов. Но результаты исследования SPARCL заставили пересмотреть взгляды на целесообразность использования статинов при церебральной сосудистой патологии. В это исследование были включены пациенты (n=4731), перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку на протяжении последних 6 месяцев, но не имевшие признаков ишемической болезни сердца, у которых применяли аторвастатин в дозе 80 мг. Результаты исследования SPARCL убедительно доказали, что аторвастатин достоверно снижает риск развития повторного инсульта у больных с недавними острыми проявлениями вазоцеребральной недостаточности.

Доказательства возможности улучшения прогноза больных с атеросклеротическим процессом в различных сосудистых бассейнах позволили расширить показания к статинам, и препараты стали рекомендовать всем пациентам с ИБС или ее эквивалентами, к которым относят больных с атеросклеротическим поражением любой локализации и сахарным диабетом (СД). Следует отметить, что при СД, учитывая более неблагоприятный прогноз, положительное влияние статинов еще более значимо, а количество больных, которых следует пролечить, чтобы спасти одну жизнь, меньше.

Результаты масштабного эпидемиологического исследования REACH (4-летнее наблюдение за 64 тыс. больных с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации, СД или множественными факторами риска) свидетельствуют о том, что больные с мультифокальным атеросклерозом имеют крайне неблагоприятный прогноз, особенно если в процесс вовлечены периферические артерии. Риск умереть от инфаркта миокарда или инсульта при периферическом атеросклерозе даже выше, чем у больных с ИБС. Эта закономерность прослеживается как в целом в мире, так и среди больных, включенных в исследование в Украине (600 пациентов из 40 центров). Наиболее вероятными, на мой взгляд, являются два объяснения: во-первых, ограничение физической активности (быстрая ходьба) в связи с болями в мышцах ног смазывает картину коронарной недостаточности и больные не получают адекватную терапию. Во-вторых, больным с периферическим атеросклерозом крайне редко назначают статины. Следует еще раз напомнить рекомендации о целесообразности терапии статинами у всех больных независимо от локализации атеросклеротического поражения.

Согласно современным рекомендациям по профилактике выделяют группу высокого риска – пациенты, которые еще не имеют клинико-инструментальных признаков атеросклеротического поражения, но имеют множественные факторы риска или один, но значительно выраженный фактор риска, например тяжелая артериальная гипертензия (АД свыше 180/110 мм рт. ст.). Эти больные могут не иметь существенного повышения холестерина, но рискуют перенести фатальное сосудистое событие в течение 10 лет (5%). Естественно, возникает вопрос, должны ли эти пациенты получать статины. Ответ был получен в исследовании ASCOT-LLA, посвященном изучению эффективности аторвастатина у больных с леченой артериальной гипертензией и с множественными факторами риска. До начала исследования статины получали менее 1% больных. Исследование ASCOT-LLA было приостановлено досрочно (раньше почти на 2 года) в связи с наличием достоверных сердечно-сосудистых преимуществ в группе больных, принимающих аторвастатин, в сравнении с плацебо. Так, прием препарата обеспечил снижение на 45% относительного риска развития нефатального инфаркта миокарда и на 27% – нефатального инсульта. Столь убедительные результаты не прошли незамеченными для рекомендаций по профилактике, и показания к статинам были расширены. Статинотерапия показана больным с ИБС или ее эквивалентами и пациентам высокого риска независимо от уровня холестерина.

Если мы применяем статины независимо от уровня холестерина, то, естественно, возникает вопрос о дозах. Для стабильных больных доза препарата подбирается индивидуально с целью достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – 2,6 ммоль/л или 100 мг/л. При этом в случае достижения более низкого значения можно рассчитывать на лучшие результаты. Свидетельством этого являются результаты исследования TNT, в котором обоснована целесообразность агрессивной статинотерапии. В этом исследовании проведена сравнительная оценка эффективности 10 и 80 мг аторвастатина у стабильных больных с ИБС. Применяя препарат в дозе 10 мг, стремились достичь уровня ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л, в дозе 80 мг – 1,9 ммоль/л. Различия сердечно-сосудистых событий между двумя сравниваемыми группами больных (около 5 тыс. в каждой) составили 22%, в том числе риск инсульта снизился на 25%. Уменьшение относительного риска на 11% при более жестком контроле липидов получено и в исследовании IDEAL, в котором проведена сравнительная оценка эффективности симвастатина (20-40 мг) и аторвастатина (80 мг). При этом в группе симвастатина удалось достичь среднего уровня ХС ЛПНП 104 мг/дл, в группе аторвастатина – 78 мг/дл. Клинические преимущества аторвастатина (80 мг) по сравнению с правастатином (40 мг) продемонстрированы в исследовании PROVE-IT, при этом расхождение кривых отмечалось уже через 30 дней терапии.

Таким образом, чрезвычайно важно не только назначать статины, но и применять их в дозах, обеспечивающих максимальный эффект, то есть достижение целевого уровня липидов.

Целевой уровень липидов

· Общий холестерин у человека без признаков атеросклеротического поражения должен быть ниже 5 ммоль/л (190 мг/дл), ХС ЛПНП – ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл).

· Для пациентов с клиническими признаками сердечно-сосудистых заболеваний общий холестерин <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл).

· Уровень ХС ЛПВП свыше 1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и более 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у женщин.

· Уровень триглицеридов менее 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).

В настоящее время выделены категории больных, требующих более агрессивного снижения холестерина. К ним относят пациентов с острым коронарным синдромом, с клиническими признаками атеросклеротического поражения и неконтролируемыми факторами риска, с сопутствующим СД. В этих случаях рекомендуют снижение ХС ЛПНП до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), а если этот уровень не достигается, то хотя бы снизить на 50%.

Агрессивную статинотерапию необходимо проводить при:

– ИБС + множественные факторы риска, особенно метаболический синдром, СД;

– ИБС и значительные некорригируемые факторы риска (курение);

– острый коронарный синдром.

Следует отметить, что по результатам Американского регистра, охватывающего более 300 тысяч пациентов с ОКС, госпитальная летальность коррелирует со временем начала статинотерапии, что обусловливает необходимость наиболее раннего, насколько это возможно, применения агрессивной статинотерапии при ОКС. Эти положения нашли отражение в соответствующих рекомендациях. И хотя в рекомендациях не оговорены предпочтенья для тех или иных представителей этой группы, следует обсудить, все ли статины одинаковы и могут обеспечить агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП (более 50%), а следовательно, одинаково ли они эффективны. Ответ на этот вопрос дают результаты исследований, посвященных прямому сравнению влияния различных статинов, используемых в терапевтических дозах, на липидный обмен (CURVES и STELLAR). Результаты этих исследований свидетельствуют, что преодолеть 50% барьер под силу только аторвастатину в дозе 40 и 80 мг и розувастатину в дозе 20 и 40 мг. То есть, когда перед нами пациенты высокого риска, использование препаратов, которые не обеспечивают достижения желаемого снижения ХС ЛПНП, не оправдано. Нельзя идти по принципу «не достигнув желаемого, они сделали вид, что желали достигнутого», так как дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП – это дополнительные спасенные жизни.

Оценивая эффективность статинов, мы постоянно обращаемся к контролю липидного обмена, хотя в начале статьи утверждали, что не только и не столько гиполипидемические эффекты статинов обеспечивают влияние на прогноз, а большое значение имеют плеотропные эффекты и, в первую очередь при ОКС, противовоспалительные. По мнению K.K. Ray и C.P. Cannon, «способность статинов предупреждать смерть, инфаркт миокарда и ишемический инсульт обусловлена предотвращением дестабилизации (и «пассивацией») бляшек за счет уникальных нелипидных эффектов, прежде всего уменьшения воспаления».

Дело в том, что существует связь между выраженностью дислипопротеидемией и активностью воспаления, о чем свидетельствует корреляционная зависимость между уровнем ХС ЛПНП и некоторыми другими показателями воспаления, а рутинное проведение мониторинга маркеров воспаления ограничено. Наиболее часто для оценки активности воспалительного процесса используют высокочувствительный С-реактивный протеин (СРП). В настоящее время доказано значение СРП на всех этапах атерогенеза – от нарушения функции эндотелия до разрыва атеросклеротической бляшки и атеротромбоза (и как здесь не вспомнить Вирхова с его воспалительной теорией). Повышение уровня СРП сегодня рассматривается как самостоятельный независимый фактор риска, прогностическое значение которого в острых ситуациях превышает значение традиционных факторов. Поэтому было высказано предположение о том, что статины способны улучшать прогноз частично за счет влияния на СРП. В нескольких исследованиях этот тезис был подтвержден.

В настоящее время предпринимаются попытки оценить, какой из имеющихся статинов обладает наиболее значимым влиянием на СРП как маркер системного воспаления. В двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с СД 2 типа по сравнительной оценке эффективности розувастатина и аторвастатина была выделена подгруппа больных с исходно повышенным уровнем СРП более 2 мг/л, включающая 509 пациентов. Было установлено, что розувастатин в дозе 10 мг обладает достоверно более значимым влиянием на уровень СРП, чем аторвастатин в такой же дозе.

Но наибольшее значение имеет специально спланированное исследование по изучению эффективности розувастатина у больных низкого риска (с позиций традиционных факторов риска) – JUPITER, в котором приняли участие 1315 центров из 26 стран. Цель исследования – оценка способности розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижать частоту развития сердечно-сосудистых событий у лиц с низким или нормальным уровнем холестерина, но с повышенным уровнем СРП. В исследовании предполагалось изучение жестких конечных точек: первичная, комбинированная точка – первое сердечно-сосудистое событие (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт, реваскуляризация, госпитализация по острому коронарному синдрому, смерть от сердечно-сосудистого события), вторичная – отдельно все перечисленные события. В исследование не включали пациентов, которые согласно рекомендациям нуждались в постоянном приеме статинов или имели другие заболевания, которые могли повлиять на прогноз. Всех больных (около 18 тыс.) разделили методом рандомизации на две группы: группа, принимавшая розувастатин в дозе 20 мг, и группа плацебо. Это исследование было остановлено досрочно решением независимого комитета по мониторингу данных в марте 2008 года в связи с наличием четких доказательств снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с группой плацебо. Длительность наблюдения в среднем составила 12 месяцев. В динамике терапии розувастатином отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП на 50%, СРП на 37%, но, что самое главное, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 44%.

Обсуждение результатов исследования JUPITER было чрезвычайно активным на прошедшем в Орландо в апреле этого года конгрессе Американской ассоциации кардиологов. На клинических примерах, включающих истории болезни известных людей, например бывшего президента США Клинтона, обсуждался вопрос о целесообразности расширения показаний к статинам за счет включения лиц с низким уровнем ХС ЛПВП, высоким уровнем СРП, даже при условии нормального уровня ХС ЛПНП и отсутствия ИБС, эквивалентов ИБС или высокого риска. (Следует отметить, что в Америке использование истории болезни с указанием фамилии знаменитых людей не является редкостью и разглашением врачебной тайны, так как претенденты и первые лица страны обязаны обнародовать результаты медицинского обследования в прессе, и примеры можно черпать оттуда.) Поэтому вполне возможно, что в недалеком будущем показания к статинам станут еще шире и будут касаться не только липидного обмена, но и маркеров системного воспалительного процесса. Кстати, американцы уже подсчитали, что в этом случае количество пациентов, нуждающихся в приеме статинов, в США увеличится на 6,5 млн человек.

А сегодня согласно рекомендациям статины должны получать:

· Больные с ИБС.

· Больные с эквивалентами ИБС – признаками атеросклеротического поражения любой локализации и СД 2 типа.

· Пациенты высокого риска:

– с множественными факторами риска, которые приводят к развитию риска фатальных сердечно-сосудистых событий более 5% в течение 10 лет

– у которых определяется высокий уровень отдельных показателей:

• ОХС более 8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС ЛПНП более 6 ммоль/дл (240 мг/дл);

• АД более 180/110 мм рт. ст.;

• СД 2 или 1 типа с микроальбуминурией.

Больных с такими показаниями в Украине миллионы, и если статины получают меньше 1% нуждающихся в приеме этих препаратов (согласно данным по продажам всех статинов в стране), значит, мы, медицинские работники, не сделали всего, чтобы помочь больному. И проблема не столько в экономических трудностях, сколько в нас.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

04.03.2024 Терапія та сімейна медицина Сучасні можливості корекції мітохондріальної дисфункції: у фокусі – ​біорегуляційні енерготропи

Протягом останніх років лікарі різноманітних спеціальностей приділяють багато уваги мітохондріям – ​ключовим органелам людської клітини, які відповідають за продукування клітинної енергії. Нині панує думка, що порушення функції мітохондрій може спричинити розвиток різноманітних захворювань (як генетичної, так і хронічної патології), а також деяких патологічних станів....

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...