Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности

27.03.2015

А.В. БильченкоИсторически представление о гиперурикемии было связано с ее клиническими проявлениями, то есть подагрой и нефролитиазом. Взаимосвязь подагры с кардиоваскулярными заболеваниями и нефропатией многократно подтверждалась, однако не привлекала значительного внимания ввиду относительно небольшой распространенности подагры в популяции. Вместе с тем попытки применения мочевой кислоты (МК) как суррогатного маркера развития нефропатии оказались несостоятельными.

align="justify"> Рис. 1. Гиперурикемия как фактор риска различных 
заболеванийНовая волна интереса к МК связана с пониманием роли (рис. 1) бессимптомной гиперурикемии (определяемой чаще всего как повышение уровня МК в плазме >6,5 мг/дл для мужчин и >6,0 мг/дл для женщин) как мощного, независимого и модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистой (СС) заболеваемости и смертности, основанное на данных многочисленных эпидемиологических и проспективных исследований (рис. 2).

Роль МК как предиктора СС заболеваемости и смертности изучалась практически во всех крупных популяционных исследованиях, причем были получены различные результаты.

Рис. 2. Гиперурикемия как фактор рискаСопоставление двух наиболее крупных исследований NHANES и Framingham Heart Study позволило выявить очень важную закономерность, подтвердившуюся и в других исследованиях. Оказалось, что в целом в популяциях с более высоким кардиоваскулярным риском возрастает роль МК как независимого фактора риска СС заболеваемости и смертности (кардиоваскулярная смертность была почти в 2 раза выше у лиц, включенных в исследование NHANES, в сравнении с Framingham Heart Study).

Данное положение было подтверждено в исследовании на основе базы данных PreCIS. В исследование были включены 3 098 больных с высоким кардиоваскулярным риском. Период наблюдения составил 14 262 человеко-лет. По результатам данного исследования, повышение исходного уровня МК на 1 мг/дл ассоциировалось с увеличением на 39% риска смерти независимо от других известных факторов риска.

В настоящее время доказана роль гиперурикемии как независимого предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической и острой сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией (АГ) и предгипертензией и метаболическим синдромом (МС).

Ишемическая болезнь сердца

Рис. 3. Взаимосвязь между гиперурикемией 
и смертностью пациентов с ИБСОсобенно значительна роль гиперурикемии как независимого фактора риска СС смертности у больных с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Опубликованные в начале 2008 г. данные когортного исследования MONICA/KORA показали, что у больных с документированной ИБС повышение уровня МК независимо от других известных факторов риска ассоциировалось с достоверным и значительным увеличением как сердечно-сосудистой, так и общей смертности (рис. 3). У больных с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST повышение уровня МК – мощный и независимый предиктор неблагоприятных исходов.

Хроническая и острая сердечная недостаточность

Впечатляющие данные получены у больных с ХСН. Несколько небольших по количеству наблюдений исследований показали, что бессимптомная гиперурикемия является независимым предиктором смертности и потребности в трансплантации сердца у больных с ХСН. При повышении уровня МК более 9,50 мг/дл риск смерти в течение года у этих больных возрастал в 7 (!) раз. Гиперурикемия согласно этим исследованиям оказалась более значимым предиктором смертности, чем фракция выброса левого желудочка, несмотря на то что уровень МК имел с ней сильную отрицательную корреляцию и положительную с давлением в легочной артерии. Повышение уровня МК увеличивает риск смерти и у больных с острой сердечной недостаточностью. Гиперурикемия – не только предиктор неблагоприятных исходов у больных с ХСН, но и независимый фактор риска развития сердечной недостаточности у лиц старше 60 лет.

Наиболее изучена роль МК как предиктора кардиоваскулярных событий у больных АГ, сахарным диабетом и МС.

Артериальная гипертензия

Рис. 4. Роль мочевой кислоты в патогенезе АГПовышение уровня МК связано с риском развития АГ у нормотензивных лиц. Экспериментальные исследования показали, что повышение уровня МК приводит к развитию АГ за счет прямого влияния на гладкие мышцы и эндотелий сосудов (рис. 4). Кроме того, у подростков с впервые возникшей АГ распространенность повышения уровня МК составляет более 90%. В данной популяции препараты, снижающие уровень МК, приводят к снижению артериального давления (АД).

Бессимптомная гиперурикемия встречается у 25% больных АГ, у 75% – тяжелой АГ и у половины больных, принимающих тиазидные и тиазидоподобные диуретики, и является, как правило, следствием нарушенного клиренса уратов почками.

Повышение уровня МК стимулирует активацию ренин-ангиотензиновой системы и усугубляет дисфункцию эндотелия. Кроме того, в условиях ишемии происходит превращение фермента ксантиноксиредуктазы в ксантиноксидазу, что приводит к изменению метаболизма ксантинов, превращению МК из антиоксиданта в прооксидант и стимулированию оксидативного стресса. Таким образом, МК является не маркером, а активным компонентом в развитии АГ.

Рис. 5, 6. Гиперурикемия как фактор риска у больных с АГ (по данным исследования PIUMA)Однако более важной представляется роль МК как фактора риска кардиоваскулярных событий у больных с АГ, что подтверждается данными проспективных исследований. Вначале были опубликованы данные исследования The Worksite Treatment Program, в котором у 8690 пациентов в течение года был достигнут контроль АД и поддерживался в течение 18 лет. У тех больных, у которых уровень МК в ходе терапии повысился (в среднем на 1 мг/дл), наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий, несмотря на одинаковый контроль АД. Кардиоваскулярный риск, ассоциированный с повышением уровня МК, сопоставим, по данным авторов исследования, с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт. ст. систолического АД.

Краеугольным камнем в понимании роли МК как независимого предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных АГ стало исследование PIUMA, в которое были включены 1720 больных АГ, наблюдавшихся в течение 12 лет.

У больных АГ с исходным уровнем МК более 0,396 ммоль/л риск кардиоваскуляных событий, фатальных СС событий и общей смертности был достоверно выше, чем у больных с исходным уровнем МК от 0,268 до 0,309 ммоль/л. У больных АГ с низким исходным уровнем МК (менее 0,268 ммоль/л) было достоверно больше СС событий и выше общая смертность (рис. 5, 6).

Следующим важным шагом в доказательстве роли МК как независимого предиктора СС событий и смертности у больных АГ стало исследование Systolic Hypertension in the Elderly Trial (SHEP), включавшее 4327 больных старше 60 лет с изолированной систолической АГ, которые принимали в течение 5 лет тиазидные диуретики или плацебо с добавлением атенолола или резерпина при необходимости. Прежде всего подтвердилась линейная зависимость у больных с АГ количества кардиоваскулярных событий, за исключением инсультов, от исходного уровня МК (рис. 7). Наряду с этим терапия тиазидным диуретиком в обычных терапевтических дозах у половины больных в течение года привела к повышению уровня МК.

Рис. 7. Гиперурикемия как фактор риска у больных с АГ (по данным исследования SHEP)Наряду с этим в обычных терапевтических дозах у половины больных в течение года привела к повышению уровня Наиболее интересно то, что в группе больных, у которых применение тиазидного диуретика привело к повышению уровня МК, количество СС событий было почти на 50% выше, чем в группе больных, у которых не было отмечено повышение МК (рис. 8). Таким образом, исследование SHEP дало нам два очень важных вывода для клинической практики. Применение тиазидных диуретиков в обычных терапевтических дозах у половины больных в течение года приводит к бессимптомному повышению уровня МК, с которым ассоциируется значительное увеличение количества кардиоваскулярных событий. Следовательно, у таких больных необходимо мониторирование уровня МК и предотвращение его повышения.

Рис. 8. Влияние повышения уровня мочевой кислоты 
в сыворотке крови, обусловленное терапией диуретикамиДоказана роль МК и в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ. В экспериментальных исследованиях было показано, что аллопуринол обладает способностью предотвращать развитие ГЛЖ при отсутствии снижения АД. Полагают, что МК обладает способностью стимулировать рост кардиомиоцитов. Роль гиперурикемии в развитии ГЛЖ у больных АГ была подтверждена в крупном японском исследовании, в котором участвовали 3305 мужчин в возрасте 35-66 лет. ГЛЖ диагностировалась на основании ЭКГ критериев Соколова-Лайона и/или Корнельского индекса. Повышение уровня МК в пределах 0,39-0,65 ммоль/л или 6,6-11,0 мг/дл значительно и достоверно увеличивало количество больных с ГЛЖ независимо от индекса массы тела, уровня креатинина наличия диабета и дислипидемии (дополнительный риск 1,58, р<0,001). Аналогичные результаты были получены у лиц с нормальным АД. Эти данные объясняют высокую эффективность лосартана, обладающего урикозурическим эффектом в уменьшении ГЛЖ.

Метаболический синдром

Хорошо изучена роль МК как фактора риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных с МС. Данные нескольких популяционных исследований, опубликованных в 2008 г., наиболее крупным из которых было Сингапурское когортное исследование (рис. 9), показали, что МС повышает риск общей и кардио-васкулярной смертности как у мужчин, так и у женщин независимо от известных факторов риска, явлющихся его компонентами (таких как АГ, сахарный диабет и др.).

Ключевым моментом в развитии МС в сегодняшнем понимании является абдоминальное ожирение, которое запускает активацию синтеза адипокинов и цитокинов. Повышение синтеза адипокинов наряду с другими факторами приводит к развитию основных компонентов МС: резистентности периферических тканей к инсулину, дислипидемии и дисфункции эндотелия. Дальнейшее прогрессирование процесса приводит к повышению АД, развитию сахарного диабета 2 типа, ускоренному прогрессированию атеросклероза и соответствующим клиническим проявлениям.

Рис. 10. Патогенез МСГиперурикемия рассматривается как важный компонент МС также авторами современного определения МС – G.M. Reaven и I. Zavaroni et al. Более того, первые определения МС включали гиперурикемию как основной компонент наряду с гипертензией и гипергликемией. Опубликованные в начале 2008 г. многочисленные исследования позволили четко определить роль МК в патогенезе МС (рис. 10).

Гиперинсулинемия вследствие резистентности периферических тканей к инсулину приводит к снижению экскреции почками МК и гиперурикемии, связанной со снижением ее экскреции. Абдоминальное ожирение приводит к повышению синтеза МК, путем увеличения поступления в печень жирных кислот. Таким образом, гиперурикемия у бльных с МС носит смешанный характер.

Рис. 11. Роль мочевой кислоты в патогенезе МСВ свою очередь, гиперурикемия, связанная с повышением уровня HbA1с и уровня МК у больных с МС, – сильный предиктор развития сахарного диабета 2 типа. Известно также, что уровень МК тесно коррелирует с уровнем лептина у больных МС, а ксантин-оксидоредуктаза является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. Кроме того, у больных с МС гиперурикемия тесно коррелирует с уровнем триглицеридов, однако механизм этой взаимосвязи до настоящего момента не понятен. Если при этом учесть хорошо изученное влияние МК на функцию эндотелия и регуляцию АД, то становится очевидной ключевая роль МК в развитии МС (рис. 11).

Не стоит забывать и хорошо известную роль бессимптомной гиперурикемии в развитии нефролитиаза у больных МС.

Таким образом, гиперурикемия – сильный, независимый и, главное, модифицируемый предиктор СС и общей смертности у больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (АГ, ИБС, ХСН, МС/сахарный диабет).

Роль бессимптомной гиперурикемии как независимого предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных с высоким общим кардиоваскулярным риском не вызывает сомнений и необходима разработка методов коррекции и доказательство их эффективности в рандомизированных проспективных исследованиях.

В настоящее время известны следующие группы препаратов, снижающих уровень МК и устраняющих гиперурикемию:

· ингибиторы ксантин-оксидазы (аллопуринол)

· препараты с урикозурическим эффектом (пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, бензиодарон, фенофибрат, аторвастатин, лосартан).

Целесообразность использования ингибиторов ксантиноксидазы у больных кардиоваскулярными заболеваниями и бессимптомной гиперурикемией требуют доказательства в рандомизированных исследованиях.

Более интересным с точки зрения клинической практики является использование препаратов с доказанной высокой эффективностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и обладающих урикозурическим эффектом, таких как аторвастатин, фенофибрат и лосартан.

Наиболее хорошо изучено влияние на гиперурикемию лосартана в большом количестве рандомизированных и нерандомизированных исследований. В начале 2008 г. опубликованы данные наиболее крупного исследования J-HEALTH, проведенного в Японии и включавшего 30 тыс. больных АГ. Период наблюдения составил в среднем 2,9 года. Все больные получали лосартан в средней дозе 47 мг/день (монотерапия – 59%).

В ходе терапии лосартаном 26 516 (88%) больных достигли целевого уровня АД, 1081 (3,6%) больной имел побочные эффекты, что сопоставимо с плацебо.

Рис. 12. Влияние лосартана на уровень МККроме высокой эффективности и безопасности лосартана, было доказано его влияние на уровень МК у больных с гиперурикемией. Исходно все больные были разделены в зависимости от уровня МК и наличия гиперурикемии (> или = 7 мг/дл) или ее отсутствия (<7 мг/дл). Терапия лосартаном привела к достоверному снижению уровня МК при исходной гиперурикемии, причем снижение уровня МК не зависело от одновременного назначения ингибиторов ксантиноксидазы (рис. 12).

Проведенные нами исследования с препаратом Лозап (Zentiva) показали, что применение лосартана в отличие от эналаприла и бисопролола приводит к снижению уровня МК у больных АГ (рис. 13). Это влияние Лозапа на уровень МК не коррелировало с изменениями АД и гемодинамики, показателями липидного обмена и вариабельностью сердечного ритма.

Рис. 13. Влияние Лозапа на уровень МКЛосартан также обладает способностью устранять гиперурикемию, связанную с применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Исследования с применением препарата Лозап плюс, содержащим фиксированную комбинацию лосартана и гидрохлортиазида, показало не только метаболическую нейтральность данного препарата по отношению к углеводному и липидному обмену, но и снижение уровня МК у больных АГ через 12 недель терапии (рис. 14). Проведенные многочисленные исследования с различными комбинациями сартанов и тиазидных диуретиков продемонстрировали уникальность данного свойства молекулы лосартана. Ни один из сартанов, кроме лосартана, не обладал способностью снижать уровень МК при комбинации с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками.

Рис. 14. Влияние комбинированной терапии сартанами и диуретиками на уровень МКБолее важно в данном случае, насколько снижение уровня МК при терапии лосартаном оказывает влияние на риск кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных АГ. Частично ответ на этот вопрос дал анализ исследования LIFE.

Сопоставление вклада различных факторов показало, что снижение кардиоваскулярного риска у больных, получавших лосартан, на 29% было обусловлено снижением уровня МК (рис. 15). Эти данные позволяют рассматривать лосартан как препарат выбора у больных АГ с бессимптомной гиперурикемией, в том числе вызванной применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Рис. 15. Вклад снижения уровня МК в эффект лосартана при АГВторая клиническая ситуация, в которой лосартан (Лозап) должен быть препаратом выбора, – это лечение больных МС. Помимо известных эффектов, таких как повышение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня инсулина и глюкозы в плазме, устранение дисфункции эндотелия, замедление развития атеросклероза и уменьшение образования адипокинов, лосартан единственный из гипотензивных препаратов обладает способностью у больных МС повышать выведение МК и снижать ее уровень в плазме.

Выводы

· У больных АГ повышение уровня МК повышает риск СС событий, фатальных СС событий и общей смертности.

· При лечении больных АГ тиазидными и тиазидоподобными диуретиками повышение уровня МК – независимый предиктор увеличения СС смертности.

· У больных с ИБС повышение уровня МК на 1 мг/дл приводит к увеличению смертности на 26%. Увеличение СС риска сопоставимо с повышением на 10-12-мм рт. ст. систолического АД.

· У больных с ХСН повышение уровня МК ассоциируется с достоверным и значительным увеличением смертности.

· Повышение уровня МК у больных МС – независимый предиктор кардиоваскулярной смертности, развития сахарного диабета, АГ и нефролитиаза.

· При гиперурикемии у больных с АГ, МС, ХСН препаратом выбора является Лозап (лосартан), снижающий уровень МК за счет урикозурического эффекта.

· У больных с АГ и гиперурикемией вследствие применения тиазидных или тиазидоподобных диуретиков необходимо комбинировать их с лосартаном или же использовать фиксированные комбинации, такие как Лозап плюс.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

04.03.2024 Терапія та сімейна медицина Сучасні можливості корекції мітохондріальної дисфункції: у фокусі – ​біорегуляційні енерготропи

Протягом останніх років лікарі різноманітних спеціальностей приділяють багато уваги мітохондріям – ​ключовим органелам людської клітини, які відповідають за продукування клітинної енергії. Нині панує думка, що порушення функції мітохондрій може спричинити розвиток різноманітних захворювань (як генетичної, так і хронічної патології), а також деяких патологічних станів....

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...