27 березня, 2015
Порівняльна оцінка антигіпертензивної ефективності та переносимості лівообертаючого ізомеру амлодипіну й оригінального амлодипіну у хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію
Однією з найважливіших проблем у кардіології є артеріальна гіпертензія (АГ), яка вражає більше 1/3 дорослого населення [2]. В Україні за даними епідеміологічних досліджень артеріальний тиск (АТ) більш ніж 140/90 мм рт. ст. мають майже 40% дорослого населення (В.М. Коваленко, Є.П. Свіщенко, 2002). Добре досліджена роль АГ як фактора ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту, серцевої недостатності (СН). Так, в осіб віком 40-70 років зростання систолічного АТ на 20 мм рт. ст. або діастолічного на 10 мм рт. ст. вдвічі збільшує ризик серцево-судинних ускладнень. У той же час ефективна антигіпертензивна терапія призводить до зниження ризику інсульту на 35-50%, інфаркту міокарда на 16-25% та СН більш ніж на 50% [12].
Серед антигіпертензивних препаратів І ряду, рекомендованих Європейським товариством кардіологів (ESC, 2007), антагоністи кальцію (АК) посідають важливе місце, що зумовлено їх високою клінічною ефективністю, відсутністю окремих побічних ефектів, які обмежують використання інших груп препаратів. Дані багатоцентрових досліджень вказують на особливу ефективність АК з групи дигідропіридинових похідних для зменшення ризику інсультів [5, 7, 13, 14]. Серед дигідропіридинових АК слід виділити амлодипін. Амлодипін нормалізує або ефективно знижує підвищений АТ у 60-90% хворих (ALLHAT, VALUE, ASCOT), не викликає рефлекторної активації симпато-адреналової системи, не впливає на обмін ліпідів, сечової кислоти, глюкози. Завдяки цьому в дослідженні ASCOT [11] була вперше доведена більша ефективність комбінації амлодипіну з інгібітором АПФ периндоприлом порівняно з такою терапії b-блокаторами і тіазидними діуретиками щодо попередження інфаркту міокарда й інсульту за однакового зниження АТ [11].
У практичній діяльності найчастіше побічною дією амлодипіну є периферійні набряки. Існують дані, що це ускладнення може виникати більш ніж у 8% хворих, які отримували амлодипін [11]. Саме ця проблема є основною причиною припинення прийому препарату пацієнтами.
Вирішенням цієї проблеми стало застосування лівообертаючого ізомеру S-амлодипіну.
Відомо, що оптична ізомерія притаманна практично всім молекулам в організмі. Більшість білків складається з лівообертаючих амінокислот. Вважається, що лікарські засоби на основі лівообертаючих молекул більш безпечні та ефективні при застосуванні.
Більшість препаратів, що використовуються, являють собою суміш ліво- та правообертаючих ізомерів (R+S). При цьому активною речовиною є лівообертаючий S-ізомер. Намагаючись посилити діючий початок і змінити його побічні ефекти, що зумовлені R-ізомером, останнім часом вченими створено цілий ряд активних лікарських засобів у різних галузях медицини. Їх прикладом є езомепразол (S-омепразол, 2000), левофлоксацин (S-офлоксацин, 2001), есциталопрам (S-циталопрам, 2003) та інші.
Метою роботи став порівняльний аналіз ефективності та переносимості S-амлодипіну (Азомекс, «Актавіс») і суміші його ліво- і правообертаючих ізомерів – оригінального препарату амлодипіну в лікуванні хворих на есенціальну АГ.
Матеріал та методи дослідження
У клінічному дослідженні взяли участь 76 пацієнтів з клінічно верифікованою есенціальною АГ ІІ стадії (гіпертрофія міокарда лівого шлуночка за даними ЕхоКГ, ІІ та ІІІ ступеня згідно з класифікацією та наказом № 436 МОЗ України від 3.07.2006 р., з них жінок було 51 (67%), чоловіків – 25 (33%) віком від 42 до 69 років (у середньому 60,1±5,2 роки). Критеріми виключення були: гострі коронарні синдроми, симптоматична АГ, стабільна стенокардія, що вимагала лікування b-адреноблокаторами, нітратами, наявність в анамнезі інфаркту міокарда, стентування або коронарного шунтування, СН більше ІІ класу NYHA, фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка менше 45%, цукрового діабету.
У якості базової всі хворі отримували стандартну терапію еналаприлом 20 мг на добу, симвастатином 20 мг на добу і ацетилсаліциловою кислотою 100 мг на добу. Дози препаратів не змінювалися протягом якнайменше двох місяців до включення в дослідження.
Хворі надали інформовану згоду щодо включення їх у дослідження.
Методом рандомізації (у пропорції 2:1) було сформовано дві групи хворих. Хворим І групи – основної (52 особи) – додатково до стандартної терапії був призначений S-амлодипін (Азомекс, «Актавіс») у дозі 5 мг щоденно, хворим ІІ групи – контрольної (24 особи) – 10 мг оригінального препарату амлодипіну. Доза S-амлодипіну була обрана згідно з рекомендацією фірми-виробника, що зумовлено біоеквівалентністю дози 5 мг лівообертаючого (активного) ізомеру і 10 мг суміші активного та неактивного (правообертаючого) ізомерів [8].
Групи хворих були співставні за віком і статтю, а також рівнем офісного систолічного та діастолічного АТ на час рандомізації (табл.1).
Методи дослідження включали клінічне обстеження, ЕКГ у 12 відведеннях, ЕхоКГ з оцінкою показників кардіогемодинаміки та гіпертрофії лівого шлуночка; добове моніторування АТ з визначенням показників середнього систолічного та діастолічного тиску, індексу часу за добу, а також відсотка хворих non-dipper, що оцінювали за критеріями ESC (2003) [9], біохімічні дослідження – креатинін, глюкоза, АЛТ, АСТ, білірубін, сечовина, калій – у сироватці крові.
Термін спостереження – 6 тижнів. Інструментальне і лабораторне обстеження проводилось на тлі базової терапії до призначення амлодипіну та наприкінці терміну спостереження. Візити з вимірюванням офісного АТ та оцінки переносимості і безпечності лікування проводились кожні 2 тижні.
Для порівняння відносних величин при визначенні міжгрупових відмінностей статистичну обробку результатів дослідження проводили із застосуванням параметричних методів (t-критерію Ст’юдента). У подальшому всі середні величини подані у вигляді М±m.
Результати та обговорення
На початку дослідження показники офісного САТ у пацієнтів основної та контрольної групи не мали статистично значущих відмінностей і становили в основній групі 168,2±8,7 мм рт. ст., у контрольній – 171,4±9,1 мм рт. ст. (p>0,05). Частота САТ вища за 160 мм рт. ст. була 78,8% та 79,2% відповідно (p>0,05). Вже через 2 тижні САТ у всіх хворих обох груп не перевищував 140 мм рт. ст. і становив у середньому 132,2±3,8 в основній та 131,4±3,3 у контрольній групі (p>0,05) (рис. 1). Частота серцевих скорочень у І групі на час включення в дослідження була 68,0±3,1 удару за хвилину, у ІІ – 72,3±2,8 удару за хвилину і суттєво не змінювалася протягом усього періоду спостереження (р>0,05) (рис. 2).
Відмінності показників добового моніторування АТ (середнього АТ систолічного та діастолічного за добу та окремо вдень та вночі, індексу часу) на час включення в дослідження також не спостерігались (табл. 2) (р>0,05). Не було міжгрупової різниці за відсотком non-dipper хворих: 40,4% (21 хворий) у І групі та 45,8% (11 хворих) у ІІ групі (p>0,05).
На тлі лікування обома препаратами амлодипіну відмічалися позитивні зміни показників добового моніторування АТ (табл. 2). Середній САТ знизився на 14,9% (р<0,05) під час лікування S-амлодипіном та на 15,8% (р<0,05) – оригінальним препаратом амлодипіну. Зміни середнього діастолічного АТ були достовірними (р<0,05) та не мали відмінностей в обох групах (табл. 2).
Про високу ефективність АК свідчить і зниження показника індексу часу на 76,1 та 74,5% (р<0,01 порівняно з початковими). Аналіз показав відсутність різниці всіх показників добового моніторування наприкінці спостереження в досліджуваних групах (р>0,05, табл. 2). Крім того, відсоток хворих non-dipper достовірно (р<0,05) знизився до 13,4 та 12,5% відповідно без міжгрупової різниці.
Наші дані про високу антигіпертензивну ефективність амлодипіну-рацемату знаходяться у повній відповідності до даних інших дослідників [10]. Так амлодипін у дозі 10 мг знижував САТ у середньому на 16,4% за даними дослідження ASCOT, де використовувалася комбінація амлодипіну та інгібітору АПФ [11]. Слід відзначити встановлену нами еквівалентність Азомексу оригінальному препарату з антигіпертензивної ефективності, незважаючи на вдвічі меншу дозу. Зниження САТ на 23,1 при лікуванні даним препаратом відмічено також у дослідженні SESA [7]. Це підтверджує тезис відносно переваг лівообертаючих ізомерів і є важливим з позиції фармакоекономіки.
У 4 (7,7%) хворих під час клінічного спостереження були виявлені побічні ефекти терапії, що були легко вираженими. Так, 1 пацієнт (1,9%) повідомив про запаморочення і серцебиття, 3 (5,8%) скаржилися на головний біль. Усі ці симптоми спостерігались у перші 10 днів проведення терапії Азомексом. У групі хворих, які приймали оригінальний амлодипін, серцебиття і відчуття жару спостерігалися дещо частіше (у 3 хворих – 12,5%, р<0,05), але ці скарги були не різко виражені та не були причиною відміни препарату.
З боку біохімічних показників (АЛТ, АСТ, білірубін) ми не виявили змін під впливом S-амлодипіну та суміші R- та S-ізомерів (табл. 3), хоча відомо, що метаболізм амлодипіну здійснюється в печінці. Рівень креатиніну також не змінився, як і інші показники, що вивчались. Дані про безпечність різних форм амлодипіну неодноразово відмічалися різними авторами [1, 6, 7, 14].
Особлива увага приділялась контролю за виникненням периферійних набряків. Згідно з даними літератури [4, 7, 11] при застосуванні традиційного амлодипіну частота периферійних набряків сягає близько 10%. У процесі спостереження у 4 (16,6%) хворих, які приймали оригінальний амлодипін, розвилися на 4-му тижні спостереження набряки нижніх 1/3 гомілок; у хворих, які приймали Азомекс, такі набряки відмічались у 1 пацієнта (1,9%) (p<0,05; рис. 3).
З приводу оцінки побічних дій амлодипіну слід виходити з того факту, що він являє собою рацемічну суміш R та S ізомерів у співвідношенні 1:1. Властивість блокувати повільні кальцієві канали має лише його
S-ізомер. Експериментальні дослідження показали, що S-амлодипіну властива більша селективність – у 1000 разів більша спорідненість до рецепторів кальцієвих каналів, ніж R-ізомерів (дослідження SESA і SESA-II, 2005).
Механізм набряків пов’язаний із звільненням оксиду азоту за участі NO-синтетази (NOS). Дослідження показали, що саме R-амлодипін призводить до надлишкового вивільнення NO завдяки стимуляції NOS. Ефект стимуляції вивільнення NO неодноразово був показаний у дослідженнях [3, 4]. У той час S-амлодипін у будь-якій концентрації не викликав надлишкового звільнення NO, і тому відсутня надлишкова вазодилатація артеріол.
Слід зауважити, що доза S-амлодипіну в нашому дослідженні в основній групі була у 2 рази нижчою, ніж у контрольній із застосуванням рацемічного амлодипіну (5 і 10 мг), що також співпадає з експериментальними та клінічними даними, отриманими останнім часом [8].
Висновки
· За даними показників офісного АТ та його добового моніторування у хворих з есенціальною АГ ІІ-ІІІ ступеня антигіпертензивна ефективність S-амлодипіну (Азомекс) у добовій дозі 5 мг не відрізняється від такої оригінального амлодипіну в дозі 10 мг. При додаванні до еналаприлу в дозі 20 мг на добу цільовий АТ був досягнутий відповідно в 59,6 та 62,5%.
· На тлі терапії S-амлодипіном частота периферійних набряків менша, ніж при застосуванні рацемічного амлодипіну в дозі 10 мг.
Література
1. Бобров В.А., Давыдова И.В. Левовращающий изомер амлодипина: перспективы применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. – Therapia. – 2007. – № 2 , стр. 3-6.
2. Заклади охорони здоров’я та захворюваність населення України у 2006 році. Статистичний бюлетень. Держкомстат України. – К., 2007. – 45 с.
3. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 1. – С. 13-19.
4. Поливода С.Н., Черепок А.А. Влияние амлодипина на функцию эндотелия у больных c гипертонической болезнью: клинические эффекты и патофизиологические механизмы // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 4. – С. 21-24.
5. Сиренко Ю.Н. Амлодипин – по-прежнему первая позиция в классе антагонистов кальция по критериям доказательной медицины. – Здоров’я України, 2005, № 8.
6. Хомяк Н.В., Мамчур В.И., Опрышко В.И., Зленко Е.Т., Коваленко Е.Ю. S-амлодипин: новое решение проблемы лечения гипертензии и ишемической болезни сердца. – Ліки України, 2006.
7. SESA study – Safety and efficacy of S(-)Amlodipine. JAMA-India. 2 (8): 87-92, August 2003.
8. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension--a randomized, double-blind clinical trial. J Assoc Physicians India. 2004 Mar;52: 197-202.
9. O’Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. European Societyof Hypertension Recommendations for Conventional, Ambulatory and Home Blood Pressure Measurement. J Hypetens 2003; 21: 821-848
10. Ibrahim M.M., el-Boghdadly В., Zaghloul S.S. Hemodynamic and 24-h blood pressure profile of amiodipine monotherapy // J. Hum. Hypertens. 1996; 10(7): 489-494.
11. Sever P.S., Dahl?f B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5; 361(9364): 1149-58.
12. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. EHJ 2007; 28: 1462-1536
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 363: 2022-2031.
14. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 1981-1997.