Аторвастатин: от контролируемых исследований до повседневной практики

27.03.2015

Сердечно-сосудистые заболевания – одна из основных причин заболеваемости и смертности в мире. Они ежегодно отнимают больше жизней, чем все формы рака вместе взятые. Среди всех сердечно-сосудистых заболеваний ИБС является частой причиной госпитализации и временной потери трудоспособности. Часть пациентов имеет ту или иную степень инвалидности. Расходы, связанные с ИБС, ложатся тяжелым бременем на системы здравоохранения, социального обеспечения, пациентов и их родственников. Только успешная профилактика ИБС способна изменить структуру расходов на лечение, в частности за счет уменьшения госпитальных расходов, и снизить полную стоимость заболевания. Один из основных факторов риска ИБС – дислипидемия. Широко известна тесная прямая зависимость между уровнем холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови и смертностью от ИБС. В настоящее время наиболее эффективными гипохолестеринемическими препаратами являются ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины). Одним из самых эффективных препаратов этой группы является аторвастатин. О доказательной базе применения аторвастатина во вторичной профилактике ИБС рассказал доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГУ РКНПК «Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова» МЗ и СР РФ, консультант-липидолог Сусеков Андрей Владимирович в ходе одного из пленарных заседаний, состоявшегося в рамках XVI Российского конгресса «Человек и лекарство».

А.В. Сусеков– Первые дискуссии о необходимости медикаментозного снижения повышенного холестерина появились в середине прошлого века в Великобритании. Первые попытки медикаментозного снижения холестерина были предприняты много лет назад, в 1950-60-х годах прошлого столетия, с помощью никотиновой кислоты, клофибрата, растительных стеролов. В 1971 году японские ученые Акиро Эндо и Масао Курода начали интенсивный поиск микробных агентов, способных блокировать биосинтез холестерина. Первый статин был получен из пенициллинового грибка Penicillium citrinum – мевастатин, который в 1976 году был использован для лечения первых больных с наследственной гиперхолестеринемией. Первые ингибиторы – статины – были производными грибов (природные статины): ловастатин, симвастатин, правастатин. Позднее появились синтетические статины, одним из которых является аторвастатин (Липримар, «Пфайзер», США).

С конца 80-х годов статины интенсивно испытывались в контролируемых клинических исследованиях как с использованием суррогатных (влияние на толщину комплекса интима-медиа и другие), так и твердых конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность). Аторвастатин является одним из наиболее хорошо изученных статинов в контролируемых клинических исследованиях (рис. 1). В клинических исследованиях благодаря высокой гипохолестеринемической активности аторвастатина был достигнут существенно более низкий уровень ХС ЛПНП, чем в длительных испытаниях природных статинов. Кроме того, в них впервые удалось сравнить эффективность и безопасность разных режимов гиполипидемической терапии, приводящих к разной выраженности снижения ХС ЛПНП.

Рис. 1. Пирамида клинических исследований Липримара (1995-2005)Первая публикация о хорошей гиполипидемической эффективности, переносимости этого статина в дозах 10-80 мг/сут появилась в 1995 г. (J. Nawrocki et al.). В этом исследовании было показано, что при применении максимальной дозы аторвастатина (80 мг/сут) можно добиться снижения уровня ХС ЛПНП до 60% от исходных значений, при этом лечение переносилось хорошо. Затем последовали исследования, в которых были получены результаты влияния аторвастатина на твердые конечные точки у больных с острым коронарным синдромом (MIRACL, PROVE-IT TIMI-22), пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS), артериальной гипертонией (ASCOT-LLA), у пациентов с ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL), а также в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL).

Одним из важных исследований, в которых изучалось влияние Липримара на суррогатные конечные точки стало NASDAC. В нем сравнивали эффективность и безопасность применения аторвастатина в стартовых дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут без титрации. В исследование вошли 919 больных с дислипидемией из 51 центра США. Больные были рандомизированы на 4 группы в зависимости от получаемой дозы аторвастатина – 10, 20, 40 и 80 мг/сут. При применении всех доз максимальное снижение уровня ХС ЛПНП отмечено к 4-й неделе лечения, которое продолжилось до 8-й недели. В каждой группе с увеличением дозы достоверно больше снижался уровень ЛПНП по сравнению с меньшей дозой. На 8-й неделе лечения снижение уровня ХС ЛПНП в группах составило 35,7, 42,2, 48,6 и 52,2% соответственно (рис. 2). Таким образом, благодаря этому исследованию показано, что применение индивидуализированного подхода к больному и выбору начальной дозы аторвастатина может привести к достижению целевого уровня ХС даже при применении минимальной дозы (10 мг). Если у пациента первоначальный уровень ХС значительно повышен, то может потребоваться более высокая доза аторвастатина (40-80 мг).

Начало применения высоких доз аторвастатина (80 мг) было положено в исследовании AVERT, в котором изучали влияние гиполипидемической терапии этим препаратом по сравнению с хирургическим лечением (ангиопластика). В нем участвовал 341 пациент с клиническими проявлениями ИБС. У всех больных при проведении коронарографии были выявлены стенозы как минимум одной коронарной артерии (больше 50%). Аторвастатин назначали в дозе 80 мг в течение 18 мес. В параллельной группе больным ИБС была проведена ангиопластика с дальнейшим назначением обычного лечения. Уже через 6 мес после начала исследования отмечено расхождение кривой кумулятивной встречаемости первых ишемических событий, а к 18 мес исследования обнаружено значимое достоверное снижение первых ишемических событий и смертности при применении аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с ангиопластикой (рис. 3). Так, суммарное количество таких осложнений, как смерть от коронарных событий, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), цереброваскулярные осложнения, потребность в повторной реваскуляризации, к концу исследования были зарегистрированы у 13% пациентов, принимавших аторвастатин, и у 21% больных, получавших после ангиопластики обычную терапию. Исследование AVERT показало, что интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг в течение 18 мес обеспечивает значительные клинические преимущества и может служить альтернативой (хотя и не заменяет) ангиопластике коронарных артерий.

Одним из ключевых исследований в мировой липидологии стало PROVE-IT TIMI-22, которое заложило основание концепции «чем меньше, тем лучше». Результаты исследования PROVE-IT TIMI-22 явились важнейшим стимулом к пересмотру целевых уровней ХС ЛПНП, особенно у больных очень высокого риска. У больных, недавно перенесших ОКС, интенсивное снижение уровней липидов аторвастатином обеспечило большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий, чем стандартный режим. Стало очевидным, что таким больным полезно раннее и продолжительное снижение ХС ЛПНП до уровней, существенно более низких, чем было принято ранее.

Рис. 2. Снижение уровня ХСПоложительные клинические эффекты аторвастатина связаны как с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП на 30-50%, так и нелипидными (плейотропными) эффектами. При вторичном анализе результатов исследования PROVE-IT TIMI-22 оказалось, что наибольшее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось у пациентов, достигших «двойной» цели – уровня ХС ЛПНП менее 2 ммоль/л и уровня высокочувствительного С-реактивного протеина (вчСРП) менее 2 г/л. Этот результат стал основанием для второй концепции – «двойной цели».

В 2004 г. экспертами Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP) предложено снижение целевых уровней ЛПНП для больных очень высокого риска осложнений атеросклероза. Гипотеза о том, что снижение уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л позволит получить дальнейшее снижение сердечно-сосудистого риска у больных ИБС, была подтверждена в исследовании TNT (Treat to New Target – Лечение до новых целей). В двойном слепом рандомизированном исследовании TNT принял участие 10 001 больной ИБС в возрасте 35-75 лет с уровнем общего ХС <6,5 ммоль/л и триглицеридами Ј6,8 ммоль/л. Рандомизация проведена на группы терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила 4,9 года. Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечно-сосудистого события, определенного как смерть от ИБС, нефатальный и не связанный с инвазивной процедурой ИМ, сердечная реанимация и фатальный или нефатальный инсульт. Уже во время открытой фазы применения аторвастатина по 10 мг/сут уровень ЛПНП снизился на 35% (с 3,9 до 2,6 ммоль/л). В течение исследования средние уровни ЛПНП в группах больных, получавших аторвастатин по 80 и 10 мг, составили 2,0 и 2,6 ммоль/л соответственно. Относительное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий составило 22%. Таким образом, интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут больных стабильной стенокардией обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/сут.

Рис. 3. Сравнение применения аторвастатинаИсследование REVERSAL – одно из первых исследований, в котором была подтверждена концепция «чем меньше, тем лучше» с использованием инструментальных методов диагностики. В REVERSAL при помощи современной методики внутрисосудистого ультразвука высокого разрешения была показана возможность замедления прогрессии коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС в течение 18 мес при агрессивной гиполипидемической терапии аторвастатином (80 мг/сут). В исследование REVERSAL были включены 502 больных с ИБС и стенозами коронарных артерий, которые получали правастатин в дозе 40 мг/сут или аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Внутрикоронарное ультразвуковое исследование выполнялось до и через 18 мес наблюдения. Основным критерием оценки эффективности вмешательства было изменение объема атеромы (в процентах) по отношению к исходному. За 18 мес уровень ЛПНП снизился до 2,8 ммоль/л (-25,2%) в группе правастатина и до 2,0 ммоль/л (-46,3%) – аторвастатина. Целевого значения (ниже 2,6 ммоль/л) достигли 67% больных группы правастатина и 97% – аторвастатина. Также отмечено снижение уровня СРП – на 5,2% в группе правастатина и на 36,4% в группе, получавших аторвастатин. По основным результатам исследования (повторное внутрисосудистое ультразвуковое исследование через 18 мес) отмечено увеличение объема атеромы на 2,7% у больных, получавших правастатин, тогда как в группе аторвастатина достоверные изменения этого показателя не зарегистрированы (рис. 4).

Рис. 4. Влияние правастатина и аторвастатина на объемТаким образом, в исследовании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. При лечении правастатином такой эффект не отмечен. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с большей степенью снижения не только уровней атерогенных липопротеинов, но и уровня СРП в группе лечения аторвастатином.

Рис. 5. Повышение уровня печеночных ферментовВ крупных испытаниях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения при применении разных доз, включая максимальные. Длительное лечение статинами, как правило, хорошо переносится. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – один из самых хорошо изученных классов гиполипидемических препаратов. Частота отмены аторвастатина, связанная с побочными реакциями, была небольшой во всех крупнейших исследованиях. Метаанализ (C.B. Newman et al., 2003) 44 клинических исследований (n=16 495 больных) показал, что препарат был отменен только у 3% больных из 9416, принимавших аторвастатин, по сравнению с отменой плацебо у 1% больных из 1789 и других статинов у 4% больных из 5290. В крупных рандомизированных клинических испытаниях частота повышения печеночных ферментов (преимущественно АЛТ и АСТ) крайне мала (рис. 5). В частности, повышение активности АСТ/АЛТ более 3 верхних пределов нормы было зарегистрировано только у 0,13-0,89% из 13 749 больных, принимавших аторвастатин по 10-80 мг в сутки. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы. Таким образом, риск возникновения серьезного сердечно-сосудистого события без применения аторвастатина значительно выше угрозы побочных реакций при его применении.

Рис. 6. Мировой рынок статинов (IMS Health, 2007)Среди всех групп препаратов статины занимают в мире лидирующую позицию (IMS Health, 2007). Объем продаж этого класса лекарственных средств постоянно растет. Лидером рынка следует признать аторвастатин (рис. 6). В то же время постоянно идет сокращение доли симвастатина и рост продаж розувастатина и комбинации эзетемиба с симвастатином. Доля рынка правастатина, ловастатина и флувастатина невелика.

Таким образом, на рынке сложилась ситуация «гонки за лидером». Хотя уже сегодня понятно, что надлежащее применение имеющихся в нашем распоряжении статинов позволяет добиться поставленных целей в снижении уровня ХС ЛПНП и соответственно в снижении частоты кардиоваскулярных событий. Так, по современным данным (M.P. Heron et al., 2008), за 5 лет адекватная вторичная профилактика ИБС в США позволила значительно снизить заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и потребность в оперативных вмешательствах на коронарных сосудах (табл.).

На что же следует обратить внимание врачей? Прием статинов должен быть непрерывным, пожизненным – только так можно получить эффект от их применения. При применении аторвастатина через 2 нед терапии появляются достоверные признаки восстановления функции эндотелия. Через 3 мес – выявляется эффект в отношении липидов, через 6 мес – улучшается течение ИБС. При терапии более 1 года наблюдается стабилизация каротидного, более 2 лет – коронарного атеросклероза, более 5 лет – снижение смертности. В отношении безопасности терапии оценка дается через месяц применения статина, при необходимости через 3-6 мес проводится титрование дозы.

Рекомендуемая стартовая суточная доза аторвастатина для первичной профилактики – 10 мг/сут, у больных высокой и очень высокой степени риска и пациентов с семейной гиперлипидемией – 20-40 мг/сут. Наибольшая суточная доза 40-80 мг/сут. Пациенты, получающие аторвастатин по 80 мг/сут, должны чаще (1 раз в 2 мес) наблюдаться у специалистов, имеющих навыки применения агрессивной гиполипидемической терапии.

Подытоживая, следует еще раз отметить, что Липримар – один из современных и наиболее эффективных представителей класса синтетических ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Он является единственным среди других статинов, который показал высокую эффективность в крайне широком диапазоне дозировок – от 10 до 80 мг в сутки. При этом следует особенно отметить хорошую переносимость аторвастатина при применении как стандартных дозировок, так и высоких (до 80 мг/сут). Результаты клинических испытаний аторвастатина показывают, что при его применении в суточной дозе 10-80 мг уровень общего холестерина снижается в среднем на 46%, а ХС ЛПНП на 55% (по данным некоторых исследований – до 61%). Аторвастатин обеспечивает также эффективное снижение уровня триглицеридов на 23-45%. Таким образом, именно этот препарат обладает широким спектром действия на липидный профиль и высокой гиполипидемической активностью при терапии нарушений липидного обмена, быстротой достижения целевой концентрации липидов.

Подготовил Олег Мазуренко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

04.03.2024 Терапія та сімейна медицина Сучасні можливості корекції мітохондріальної дисфункції: у фокусі – ​біорегуляційні енерготропи

Протягом останніх років лікарі різноманітних спеціальностей приділяють багато уваги мітохондріям – ​ключовим органелам людської клітини, які відповідають за продукування клітинної енергії. Нині панує думка, що порушення функції мітохондрій може спричинити розвиток різноманітних захворювань (як генетичної, так і хронічної патології), а також деяких патологічних станів....

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...