27 березня, 2015
Исследование ADVANCE и ежедневная практика эндокринолога
«Стратегия интенсивного контроля гликемии на основе гликлазида (модифицированного высвобождения) обеспечила достижение целевого уровня гликозилированного гемоглобина – 6,5%, достоверно снизила суммарный риск развития микро- и макрососудистых событий на 10%, в том числе за счет снижения риска развития нефропатий на 21%» (Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcome in Patient with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572). «Исследование ADVANCE внесло новый вклад в базу доказательной медицины, продемонстрировав значительное уменьшение риска развития новых или ухудшения уже существующих случаев альбуминурии, что сопровождалось уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина до 6,3% в сравнении с группой стандартного контроля, где уровень гликозилированного гемоглобина достиг значения 7,0%» (Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implication of the ACCORD, ADVANCE, VA Diabetes Trials. Diabetes Care 2009; 32 (1): 187-192).
«…Интенсивная терапия, основанная на Диабетоне MR, является рациональной для внедрения в ежедневную клиническую практику…»
(М. Маrrе. EASD, 7-11 sept. 2008, Rome).
Какое место занимают результаты ADVANCE и подходы, использовавшиеся в нем, в повседневной клинической практике эндокринологов, рассказал в интервью нашему корреспонденту заслуженный деятель науки и техники Украины, член президиума Европейской ассоциации по изучению диабета, руководитель отдела профилактики и лечения сахарного диабета Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский.
– Исследование ADVANCE привлекло внимание мировой общественности. О нем не перестают говорить и цитировать ведущие специалисты. До недавнего времени все доказательства базировались на результатах исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Что нового исследование ADVANCE принесло в эндокринологию?
– ADVANCE является самым крупным клиническим исследованием в области эндокринологии, проведенным с позиций доказательной медицины. Сегодня вся клиническая практика, по-возможности, должна основываться на результатах таких исследований, как ADVANCE; и на результаты таких исследований следует опираться при выборе тактики лечения пациентов.
Следует отметить, что ранее в области клинической диабетологии подобного рода крупных исследований не проводилось: в ADVANCE приняли участие более 11 тыс. пациентов с СД 2 типа.
Но дело не только в масштабности этого исследования: в нем изучалось влияние двух стратегий сахароснижающей терапии (пошаговой интенсивной и стандартной) на развитие жестких конечных точек – смерть от сердечно-сосудистых причин (нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) и микрососудистых осложнений (случаи вновь выявленных или прогрессирующих нефропатий или ретинопатий), оценивавшиеся как совокупно, так и по отдельности. Таким образом, исследование ADVANCE позволило оценить разные стратегии лечения пациентов с СД 2 типа в плане влияния не только на уровень глюкозы крови и самочувствие пациентов, но и на продолжительность и качество жизни больных. Результаты этого исследования необходимо сегодня внедрять в повседневную клиническую практику.
Исследование ADVANCE явилось новым этапом в развитии понимания необходимости, целей, задач и методов сахароснижающей терапии после крупного проспективного исследования UKPDS, на результатах которого и базировались все предыдущие данные (например, целевые значения уровней гликемии) и принципы лечения СД.
Исследование UKPDS, проведенное в Великобритании, имело ряд принципиальных отличий от исследования ADVANCE. Во-первых, в исследование UKPDS включались только больные с впервые выявленным СД, то есть без длительного течения СД, тогда как в исследовании ADVANCE участвовали пациенты со средней длительностью заболевания 8 лет – именно такие больные наиболее часто встречаются в клинической практике. Во-вторых, в UKPDS не применялись имеющиеся сегодня в распоряжении эндокринологов лекарственные средства. В качестве сахароснижающих препаратов в исследовании UKPDS использовались производные сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид), метформин и инсулин.
Важным отличием является и целевой уровень HbA1c: в группе интенсивной терапии в исследовании UKPDS целевым было значение 7,0%, в исследовании ADVANCE – 6,5%.
<Несмотря на достижение в исследовании UKPDS статистически значимого уменьшения частоты развития микрососудистых осложнений при снижении уровня HbA1c до 7,0%, вопрос профилактики макрососудистых осложнений оставался открытым.
Поскольку в качестве нормы на сегодня определен уровень HbA1c 6,1%, а значения, достигнутые в исследовании UKPDS в группе интенсивной терапии, были далеки от этой цифры, то возник вопрос о целесообразности, безопасности и возможных преимуществах более эффективного снижения показателей гликемии. Именно поэтому задачей исследователей в последние годы являлось изучение влияния интенсивной и даже агрессивной стратегии сахароснижающей терапии на продолжительность жизни и частоту развития осложнений у пациентов с СД 2 типа.
Максимально приблизить уровень HbA1c к нормальным показателям удалось в исследовании ADVANCE путем применения интенсивной пошаговой сахароснижающей терапии. Такая терапия в исследовании ADVANCE проводилась на основе современного препарата сульфонилмочевины гликлазида MR (Диабетон МR). Включение в схему терапии дополнительных пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина проводилось лишь после достижения максимальной дозы Диабетона MR (120 мг/сут) в случае невозможности снижения уровня гликозилированного гемоглобина до целевого значения 6,5%. Так, 74% пациентов принимали Диабетон MR в комбинации с метформином, 19% – с глитазоном и 40% – с инсулином.
В исследовании ADVANCE уровень HbA1c в результате интенсивной пошаговой сахароснижающей терапии снизился в среднем до 6,5%, тогда как у пациентов в группе контроля этот показатель составил в среднем 7,3%. Жесткие значения HbA1c, которые были достигнуты к концу первого года лечения в группе интенсивной терапии, удерживались на этом уровне на протяжении всего исследования – в течение 5 лет (Рис. 1).
В ходе пятилетнего наблюдения в исследовании ADVANCE было достигнуто снижение риска развития микро и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), снижение сердечно-сосудистой смертности – на 12% (p<0,12), некоторое, хотя и статистически недостоверное, снижение общей смертности на 7% (p<0,28), выраженное снижение риска развития микрососудистых осложнений нефропатии – на 21% (p<0,006) и макроальбуминурии – на 30% (p<0,001) (Рис. 2).
Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что исследование ADVANCE привнесло в клиническую диабетологию следующее:
– возможность снижения показателей HbA1c до максимально приближенных к норме;
– доказательства безопасности этого снижения при проведении пошаговой сахароснижающей терапии;
– возможность дополнительного снижения при этом риска развития микро- и макрососудистых осложнений, особенно диабетической нефропатии.
Можно сделать вывод, что исследование ADVANCE определило доказательный подход к ведению пациентов с СД 2 типа.
– Почему исследования ACCORD и VADT показали отрицательный результат?
– Анализ данных исследований ACCORD и VADT в настоящее время продолжается, и пока не получено однозначного ответа по поводу причин, вызвавших повышение уровня смертности в ACCORD.
Целью исследования ACCORD было продемонстрировать возможные эффекты интенсивной сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и выживаемость пациентов с СД 2 типа.
В этом исследовании 10 251 пациента с СД 2 типа из США и Канады также рандомизировали на группу интенсивного контроля гликемии (для достижения уровня HbA1c <6%) и группу стандартной сахароснижающей терапии (поддержания гликемии на уровне 7-7,9%).
В исследовании ACCORD в основу был положен принцип достижения контроля гликемии любыми возможными средствами. В результате 78% пациентов получали глимепирид, 95% – метформин, 92% – глитазон и 77% – инсулин. Агрессивная тактика терапии позволила получить следующие результаты: в группе интенсивного контроля гликемии средний уровень HbA1c достиг 6,4%, что было достоверно ниже, чем в группе стандартного контроля гликемии, в которой уровень HbA1c составил 7,5%.
Агрессивный контроль гликемии на основе назначения метформина, глимепирида с активной инсулинотерапией и широким назначением глитазонов привел к достоверному увеличению общей смертности пациентов на 22% (р=0,04) и к значительному возрастанию кардиоваскулярной смертности на 35% (р=0,02) в сравнении с группой стандартной сахароснижающей терапии. Такое достоверное увеличение смертности привело к досрочному завершению исследования ACCORD.
Исследование VADT изучало влияние эффективного контроля гликемии на кардиоваскулярные осложнения у пациентов с длительным анамнезом СД 2 типа. В исследовании принимали участие 1791 пациент с СД 2 типа и кардиоваскулярными осложнениями в анамнезе. У 40% пациентов до начала исследования отмечались кардиоваскулярные события, у 80% – артериальная гипертензия, у 50% пациентов – нарушения липидного обмена.
Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В группе интенсивного контроля гликемии пациенты с ИМТ >27 кг/м2 принимали метформин и розиглитазон, пациенты с ИМТ <27 кг/м2 принимали глимепирид и розиглитазон, при необходимости – инсулин.
Целью лечения в группе интенсивного контроля было достижение абсолютного уменьшения уровня HbА1c на 1,5% в сравнении с группой стандартной терапии. Уровень HbA1c в группе интенсивной терапии составил 6,9%, в группе стандартной терапии – 8,4%.
Исследование VADT не продемонстрировало значимых преимуществ интенсивного контроля гликемии между группами по частоте как микро-, так и макрососудистых осложнений.
Предположительно, причина отрицательных результатов этих исследований заключается в применявшейся стратегии сахароснижающей терапии. В исследованиях ACCORD и VADT начиная с самых первых этапов лечения использовалась агрессивная терапия СД 2 типа, включая раннюю интенсивную инсулинотерапию. Чрезмерная агрессивность в достижении гликемических целей, высокая частота тяжелых гипогликемий и агрессивная инсулинотерапия являются, по мнению некоторых экспертов, возможными причинами повышения уровня смертности в исследовании ACCORD.
Нельзя отрицать и роль препаратов и их комбинаций, используемых в схемах сахароснижающей терапии. Это подтверждают и результаты недавнего исследования RECORD, оглашенные в ходе последнего конгресса Американской диабетической ассоциации, согласно которым добавление розиглитазона к препаратам сульфонилмочевины или метформину не только не обеспечило дополнительных эффектов в плане снижения риска осложнений СД, несмотря на достижение несколько лучшего контроля гликемии, но и привело к выраженному увеличению массы тела, повышению риска развития сердечной недостаточности и переломов костей.
– Учитывая вышеприведенные факты, стоит ли стремиться контролировать гликемию для профилактики макрососудистых осложнений?
– Гипергликемия является основным пусковым фактором в развитии любого сосудистого осложнения при СД. Следует отметить, что последние недели ознаменовались «реабилитацией» подхода, при котором используется сахароснижающая терапия как фактор профилактики развития макрососудистых осложнений.
Так, на последнем конгрессе Американской диабетической ассоциации было опровергнуто мнение об опасности значительного снижения гипергликемии у больных СД. Этот вывод был основан и на результатах длительного наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследовании UKPDS, опубликованных в сентябре 2008 г. Согласно этим результатам, через 20 лет наблюдения пациенты, которые изначально получали интенсивную сахароснижающую терапию, имели более низкие показатели кардиоваскулярной смертности по сравнению с пациентами, в лечении которых использовался стандартный подход.
Дополнительным веским аргументом в пользу контроля гликемии послужили опубликованные в июне этого года в журнале Lancet результаты крупнейшего метаанализа, включавшего все масштабные исследования в области СД, согласно которым снижение уровня гипергликемии способствует достоверному уменьшению риска развития макрососудистых осложнений.
Кроме того, были представлены результаты дополнительного анализа исследования ACCORD, показавшего, что нормализация гликемии сама по себе не являлась причиной повышения смертности у пациентов с СД. Таким образом, контроль гликемии очень важен в плане профилактики не только микрососудистых, но и макрососудистых осложнений.
Подходя к этому вопросу с несколько более широких позиций, можно сказать, что чем больше мы нормализуем показатели гликемии, тем больше приблизим условия жизни пациентов с СД к условиям жизни людей без СД, и тем больше снизим риск развития осложнений.
– Чем же Вы посоветуете руководствоваться для достижения желаемого уровня гликемии у пациентов?
– Контроль гликемии остается важной задачей при ведении пациентов с СД 2 типа, и для ее решения сегодня имеется ряд сахароснижающих препаратов. Однако следует помнить, что главной целью лечения СД является не только снижение гипергликемии, но и, прежде всего, снижение риска развития осложнений этого заболевания. Для достижения этой цели следует использовать подходы с доказанной эффективностью и безопасностью, поэтому внедрение в клиническую практику результатов ADVANCE и подходов, при помощи которых эти результаты были получены, крайне необходимо. Хочу обратить внимание врачей на то, что именно в этом исследовании был достигнут наименьший уровень HbA1c, максимально приближенный к норме; и стратегия, использовавшаяся в этом исследовании, оказалась не только безопасной, но и эффективной в плане предупреждения микро- и макрососудистых осложнений.
Следует также отметить, что исследование ADVANCE было проведено в условиях широкого назначения статинов, ацетилсалициловой кислоты и эффективных современных антигипертензивных препаратов. Все эти препараты применялись как в группе стандартной, так и в группе интенсивной сахароснижающей терапии. Получение дополнительного эффекта в плане снижения микро- и макрососудистых осложнений путем применения пошагового интенсивного снижения уровня HbA1c на фоне активной коррекции других факторов риска является очень важным для больных СД 2 типа, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск.
Алгоритм пошаговой сахароснижающей терапии на основе Диабетона MR в сочетании с коррекцией других факторов риска (в том числе со снижением уровня АД) должен сегодня использоваться в лечении больных СД как эффективный и безопасный подход к достижению нормогликемии и снижению риска развития осложнений СД.
– Сегодня некоторые врачи высказывают разочарование в результатах исследования ADVANCE. Насколько это обоснованно?
– Такие высказывания являются абсолютно необоснованными, как и попытки представить результаты исследования ADVANCE недостаточно показательными. Это становится очевидным, если вспомнить, что одной из особенностей данного исследования являлось то, что в группе стандартной терапии были также приложены значительные усилия для снижения уровня HbA1c, который в результате составил 7,3% – этого значения далеко не всегда удается достичь в реальной клинической практике. Кроме того, как уже упоминалось, в обеих группах пациенты получали интенсивную терапию, направленную на коррекцию других факторов риска. Безусловно, в этой ситуации нельзя было ожидать более значительного снижения риска осложнений СД, и статистически достоверное уменьшение риска развития всех осложнений СД по сравнению с хорошо леченной группой больных является очень важным результатом.
Тем более неуместно говорить о разочаровании, рассматривая исследование ADVANCE в контексте результатов ACCORD: ведь мы впервые получили подтверждение того, что можно эффективно и безопасно с помощью имеющихся в нашем распоряжении препаратов снижать гликемию и риск развития осложнений СД.
Поэтому, напротив, речь должна идти о максимально широком использовании в повседневной клинической практике результатов исследования ADVANCE и стратегии сахароснижающей терапии, применявшейся в нем.
Подготовила Наталья Очеретяная