27 березня, 2015
Инсульт: новая сводка с украинского фронта
По материалам ХІ научно-практической конференции «Новые стратегии в неврологии» (АР Крым, г. Судак, 26-29 апреля)
Много выступлений в рамках 4 дней конференции было посвящено проблеме оптимизации диагностики, лечения и профилактики острых нарушений мозгового кровообращения. Особый интерес вызвали результаты собственных исследований и наблюдений отечественных специалистов, которые наиболее точно отражают достижения в борьбе с инсультом и его последствиями в нашей стране.
Заведующий кафедрой нервных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Степан Милентьевич Винничук представил результаты клинических исследований по изучению влияния догоспитальной и госпитальной нейропротективной терапии на течение и исходы внутримозговых кровоизлияний.
– Спонтанные внутримозговые кровоизлияния (ВМК) составляют 10-15% всех мозговых инсультов, причем сохраняется тенденция к повышению их частоты (J.M. Fewel et al., 2003). Основной причиной ВМК во всех возрастных группах является артериальная гипертензия (АГ), наличие которой ассоциируется с плохим исходом инсульта (T.G. Robinson et al., 2004).
ВМК проходит три последовательные фазы:
• разрыв артерии и формирование гематомы;
• расширение гематомы;
• отек ткани мозга, прилегающей к гематоме (перигематомы).
Нейровизуализационные исследования не подтвердили наличия ишемической полутени в зоне перигематомы; гипоперфузия в смежных с кровоизлиянием областях не достигает классического порога ишемии – менее 20 мл крови на 100 г ткани мозга за 1 мин. По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в ткани перигематомы выявляется гипоперфузия и снижение метаболизма при отсутствии существенного снижения экстракции кислорода из крови. Самая распространенная гипотеза происхождения гипоперфузии вокруг гематомы основывается на нарушении нейронального метаболизма вследствие диашиза.
Следует отметить, что образование внутримозговой гематомы – это не монофазное событие. По данным D.L. Labovitz и соавт. (2001), после разрыва сосуда гематома расширяется в течение 1 ч в 26% случаев, а в течение последующих 24 ч – у 40% пациентов. Общепринятой тактикой лечения ВМК при увеличении гематомы является ее хирургическое удаление. Однако на сегодня не удалось выявить убедительных преимуществ стандартного хирургического подхода перед консервативной терапией глубоких ВМК ни по показателям летальности, ни по функциональным исходам (A.D. Mendelow et al., 2005). Попытки разработать специфическое консервативное лечение, в частности гемостатическое, также не увенчались успехом. Результаты недавно завершенного клинического исследования ІІІ фазы показали, что применение рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа в первые 4 ч от начала ВМК замедляет прирост объема гематомы, но не снижает смертность и не предупреждает тяжелую инвалидизацию больных. При этом в случаях применения рекомбинантного фактора VIIа в дозе 80 мг/кг массы тела отмечалось 5% увеличение частоты тромбоэмболических осложнений (S.A. Mayer et al., 2008).
Таким образом, до настоящего времени ни один из применяемых методов лечения ВМК не продемонстрировал высокой эффективности. Поэтому на догоспитальном и госпитальном этапах ведения данной категории пациентов остается актуальным поиск альтернативных стратегий защиты мозговой ткани, прилегающей к гематоме, от вторичного повреждения, опосредованного эксайтотоксичностью, активацией свободнорадикального окисления, токсическим влиянием продуктов распада крови и воспалительной реакцией.
Целью совместного исследования, проведенного сотрудниками кафедр нервных болезней НМУ им А.А. Богомольца (С.М. Винничук) и Луганского государственного медицинского университета (А.А. Волосовец, О.А. Пустовая), было оценить влияние догоспитальной и госпитальной медикаментозной нейропротекции на течение и исходы гипертензивных супратенториальных ВМК с использованием неврологических шкал, методов нейровизуализации и параметров антиоксидантной системы организма.
Критериями включения в исследование служили:
• наличие клинических проявлений инсульта и диагноза ВМК или геморрагической трансформации ишемического инсульта (ГТИИ) по данным КТ или МРТ;
• тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS і9 и Ј22 баллов;
• госпитализация больного в пределах максимум 6 ч от возникновения симптомов инсульта;
• наличие информированного согласия пациента или его законного представителя.
Критерии исключения:
• кровоизлияние в мозжечок;
• тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS <9 и >22 баллов;
• тяжелые декомпенсированные соматические заболевания.
Критериям включения соответствовали 67 пациентов (33 мужчины и 34 женщины), из которых у 59 обнаружилось первичное (спонтанное) кровоизлияние в паренхиму головного мозга, а у 8 – ГТИИ. Средний возраст больных с ВМК составил 58,7±10,9 года; а в группе ГТИИ – 57,3±10,7 года. У всех пациентов на момент первичного обследования имела место АГ с показателями систолического артериального давления (АД) от 160 до 230 мм рт. ст., диастолического – от 70 до 140 мм рт. ст. У пациентов с ВМК и у 2 больных с ГТИИ был сопутствующий сахарный диабет.
Пациенты с ВМК были распределены в 4 группы в зависимости от тактики лечения:
• традиционная консервативная терапия (n=22);
• комбинированное введение цитиколина (Цераксон) и Актовегина на догоспитальном этапе (n=7);
• применение Цераксона и Актовегина на госпитальном этапе (n=17);
• оперативное удаление гематомы с последующим назначением Цераксона и Актовегина (n=13).
Отдельно изучались результаты терапии Цераксоном и Актовегином у 8 пациентов с ГТИИ.
Во всех группах исходно проводилось клинико-неврологическое обследование пациентов с использованием шкалы ком Глазго, NIHSS, индекса Бартела и модифицированной шкалы Ранкина (mRS); выполнялась спиральная компьютерная томография или МРТ; определялись биохимические показатели окислительно-восстановительного гомеостаза: диеновые конъюгаты, супероксиддисмутаза, каталаза, восстановленный глутатион. Те же методы и мониторинг АД применялись в динамике для оценки эффективности терапии. Функциональные исходы инсульта по NIHSS, индексу Бартела и mRS оценивались на 7, 14-й и 21-й день лечения.
Схема лечения больных с ВМК в группах нейропротективной терапии включала:
• Цераксон с 1-х по 10-е сутки внутривенно капельно в дозе 1000 мг 2 раза в день; с 11-х по 14-е сутки – внутримышечно по 500 мг 2 раза в день (весь курс лечения Цераксоном составлял 14 дней);
• Актовегин с 1-х по 10-е сутки внутривенно капельно в суточной дозе 1000 мг (курс лечения 10 дней);
• осмотический диуретик маннитола гексонитрат из расчета 0,5-1,5 г/кг массы тела в сутки (200 мл 15-20% раствора в два приема в течение 5 дней);
• L-лизина эсцинат внутривенно капельно по 10 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней;
• гипотензивные препараты.
На догоспитальном этапе (у 7 пациентов) введение Цераксона и Актовегина наряду с реанимационными мероприятиями начиналось в интервале 1-3 ч от начала инсульта врачом скорой медицинской помощи.
Схема назначения нейропротекторов у больных с ГТИИ не различалась. Традиционная терапия пациентов с ВМК предусматривала:
• введение апротинина в дозе 300 тыс. каликреинингибирующих единиц (КИЕ) внутривенно однократно, а затем 100 тыс. КИЕ внутривенно капельно 2 раза в сутки в течение 5-7 дней;
• применение этамзилата натрия в дозе 250 мг 2-4 раза в сутки внутривенно капельно;
• внутривенное капельное введение маннитола;
• гипотензивную терапию.
Анализ результатов лечения в зависимости от времени его начала показал, что комплексная нейропротекция у пациентов с ВМК, включающая применение Цераксона и Актовегина с догоспитального этапа, статистически достоверно ускоряла темп регресса неврологического дефицита по шкале NIHSS с 14-го дня. К 21-му дню лечения высокая эффективность восстановления нервных функций на фоне лечения Цераксоном и Актовегином отмечалась у 71,4% больных. Назначение тех же препаратов отсроченно – с момента госпитализации – приводило к статистически значимому регрессу неврологического дефицита лишь на 21-й день лечения, а высокая эффективность данной стратегии отмечалась к окончанию исследования в 68,8% наблюдений.
При анализе в группах высокая эффективность лечения по шкалам NIHSS и mRS на 21-е сутки отмечена:
• у 69,6% пациентов, получавших нейропротективную терапию Цераксоном и Актовегином на догоспитальном и госпитальном этапах;
• у 66,6% больных после хирургического удаления гематомы с последующим применением комплексной нейропротекции;
• у 30% больных, получавших традиционную терапию (статистические различия с первыми двумя группами достоверны: р<0,01).
В группе ГТИИ высокая степень восстановления нервных функций по NIHSS и mRS отмечалась у 6 пациентов (75%).
На фоне терапии ВМК с использованием Цераксона и Актовегина выявлен более значительное повышение уровня социальной адаптации (і95 баллов по шкале Бартела) по сравнению с пациентами контрольной группы. Функциональная независимость на 21-й день лечения была достигнута у 26,1% пациентов, получавших нейропротекторы, и у 5% больных в группе традиционной терапии. В группах хирургического удаления гематомы и ГТИИ минимальная степень дезадаптации по шкале Бартела не была достигнута ни у одного из пациентов.
Комбинированная нейропротективная терапия в большинстве случаев уменьшала объем церебральной гематомы, выраженность перифокального отека при ВМК, а также ишемического и геморрагического повреждения ткани мозга у больных с ГТИИ по данным КТ и МРТ в режимах Т1 (V) и Т2 (V).
На фоне сочетанного применения Цераксона и Актовегина с 10-го дня лечения у пациентов отмечалось статистически достоверное снижение содержания в периферической крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также прирост концентрации ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы и восстановленного глутатиона, чего не наблюдалось в контрольной группе.
В проведенном исследовании также подтверждена безопасность и эффективность раннего снижения АД в течение первых часов от начала инсульта до достижения целевого уровня систолического АД 140 мм рт. ст. и поддержания этого уровня в течение последующей недели. Гипотензивная терапия способствовала регрессу общемозговых симптомов и снижала риск расширения церебральной гематомы.
Заведующая кафедрой нервных болезней и нейрохирургии Украинской медицинской стоматологической академии (г. Полтава), доктор медицинских наук, профессор Наталия Николаевна Грицай рассмотрела возможности оптимизации нейропротективной терапии мозгового инсульта.
– Для поддержания и восстановления мозговых функций на фоне ишемически-гипоксического повреждения нервной ткани при ряде патологических состояний (нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме и др.) в течение многих лет применяется нейропротективная терапия. Согласно современным представлениям, нейропротекция – это целый комплекс терапевтических мероприятий, направленный на компенсацию прогрессирующего энергетического дефицита нейронов, защиту их от действия повреждающих факторов, активацию процессов нейрорегенерации, снижение активности ПОЛ, коррекцию мозговой гемодинамики и коагуляционного гемостаза.
Выделяют первичную нейропротекцию (с первых минут от начала мозговой катастрофы до 3 дней), которая направлена на прерывание быстрых патологических реакций глутамат-кальциевого каскада, и вторичную (3-6 ч от развития инсульта до 7 дней), задачи которой состоят в блокировании провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, прооксидантных ферментов, прерывании процессов апоптоза.
Нейропротекция является одним из приоритетных направлений лечения острых нарушений мозгового кровообращения, так как раннее использование препаратов-нейропротекторов возможно уже на догоспитальном этапе, до выяснения подтипа инсульта.
Применение нейропротекторов может позволить:
• увеличить долю транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения;
• значительно ограничить размеры инфаркта мозга;
• продлить период «терапевтического окна», расширив возможности тромболитической терапии;
• осуществлять защиту нервной ткани от вероятного реперфузионного повреждения.
Нейропротекторными свойствами обладает ряд известных и новых препаратов:
• постсинаптические антагонисты глутаматных рецепторов (магния сульфат, акатинол);
• пресинаптические ингибиторы глутамата (лубелузол);
• нейропептидные регуляторы (Актовегин, Церебролизин, Семакс);
• антиоксиданты (эмоксипин, альфа-токоферол, карнозин, эбселен, мексидол);
• блокаторы кальциевых каналов (нимодипин);
• эстрогены, статины и др.
Одни из них влияют только на один механизм повреждения нервной ткани (например, блокаторы кальциевых каналов), другие позволяют воздействовать сразу на несколько ключевых звеньев ишемического каскада. В настоящее время большой интерес у исследователей и врачей-практиков вызывают нейропротекторы природного происхождения со сложным составом, одним из которых является Актовегин.
В экспериментальных работах Актовегин показал способность восстанавливать поступление в клетку глюкозы и кислорода, необходимых для синтеза АТФ, повышая таким образом устойчивость тканей к гипоксии. Установлено, что Актовегин увеличивает потребление кислорода клетками в 3,5 раза, а фракция инозитолфосфоолигосахаридов ускоряет внутриклеточный транспорт глюкозы в 5 раз (А.Л. Верткин, М.И. Лукашов, 2007).
К нейропротекторам с комплексным действием на энергетический метаболизм мозга и его кровоснабжение относят также препарат холинергического ряда цитиколин (Цераксон).
Мембраностабилизирующий эффект цитиколина реализуется посредством поддержании физиологических уровней кардиолипина (основного компонента митохондриальных мембран) и сфингомиелина. Как предшественник ацетилхолина цитиколин участвует в синтезе этого важного нейромедиатора. Цитиколин стимулирует синтез эндогенного антиоксиданта глутатиона и ослабляет процессы пероксидации липидов. Кроме того, цитиколин нормализует активность Na+/K+-АТФазы – важнейшего фермента, регулирующего электролитный гомеостаз клетки. Посредством активации нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз цитиколин нормализует процессы тканевого дыхания. Также показана способность цитиколина ингибировать глутаматиндуцированный апоптоз (R.M. Adibhatla et al., 2002).
В настоящее время цитиколин имеет одну из самых сильных доказательных баз среди нейропротекторов. Многочисленными клиническими исследованиями доказано положительное влияние препарата на неврологические исходы при различной патологии ЦНС и в широких пределах терапевтического окна (Цераксон можно вводить до верификации диагноза, начиная с догоспитального этапа), а также его безопасность и хорошая переносимость при длительном приеме.
Некоторые клинические исследования (С.М. Винничук, С.Г. Бурчинский, В.И. Черний, 2008) обосновывают целесообразность комбинированного применения Актовегина и Цераксона в лечении больных с цереброваскулярной патологией. При сочетанном применении отмечается синергизм метаболических и антиоксидантных эффектов препаратов.
В проведенном нами исследовании получены данные о положительном влиянии Актовегина, Цераксона, а также комбинированной терапии этими препаратами на коагуляционные свойства крови, что выражалось в нормализации показателей протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, международного нормализованного отношения и скорости фибринолиза (Рис.1 )(Рис.2 )( Рис. 3).
Заведующий кафедрой нервных болезней с курсом психиатрии, наркологии и медицинской психологии Запорожского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Александр Анатольевич Козелкин представил результаты исследования по оценке динамики биоэлектрической активности головного мозга у больных с ишемическим инсультом (ИИ) на фоне комплексной нейрометаболической терапии.
– Целью нашей работы было изучить эффективность сочетанного применения Актовегина и Цераксона в комплексной терапии больных в остром периоде ишемического полушарного инсульта на основании данных клинико-нейрофизиологического обследования пациентов в динамике. Пациенты с подтвержденным диагнозом ИИ были распределены в три группы, сравнимые по демографическим показателям. В 1-й группе 37 больных (средний возраст 63,9±1,1 года) получали на фоне базисной терапии инсульта комбинацию Актовегин + Цераксон. Во 2-й группе (25 человек, средний возраст 63,5±1,8 года) дополнительно к традиционной терапии назначался только Цераксон. Пациенты 3-й группы (n=20, средний возраст 64,0±1,7 года) получали только традиционную терапию, которая включала антиагреганты, препараты антигипоксического, антиоксидантного действия, противоотечные средства.
Всем больным исходно проводилась аксиальная компьютерная томография головного мозга. Клиническое обследование в динамике на 1-3-е, 8-10-е и 18-21-е сутки от начала заболевания включало оценку по шкале комы Глазго, NIHSS, mRS, а также определение индекса Бартела. Кроме того, в динамике проводилось нейрофизиологическое исследование – компьютерная электроэнцефалография (ЭЭГ) с топоселективным картированием.
Актовегин применялся по схеме 1000 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, затем по 400 мг/сут внутривенно струйно в течение 10 дней.
Цераксон назначали в дозе 2000 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, затем по 2 мл 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней.
Из результатов исследования наибольший интерес представляют ЭЭГ-данные, на которых остановлюсь подробнее. Динамика среднего интегрального индекса биоэлектрической активности мозга у обследованных больных на фоне проводимой терапии представлена на(рисунке 4 ). При анализе относительной спектральной плотности мощности ритмов дельта и тета (%) в группе больных, которые получали комбинированную нейропротекцию с применением Цераксона и Актовегина, зарегистрирована положительная динамика: отмечены ЭЭГ-признаки редукции патологической активности нейронов, расположенных в зоне функциональной асинапсии перифокально «ядру» инфаркта, что являлось непосредственным нейрофизиологическим отражением восстановления активности как специфических эфферентно-афферентных систем супратенториальной локализации, так и неспецифических систем мозга мезенцефало-диэнцефального уровня. Анализ динамики относительной спектральной плотности мощности ритмов альфа и бета показал, что на фоне комбинированной нейропротекции происходит восстановление активности синхронизирующих систем диэнцефального уровня, а также восходящих активирующих таламокортикальных проекций, что является нейрофизиологическим эквивалентом интенсификации синаптогенеза, лежащего в основе репаративных процессов в условиях церебральной ишемии. Подобные эффекты наблюдались и на фоне монотерапии Цераксоном, однако сочетанное применение Цераксона и Актовегина обеспечивало лучшие результаты в отношении нормализации ЭЭГ-картины. При этом различия между ЭЭГ-показателями на 10-12-е и 1-3-е сутки от начала терапии во всех случаях достигали уровня статистической достоверности.
Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS на фоне проводимой терапии у больных в остром периоде ИИ показана в таблице. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществах комбинации Актовегин + Цераксон перед монотерапией Цераксоном в дополнение к традиционному лечению ИИ.
Подытоживая клинические результаты исследования, следует отметить, что высокая эффективность лечения в виде снижения суммарной оценки по NIHSS і5 баллов и положительной динамики по mRS >1 балла отмечена у 84,5% пациентов группы комбинированной нейропротекции по сравнению с 70% в группе Цераксона и 55,6% в группе традиционной терапии ИИ. Уровень ранней смертности в группах также свидетельствует в пользу комбинированного применения Цераксона и Актовегина. На фоне двойной нейропротекции этот показатель составил 5,4 против 8,0% в группе Цераксона и 10,0% в группе традиционного лечения.
На основании полученных данных были сделаны следующие выводы:
• Сочетанное применение Актовегина и Цераксона, а также мононейропротекция с использованием Цераксона в остром периоде ИИ более эффективно в сравнении с традиционной терапией обеспечивает редукцию общемозгового синдрома и очагового неврологического дефицита, а также способствует улучшению исхода заболевания;
• Проведенное исследование нейрофизиологически обосновало позитивные фармакодинамические эффекты сочетанного применения Актовегина и Цераксона, обусловленные в первую очередь более быстрым и полным в сравнении с традиционной терапией интегральным улучшением параметров биоэлектрической активности головного мозга, уменьшением дисфункции медиобазальных и специфических систем мозга в остром периоде ИИ.
Подготовил Дмитрий Молчанов