27 березня, 2015
Выбор антибактериального препарата для лечения внебольничных инфекций
дыхательных путей:
ориентиры для врача амбулаторной практики
Огромное количество антибактериальных препаратов, представленных сегодня на отечественном фармацевтическом рынке, безусловно, облегчает работу практикующего врача. Но, с другой стороны, возникла новая проблема, характерная для всех сфер деятельности современного человека, – проблема выбора. Ведь сегодня в арсенале врача не 5-10 антибиотиков, как это было двадцать лет назад, а более чем 800. Но определиться с назначением антибактериального препарата на самом деле не очень сложно, если знать основные критерии выбора.
Показания к антибиотикотерапии и препараты выбора при лечении наиболее распространенных внебольничных инфекций дыхательных путей. Антибактериальная терапия внебольничных инфекционных заболеваний в амбулаторной практике в подавляющем большинстве случаев является эмпирической, то есть назначение антибиотика не основывается на результатах микробиологического исследования. Но это вовсе не означает, что выбор препарата может быть случайным.
При выборе противомикробного средства для проведения эмпирической антибиотикотерапии врач должен учитывать целый ряд критериев:
– предполагаемый спектр возбудителей при данной нозологии и соответствующую активность антибиотика;
– глобальные, региональные и локальные данные о приобретенной устойчивости ведущих патогенов к противомикробным средствам;
– фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препаратов (концентрации, создаваемые в очаге инфекции, постантибиотический эффект и т. д.);
– их эффективность и безопасность, доказанные в рандомизированных клинических исследованиях;
– удобство применения;
– соотношение цена/эффективность.
Эти критерии обязательно учитываются при разработке как международных, так и национальных рекомендаций по лечению внебольничных инфекций дыхательных путей, в которых определен ряд препаратов с оптимальным соотношением перечисленных выше характеристик (антибиотики первого ряда и альтернативные препараты).
Лечение таких распространенных инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, как внебольничная пневмония (ВП) и инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в том числе выбор антибактериальных препаратов, отражены в национальных рекомендациях, утвержденных приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология».
Внебольничная пневмония. Согласно отечественному протоколу диагноз ВП является абсолютным показанием для назначения антибактериальной терапии, которая начинается сразу после установления диагноза.
Всех пациентов с ВП условно разделяют на 4 группы, которые отличаются между собой спектром потенциальных возбудителей, условиями лечения (амбулаторно или в стационаре), рекомендуемыми антибактериальными препаратами и путями их введения (пероральный, парентеральный). Рассмотрим первые две группы больных ВП, лечение которых проводится в амбулаторных условиях.
В I группу включены пациенты, которым показано амбулаторное лечение (легкое течение ВП, отсутствие факторов риска и сопутствующих заболеваний). Наиболее частыми возбудителями ВП у них являются S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae (у курящих) и респираторные вирусы. В 30-50 % случаев возбудителя вовсе не удается выделить, поэтому в этой группе проводить микробиологическую диагностику нецелесообразно. Препаратами первого выбора служат амоксициллин и макролидные антибиотики (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин), назначаемые перорально в виде монотерапии, альтернативой – респираторные фторхинолоны III-IV поколения. Если через 48-72 часов после назначения амоксициллин оказывается неэффективным, его заменяют на макролид или доксициклин в связи с их высокой активностью в отношении атипичных возбудителей, которые являются наиболее частой причиной неудачи лечения аминопенициллином. В случае неэффективности макролида в качестве препарата первой линии (резистентность возбудителя, при заболевании, вызванном грамотрицательными микроорганизмами) назначают амоксициллин или респираторный фторхинолон.
Во II группе больных ВП (сопутствующая патология, наличие модифицирующих факторов), которых также лечат амбулаторно, наиболее частыми возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis. В ряде случаев может иметь место и грамотрицательная инфекция (преимущественно у лиц пожилого возраста). В этой группе также не рекомендуется рутинная микробиологическая диагностика. В качестве препаратов первого ряда в этой группе применяют защищенные аминопенициллины или цефалоспорин ІІ поколения; альтернативными препаратами являются респираторные фторхинолоны (все препараты назначаются перорально). Для лечения этой категории пациентов могут также использоваться макролидные антибиотики в комбинации с защищенными аминопенициллинами при недостаточной эффективности монотерапии последними.
Обострение ХОБЛ. Антибактериальная терапия назначается только в случае инфекционного обострения. Антибиотики применяют при наличии как минимум двух признаков обострения (усиление или появление одышки, увеличение количества мокроты и ее гнойного характера), при этом обязательным условием является появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера.
При выборе антибиотикотерапии учитывают возраст пациента, частоту обострений в течение последнего года, наличие сопутствующей патологии, показатель ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю с).
У больных младше 65 лет с частотой обострения ХОБЛ меньше 4 раз в год при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ1 >50% от должного значения основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные микроорганизмы. В качестве антибиотика выбора рекомендуют аминопенициллин (амоксициллин) или макролид; альтернативой является респираторный фторхинолон для перорального приема (при неэффективности b-лактамов и макролидов или аллергии на них).
У пациентов старше 65 лет с частотой обострения ХОБЛ 4 и более раз на протяжении последнего года с наличием сопутствующих заболеваний и ОФВ1 в пределах 30-50% от должного значения основными возбудителями являются H. influenzae, представители семейства Enterobacteriaceae, а также S. pneumoniae. Поэтому в качестве препаратов выбора должны применяться защищенный аминопенициллин, цефалоспорин ІІ поколения или респираторный фторхинолон для перорального приема.
При ОФВ1 <30% от должного значения, частых курсах антибактериальной терапии (больше 4 раз в год) в анамнезе и необходимости в постоянном приеме кортикостероидов причиной обострения ХОБЛ может быть P. aeruginosa. В связи с этим рекомендуется парентеральное применение фторхинолона ІІ поколения (ципрофлоксацин), респираторного фторхинолона левофлоксацина в высокой дозе или b-лактама с антисинегнойной активностью в комбинации с аминогликозидом.
Риносинусит. Так как отечественные протоколы лечения заболеваний верхних дыхательных путей еще не утверждены, обратимся к рекомендациям российских коллег (А.И. Синопальников, Р.С. Козлов, 2007).
Антибактериальная терапия показана только при бактериальном риносинусите. Поскольку рентгенологическое исследование и компьютерная томография не рекомендуются для рутинной диагностики риносинусита, бактериальный риносинусит может быть заподозрен как у взрослых пациентов, так и у детей с вирусной инфекцией, не разрешающейся в течение 10 дней или имеющей тенденцию к утяжелению через 5-7 дней при наличии 2 «больших» или 1 «большого» и 2 «малых» критериев.
Большие» критерии:
• Дискомфорт в лицевой области (напряжение или болезненность в проекции синусов, часто монолатерально, усиливающиеся при наклоне вперед).
• Заложенность носа со снижением или отсутствием обоняния.
• Гнойное отделяемое из носовых ходов и/или наличие постназального экссудата.
Малые» критерии:
• Лихорадка.
• Головная боль.
• Зубная челюстная боль.
• Ощущение напряжения или болезненности в ушах.
Изменение цвета или других характеристик носового отделяемого не является специфическим признаком бактериальной инфекции, так как в течение нескольких дней после начала вирусной инфекции может появиться слизисто-гнойное отделяемое за счет притока нейтрофилов к месту воспаления.
При остром бактериальном риносинусите наиболее распространенными возбудителями являются S. pneumoniae и H. influenzae (более 50%). M. catarrhalis у взрослых встречается не очень часто, однако у детей является третьим по частоте возбудителем острого бактериального риносинусита.
При легком течении заболевания у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, в регионах с низкой частотой антибиотикорезистентности возбудителей препаратами выбора являются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам и цефуроксим аксетил. При аллергии на b-лактамные антибиотики применяют макролиды или клиндамицин.
У пациентов с легким течением бактериального риносинусита, получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, в регионах с высокой частотой пенициллинорезистентности пневмококков или продукции b-лактамаз Н. influenzae, а также у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, не получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, в качестве препарата выбора рекомендуются амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, амоксициллин в высокой дозе (до 3-3,5 г/сут у взрослых и до 80-90 мг/кг/сут у детей) или цефуроксим аксетил. В случае неэффективности этих режимов терапии или аллергии на b-лактамные антибиотики у детей используют макролиды или линкозамиды, у взрослых пациентов альтернативой могут быть фторхинолоны III-IV поколения.
Тонзиллофарингит. Острый тонзиллофарингит достаточно часто может иметь вирусную природу, в таких случаях антибиотикотерапия не показана. В то же время при тонзиллофарингите, вызванном b-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), назначение антибиотиков необходимо.
Выделить пациентов с высокой вероятностью стрептококкового тонзиллофарингита позволяют такие клинические критерии: отечность миндалин и налет на них, аденопатия передней группы шейных лимфоузлов, отсутствие кашля и лихорадка >38 °С. Также учитывается возраст пациентов: у детей 3-14 лет вероятность выделения БГСА наиболее высока, у взрослых 45 лет она минимальна. С учетом перечисленных выше критериев и возраста больных их разделяют на группы низкого, среднего и высокого риска. Пациенты из группы низкого риска не требуют дальнейших диагностических мероприятий; пациентам из группы высокого риска необходимо назначение эмпирической антибактериальной терапии и проведение культурального исследования; пациентам из группы среднего риска требуется проведение дальнейших диагностических мероприятий (культуральное исследование материала из ротоглотки) и по их результатам – принятие решения о проведении антибиотикотерапии. Следует обратить внимание на признаки, которые в 90% случаев свидетельствует о вирусной природе заболевания: конъюнктивит, ринит, кашель, диарею. Для лечении тонзиллофарингита, вызванного БГСА, применяют бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, амоксициллин, цефалоспорины, макролиды, клиндамицин.
Какому антибиотику из препаратов выбора отдать предпочтение в определенной клинической ситуации?
Таким образом, основными классами антибиотиков для лечения нетяжелых внебольничных инфекций дыхательных путей являются b-лактамы и макролиды. В качестве альтернативы у взрослых могут применяться также респираторные фторхинолоны, в то время как в педиатрической практике выбор ограничивается, как правило, первыми двумя классами препаратов.
В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах перечисленные классы антибиотиков показали сопоставимую эффективность при внебольничных респираторных инфекциях, поэтому говорить сегодня об абсолютных преимуществах одного из них в глобальном масштабе не приходится. Подчеркивая их равнозначную ценность в лечении инфекций дыхательных путей, многие авторы все чаще упоминают концепцию «пациентспецифической ротации антибиотиков». Она заключается в том, что если в недавнем времени (как минимум в последние 3 месяца) назначался антибиотик, то при последующем заболевании следует применять препарат, отличительный от использованного ранее (желательно другого класса), даже если тот был до настоящего времени эффективным.
И все же врач должен помнить о том, что выбор антибактериального препарата определяется не только нозологией, возрастом пациента, тяжестью его состояния и сведениями о ранее назначаемых противомикробных средствах, но и целым рядом других условий. В разных клинических ситуациях выбор одного из классов антибактериальных препаратов и выбор внутри класса может отличаться.
При назначении эмпирической антибиотикотерапии обязательно следует учитывать эпидемиологическую ситуацию и анамнез. Например, известно, что во время эпидемий гриппа возрастает частота стафилококковых пневмоний, а вспышки в организованных коллективах у лиц молодого возраста (школьников, военнослужащих и т.д.) чаще всего вызваны хламидийной инфекцией. Проживание вблизи открытых водоемов, заграничные поездки, особенно в страны с жарким климатом, пребывание в помещениях, снабженных кондиционерами и увлажнителями воздуха (особенно в крупных гостиницах) могут указывать на развитие легионеллезной пневмонии.
Анализ эпидемиологической ситуации помогает также дифференцировать тонзиллофарингит, вызванный БГСА, и бактериальные риносинуситы от острых респираторных вирусных инфекций.
У курильщиков ВП и инфекционное обострение ХОБЛ чаще вызывают гемофильная палочка и моракселла; при алкоголизме возрастает риск развития клебсиеллезной инфекции; при наркомании, связанной с внутривенным использованием наркотиков, увеличивается частота стафилококковых и пневмоцистных пневмоний.Обязательно учитывают аллергологический анамнез. Чаще всего отмечается аллергия на b-лактамы, и в таких случаях предпочтение изначально отдают макролидам.
Немаловажную роль в выборе антибактериального препарата играет удобство применения. Особенно это важно для детей раннего возраста и пожилых лиц (предпочтение отдается жидким лекарственным формам для перорального приема, растворимым таблеткам и т. д.). На приверженность пациентов к терапии влияет режим антибиотикотерапии – желательно назначать препараты с кратностью приема 1-2 раза в сутки и курсом не более 7 дней. При лечении беременных и детей на первый план выходит безопасность препарата, и в таких случаях выбор антибиотиков значительно ограничен (b-лактамы, некоторые макролиды). У лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями необходимо учитывать возможные межлекарственные взаимодействия. И конечно же, для большинства наших соотечественников одним из основных определяющих выбор критериев является стоимость препаратов.
Макропен в лечении инфекций дыхательных путей
Макролиды являются одними из наиболее часто назначаемых антибактериальных препаратов при внебольничных инфекциях. Их клинический успех обусловлен активностью в отношении не только классических возбудителей, но и внутриклеточных патогенов и некоторых простейших, а также высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью.
Отдельного внимания заслуживают 16-членные макролиды, обладающие некоторыми свойствами, отличающими их от других представителей этого класса антибиотиков. К таким препаратам относится, в частности, мидекамицин (Макропен).
Мидекамицин (природный 16-членный макролид, продуцируемый грибом Streptomyces mycarofaciens) и его производное мидекамицина ацетат (полусинтетический макролидный антибиотик) применяются в клинической практике с 1985 г. и в настоящее время показаны для лечения инфекций дыхательных путей, в том числе дифтерии и коклюша, инфекций кожи и мягких тканей, а также урогенитальных инфекций.
Мидекамицин и мидекамицина ацетат представлены в Украине под торговым названием Макропен (KRKA, Словения) и выпускаются в следующих лекарственных формах:
• таблетки по 400 мг мидекамицина;
• гранулы для приготовления суспензии, содержащей 175 мг мидекамицина ацетата в 5 мл.
Препараты назначаются внутрь: взрослым по 400 мг 3 раза в день, детям – 50 мг/кг/день в 3 приема.
Активность в отношении респираторных патогенов. Как и другие макролиды, мидекамицин проявляет в основном бактериостатическое действие, однако в высоких концентрациях и особенно в отношении микроорганизмов, находящихся в фазе роста, может оказывать бактерицидное действие.
Мидекамицин активен в отношении ведущих респираторных патогенов: S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. Также к ним чувствительны стафилококки (в том числе некоторые штаммы, устойчивые к эритромицину), C. diphtheriae, N. gonorrhoeae, B. pertussis и др.
В отношении стрептококков, стафилококков, H. influenzae мидекамицин, как и другие макролиды, обладает постантибиотическим эффектом (подавление жизнедеятельности микроорганизмов, продолжающееся после прекращения контакта с антибиотиком). Уникальным свойством этого антибиотика является проявление постантибиотического эффекта в отношении M. hominis (S.M. Holliday et al., 1993). Мидекамицин может быть более активен, нежели спирамицин или джозамицин, в отношении S. pyogenes (A. Mazzariol et al., 2002).
Приобретенная резистентность возбудителей. Бактериальные возбудители, устойчивые к 14- и 15-членным макролидам, могут сохранять чувствительность к 16-членным макролидным антибиотикам (в том числе к мидекамицину).
Основным механизмом развития устойчивости микроорганизмов к 14-членным макролидам является MLS-тип резистентности, который заключается в модификации мишени действия за счет метилирования 23S-рибосомальной РНК в результате действия бактериальных метилаз. К Макропену и другим 16-членным макролидам резистентность по MLS-типу не вырабатывается, поскольку в отличие от 14-членных препаратов они не индуцируют выработку метилаз (S. Kamimiya et al., 1997).
Для 16-членных макролидов (мидекамицина, спирамицина, дэпозамицина) менее характерны и такие механизмы резистентности, как изменение проницаемости клеточной стенки, инактивация антибиотика и эффлюкс (A. Brisson-Noel et al., 1988; Y.A. Chabbert, 1988; Y. Nakajima, 1999).
Согласно хорошо известному украинским врачам исследованию российских ученых ПеГАС, устойчивость стрептококка к таким макролидным антибиотикам, как эритромицин, азитромицин и кларитромицин, в 2003-2005 гг. составляла 6-8%. В то же время количество штаммов S. pneumoniae, устойчивых к мидекамицину, было в десятки раз меньше – 0,1%.
Клиническая эффективность. Высокая эффективность мидекамицина при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей была показана в целом ряде исследований.
По данным D. Ivankovic, применение мидекамицина при стрептококковых ринофарингитах у больных в возрасте от 11 мес до 66 лет в течение 10 дней показало высокую клиническую эффективность (96%). Эрадикация возбудителя при этом составляла 87%.
В контролируемом исследовании P. Marchisio и соавт. (1989) была установлена высокая клиническая (96%) и бактериологическая (85%) эффективность мидекамицина ацетата при тонзиллофарингите у детей (препарат применялся 10-дневным курсом внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки в 2 приема).
В рандомизированном исследовании G. Ruggiero и соавт. (1993) сравнивалась эффективность и безопасность диритромицина (500 мг 1 раз в сутки) и мидекамицина ацетата (600 мг 2 раза в сутки) при стрептококковом фарингите. Клиническая эффективность обоих препаратов составила 100%, бактериологическая эффективность – 96,7 и 92,9% соответственно (разница статистически недостоверна). Также не установлено статистически значимых различий между группами по количеству зарегистрированных нежелательных явлений.
В нерандомизированном несравнительном исследовании J.M. Barrios Montes и соавт. (1991), в которое было включено 110 пациентов с различными инфекциями верхних дыхательных путей, была отмечена высокая клиническая эффективность мидекамицина, за исключением 3 пациентов, у которых препарат был отменен в связи с нежелательными явлениями.
В исследовании C. Agostoni и соавт. (1988) мидекамицин по эффективности не уступал амоксициллину при инфекциях нижних дыхательных путей у детей (острые бронхиты, бронхопневмонии).
В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность терапии диритромицином (500 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней и мидекамицином (600 мг 2 раза в сутки) в течение 7 дней у пациентов с острым бронхитом и обострением хронического бронхита. Клинический ответ был получен в 90% случаев в группе диритромицина и 89,2% – мидекамицина. Статистически достоверных различий между группами по клинической эффективности и переносимости отмечено не было (J.A. Sacristan et al., 1997).
Клиническая эффективность мидекамицина ацетата (200 мг 3 раза в сутки) сравнивалась с таковой рокситромицина (150 мг 2 раза в сутки) в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с ВП. Продолжительность терапии составила 14 дней. Клиническая эффективность составила 81,4% для рокситромицина и 70% для мидекамицина. По бактериологической эффективности препараты были сравнимы между собой. По частоте нежелательных явлений статистически значимых различий также не отмечалось: 4,3% в группе рокситромицина и 4% в группе мидекамицина (R. Soejima et al., 1989).
В исследовании отечественных ученых клиническая эффективность бензилпенициллина (500 000 ЕД внутримышечно 6 раз в сутки) и мидекамицина (400 мг 3 раза в сутки) у больных внебольничной пневмонией с нетяжелым течением была сравнимой и характеризовалась высокими показателями (А.Я. Дзюблик и др., 2000).
По данным многоцентрового исследования применения мидекамицина у детей в России (препарат Макропен), клиническая эффективность препарата при лечении инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллиты, тонзиллофарингиты, ринофарингиты, отиты, синуситы) составила 98% (Л.С. Страчунский и соавт., 1995).
По данным этих же авторов, у детей с бронхитами и внебольничными пневмониями, которые не поддавались лечению другими антибиотиками, такими как пенициллин, ампициллин, ампиокс, олеандомицин, линкомицин, ко-тримоксазол, клиническая эффективность мидекамицина не отличается от таковой эритромицина и составляет около 95%.
По данным многоцентрового исследования мидекамицина, проведенного в России, у взрослых пациентов клиническая эффективность препарата при лечении внебольничной пневмонии составила 98,9%, при лечении обострений хронического бронхита – 97,5% (О.В. Макарова, 2001).
Имеются данные об успешном применении мидекамицина ацетата при пневмониях, вызванных легионеллой (G.F. Crose et al., 1987).
Профиль безопасности. Из нежелательных реакций в редких случаях на фоне применения мидекамицина могут отмечаться нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея). Достаточно редко отмечаются изменения активности трансаминаз печени и аллергические реакции.
На международной конференции «Антибактериальная терапия в педиатрической практике» в 1999 г. К. Кашимото и соавт. представили результаты исследования с участием 12 169 детей, получавших сироп мидекамицина ацетата. Побочные реакции возникли только у 0,54% больных. В большинстве случаев наблюдались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (0,38%), реже – кожные реакции (0,15%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (0,01%).
Результаты клинического многоцентрового исследования, проведенного в России, позволили подтвердить преимущества мидекамицина перед эритромицином в отношении безопасности его применения у детей. Побочные реакции при лечении эритромицином регистрировали в 2 раза чаще, чем при лечении мидекамицином, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта – соответственно у 6,8 и 3,35%, биохимические изменения крови – в 7,3 и 4,4% случаев (Л.С. Страчунский, 1996).
Более низкая частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне мидекамицина по сравнению с эритромицином, отмеченная как в клинических исследованиях, так и в экспериментах с участием здоровых добровольцев (D. Sifrim et al.,1994), объясняется тем, что мидекамицин характеризуется значительно меньшим сродством к мотилиновым рецепторам кишечника.
В отличие от 14-членных макролидов (эритромицина, рокситромицина, кларитромицина) мидекамицин считается слабым ингибитором системы цитохрома Р450, с участием которой метаболизируются многие лекарственные препараты. Это очень важно при лечении пациентов с хроническими сопутствующими заболеваниями, которые постоянно принимают несколько лекарственных средств.
Важным преимуществом препарата Макропен является и его невысокая стоимость. Обладая основными преимуществами своего класса, он дешевле, чем некоторые другие макролиды, но при этом по безопасности и переносимости значительно превосходит дешевый эритромицин.
Таким образом, приведенные данные показывают, что мидекамицин (Макропен) является высокоэффективным и безопасным антибактериальным препаратом для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей как у взрослых, так и в педиатрической практике.
Подготовила Наталья Мищенко