27 березня, 2015
Висмутсодержащие препараты в гастроэнтерологии
11-12 июня в г. Днепропетровске проходила научно-практическая конференция «Гастроэнтерология сегодня: успехи, проблемы и пути их решения», посвященная 30-летию кафедры гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии. В работе мероприятия приняли участие ведущие отечественные ученые и клиницисты, осветившие в своих докладах актуальные проблемы и достижения украинской гастроэнтерологии, а также мировой опыт диагностики и лечения заболеваний пищеварительной системы.
Ряд докладов украинских специалистов был посвящен особенностям применения висмутсодержащих препаратов, которые в течение многих лет занимают важное место в лечении гастроэнтерологической патологии. Историю создания таких лекарственных средств и их уникальные свойства раскрыла в своем выступлении заместитель директора Института гастроэнтерологии АМН Украины (г. Днепропетровск), доктор медицинских наук, профессор Марина Борисовна Щербинина.
– Соли висмута человечество начало использовать достаточно давно. Уже в ХV в. их употребляли в косметологии, для лечения заболеваний кожи, при диарее. В 1921 г. Р. Сазерак и К. Левадити предложили применять висмут для специфической терапии сифилиса. Широкое использование препаратов висмута в лечении этой патологии привело к появлению многочисленных случаев висмутовой интоксикации, поставив под сомнение безопасность таких лекарственных средств. Однако дальнейшие исследования позволили «реабилитировать» препараты висмута. На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов (до 20 г/сут) на протяжении длительного (2-20 лет и более) времени (G. Martin-Bouyer et al., 1980).
В гастроэнтерологии и дерматологии в качестве антибактериальных и обволакивающих средств используют различные соли висмута – субнитрат, субсалицилат, субгаллат, субцитрат и др. Сегодня гастроэнтерологи наиболее широко применяют коллоидный субцитрат висмута, представленный на фармацевтическом рынке препаратом Де-Нол.
Благодаря уникальной структуре молекулы коллоидного субцитрата висмута механизм действия данного препарата отличается от механизма действия простых солей висмута. Последние проявляют вяжущее, адсорбирующее, антисептическое и подсушивающее действие, в то время как коллоидный висмут при взаимодействии с протеинами пораженной слизистой оболочки пищеварительного тракта обнаруживает «пленкообразующие» свойства, оказывает антибактериальный эффект, а также стимулирует естественные защитные функции слизистой оболочки.
Многочисленные научные исследования, проведенные на фоне применения Де-Нола при эрозивно-язвенных поражениях различной этиологии, показали, что препарат обладает широким спектром механизмов цитопротекции. Де-Нол снижает активность пепсина (на 20-30%); селективно связывается с белками дна язвы и создает защитный слой – барьер для диффузии H+, который препятствует повреждению области слизистой оболочки желудка, лишенной защитного эпителиального покрова; стимулирует локальный синтез простагландинов (в среднем на 50%); увеличивает секрецию слизи и гидрокарбонатов; усиливает местный кровоток; подавляет продукцию цитокинов клетками воспалительного инфильтрата; обеспечивает реконструкцию экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез; усиливает репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста. Морфологически слизистая оболочка гастродуоденальной зоны после заживления язвы ближе к нормальной микроструктуре, чем при лечении другими средствами.
Механизм антибактериального действия Де-Нола связан не только с нарушением адгезии микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки, но и с нарушением синтеза АТФ в бактериальной клетке. Так, в исследовании in vitro инкубация H. pylori с Де-Нолом приводила к выраженному угнетению роста микроорганизма и его последующей гибели (C.W. Stratton et al., 1999). Благодаря антихеликобактерной активности препараты коллоидного висмута позволяют повысить или сохранить эффективность эрадикационной терапии, особенно в условиях растущей антибиотикорезистентности H. рylori. Антихеликобактерный эффект Де-Нола составляет в среднем 14-40%. Преимущество препарата состоит в том, что не существует естественной или приобретенной резистентности H. рylori к ионам висмута. Сочетание с антибиотиками увеличивает степень эрадикации до 50%, а сочетание двух базисных препаратов – ингибитора протонной помпы (ИПП) и Де-Нола – с двумя антибиотиками позволяет преодолеть резистентность штаммов H. pylori к производным нитримидазолов либо кларитромицину.
Кроме того, Де-Нол обладает прямым бактерицидным действием в отношении ряда других патогенных микроорганизмов: кишечной палочки с гемолитической активностью, сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, кампиллобактера, иерсиний, ротавирусов, клостридий, клебсиелл.
Учитывая антибактериальные свойства и качества Де-Нола как универсального цитопротектора, препарат может применяться практически при всех этиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите; гастропатиях, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, алкоголя, цитостатиков; стрессовых язвах; функциональной диспепсии; мукозитах, связанных с применением цитостатиков; постинфекционном синдроме раздраженного кишечника.
Де-Нол обладает высоким профилем безопасности. Его биодоступность очень низка – 0,16-1,5% от принятой дозы. Средняя концентрация висмута в крови после курсового лечения не превышает 3-58 мкг/л, тогда как минимальная токсическая концентрация составляет более 100 мкг/л. Безопасность препарата Де-Нол была подтверждена еще 20 лет назад в исследовании Р. Hillemand и соавт. (1977), в ходе которого не зарегистрировали ни одного случая висмутовой интоксикации при использовании препарата в терапевтических дозах и рекомендуемой длительности лечения.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Сергей Михайлович Ткач сделал акцент на роли препаратов висмута в антихеликобактерной терапии.
– Согласно Маастрихтскому консенсусу III (2005), в качестве эрадикационной терапии первой линии при инфекции H. рylori рекомендуется применять стандартную тройную схему: ИПП в стандартной дозе 2 р/сут, кларитромицин 500 мг 2 р/сут, амоксициллин 1000 мг 2 р/сут или метронидазол 500 мг 2 р/сут (курс лечения – 7 дней). Однако такая комбинация не всегда оказывается эффективной, поэтому возникает необходимость в применении других эрадикационных схем.
К основным причинам неудач при применении стандартной тройной эрадикационной терапии относят антибиотикорезистентность H. рylori и плохую приверженность пациентов к лечению. Определенную роль в случае неудачной эрадикационной терапии могут играть также генетические различия в метаболизме медикаментов (медленный метаболизм ИПП обнаруживается у 3-5% представителей европеоидной популяции и 18-23% населения Китая, Таиланда, Японии), курение (снижает уровень эрадикации), характер ассоциированного с H. рylori заболевания (уровень эрадикации у пациентов с функциональной диспепсией ниже, чем у больных с пептическими язвами). Но, безусловно, решающая роль принадлежит устойчивости H. рylori к антибиотикам.
Особые опасения вызывает рост устойчивости этого микроорганизма к кларитромицину. Так, многоцентровые исследования в европейских странах выявили резистентность штаммов H. pylori у взрослого контингента в 21,3-28,0% случаев и в 24% случаев у детей (K. Dzierzanowska-Fangrat et al., 2005; S. Koletzko et al., 2006; V. De Francesco et al., 2007). Похожие данные получены и в российских исследованиях (Л.В. Кудрявцева, 2006).
В такой ситуации ранее эффективная тройная терапия первой линии, даже пролонгированная до 10 дней, оказывается эффективной только у 14% больных (Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова, 2006). В связи с этим оптимальным решением представляется использование рекомендации Маастрихтского консенсуса III по применению в качестве первого этапа эрадикационной терапии препаратов второй линии (альтернативная терапия первой линии), прежде всего квадротерапии с включением препаратов висмута (ИПП 2 р/сут + метронидазол 500 мг + препарат висмута 4 р/сут + тетрациклин 500 мг; курс лечения составляет 7-14 дней).
Квадротерапия с включением препаратов висмута обеспечивает эрадикацию H. рylori до 98% случаев независимо от чувствительности штаммов к антибиотикам. Согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологии квадротерапия на основе препаратов висмута должна применяться в качестве терапии первой линии в случае аллергии на пенициллины, а также при предшествующем приеме макролидных антибиотиков.
Эффективность схем эрадикационной терапии на основе солей висмута объясняется в первую очередь антибактериальным эффектом этих препаратов. Соли висмута оказывают прямое бактерицидное действие как на вегетативные, так и на кокковые формы H. рylori и обладают синергизмом с антибиотиками относительно этого микроорганизма. В настоящее время не зарегистрировано штаммов H. рylori, устойчивых к Де-Нолу. Кроме того, препараты висмута позволяют преодолевать резистентность H. рylori к метронидазолу и кларитромицину в случае квадротерапии.
Важным свойством препарата Де-Нол является подавление адгезии H. рylori к желудочному эпителию – по выраженности этого эффекта Де-Нол в несколько раз превосходит другие соли висмута (субнитрат, субтартрат, субсалицилат). В отличие от них Де-Нол вызывает подавление адгезии H. рylori даже в минимальных терапевтических концентрациях.
О применении висмутсодержащих препаратов для профилактики повторных желудочно-кишечных кровотечений рассказал директор Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак.
– По данным J.Y. Lau и соавт. (2008), частота язвенных кровотечений в Европе в настоящее время составляет 19,4-70 случаев на 100 тыс. человек в год. Повторные кровотечения возникают в 31% случаев, из них 90% приходится на первые 7 дней. Средняя 30-дневная смертность при язвенных кровотечениях достигает 8,7%.
К современным методам лечения желудочно-кишечных кровотечений относят хирургический, эндоскопический и фармакотерапевтический гемостаз. Хирургический гемостаз показан при массивных и повторных кровотечениях; после безуспешного консервативного лечения в первые 24 ч; у больных старше 60 лет; при острой хирургической патологии. Эндоскопический гемостаз проводят с помощью норадреналина и/или коагуляции (в том числе диатермокоагуляции) и/или наложения гемоклипсы. Фармакотерапевтический гемостаз включает применение аналогов соматостатина и антисекреторных лекарственных средств (ИПП, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов).
При успешном гемостазе независимо от способа его достижения необходимо в обязательном порядке проводить профилактику повторного кровотечения. При язвах, ассоциированных с H. рylori (95% язв двенадцатиперстной кишки и 70% язв желудка), в первую очередь следует провести эрадикацию этого возбудителя. Как показывает практика, после полной эрадикации H. рylori частота рецидивов язв у взрослых не превышает 5-10% в год, а повторных кровотечений – 0,5%.
Поскольку в последнее время отмечается постепенное снижение эффективности стандартных схем терапии и рост устойчивости H. рylori к применяемым антибиотикам, в схемы антихеликобактерной терапии желательно включать препарат Де-Нол.
У больных, перенесших желудочно-кишечное кровотечение, весьма полезны также цитопротекторные свойства Де-Нола. Этот препарат снижает продукцию и активность пепсина, предохраняя факторы роста от распада, создает защитный слой на месте язвенного дефекта, восстанавливает вязкость желудочной слизи, стабилизирует клеточные мембраны эпителиоцитов, усиливает секрецию бикарбонат-ионов слизистой оболочкой желудка, усиливает синтез простагландинов, улучшает микроциркуляцию и трофику тканей, стимулирует ангиогенез.
При эндоскопическом исследовании на 7-й день приема Де-Нола у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями отмечали образование защитной пленки из коллоидного соединения висмута, прилегавшей к краям и дну язвы, но не к окружающей неповрежденной ткани, что визуализируется в виде белого налета в месте деструкции. Подобным эффектом не обладает ни один другой препарат висмута, что, по всей видимости, объясняется высокой растворимостью Де-Нола и размерами частиц коллоида.
Резюмируя изложенную в докладах ведущих отечественных специалистов информацию, можно сделать вывод о том, что Де-Нол (коллоидный субцитрат висмута) по-прежнему занимает ведущие позиции в схемах лечения язвенной болезни, позволяет повысить эффективность эрадикации H. pylori, ускорить заживление язв и предотвратить развитие серьезных осложнений.
Подготовила Наталья Мищенко