27 березня, 2015
Пентоксифиллин в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии
Диабетическая ретинопатия (ДРП) развивается практически у 90% больных сахарным диабетом (СД) в различные сроки после его возникновения.
В основе ДРП лежит микроангиопатия – патологический процесс, являющийся одним из характерных проявлений СД и поражающий всю микрососудистую систему организма больного.
Механизм развития диабетических ангиопатий многофакторный. Обобщая данные патогенеза, можно заключить, что основную роль играют два фактора – внутренний и внешний. К внутреннему фактору следует отнести генетическую предрасположенность, то есть склонность наследовать ангиопатии. Однако для реализации генетической предрасположенности к развитию ангиопатий необходимо воздействие внешних факторов, в роли которых выступают в первую очередь гипергликемия и связанный с нею каскад метаболических, гормональных, микроциркуляторно-гемодинамических и иммунных нарушений.
Патогенез
Имеется достаточное количество работ, свидетельствующих о существенной роли микроциркуляторно-гемодинамических нарушений в развитии диабетической микроангиопатиии и ДРП. Среди этих нарушений – повышение агрегационной способности тромбоцитов, нарушение функции фибринолиза и свертывания крови, которые совместно с дисфункцией эндотелия сосудов вызывают нарушения микроциркуляции. Кроме того, характерна при СД структурно-метаболическая перестройка эритроцитов: уменьшение деформационных способностей эритроцитов, ригидность их мембран; повышение адгезивности между эритроцитами и эндотелием; формирование фибринозных мостиков, которые соединяют эритроциты между собой и с эндотелием сосудов. Следовательно, происходит активация коагуляционных и адгезивных свойств крови при повышенном синтезе фибрина. Это вызывает замедление кровотока в микроциркуляторном русле у больных СД.
Замедление кровотока в микроциркуляторных сосудах может настолько возрастать, что для продвижения крови требуются дополнительные энергетические затраты, резервы которых истощенны при СД. К агрегации эритроцитов присоединяется агрегация тромбоцитов и адгезия их к поврежденной стенке микроциркуляторных сосудов. Создаются условия для временного, а затем и для постоянного «отключения» части капиллярной сети, формируются неперфузируемые (ишемические) зоны сетчатой оболочки, а в оставшихся функционирующих микроциркуляторных сосудах повышается периферическое сопротивление. Таким образом, отмечается неравномерная гемодинамическая нагрузка в микрососудистом русле сетчатки.
Для поддержания постоянства объемного тока крови при нарушении перфузии микроциркуляторного русла сетчатки необходимы компенсаторные механизмы. Таковыми являются формирование интраретинальных аномальных сосудов. Эти сосуды отличаются выраженной извитостью. Многие авторы расценивают их как артериоловенулярные шунты (АВШ). Шунтирующие сосуды являются элементом адаптации, однако при ДРП в постоянных условиях гемодинамической нагрузки открытие АВШ способствует дальнейшему уменьшению и прекращению тока крови в микрососудах, что также способствует формированию аваскулярных (ишемических) зон в сетчатой оболочке.
Именно наличие интраретинальных сосудистых аномалий, АВШ и ишемических зон сетчатки является характерным для препролиферативной формы (или стадии) ДРП.
Фармакотерапия
Данные литературы содержат немногочисленные сообщения о клинических наблюдениях за течением различных форм ДРП у больных, получающих препараты для улучшения гемодинамики и микроциркуляции в сетчатке. Кроме того, при подборе рационального курса препаратов, улучшающих внутриглазное кровоснабжение, офтальмологи испытывают затруднения, обусловленные в основном отсутствием сведений о показаниях к назначению сосудистых препаратов при ДРП в зависимости от формы ретинопатии и ее клинических проявлений. На сегодняшний день не сложилась четкая концепция медикаментозной коррекции гемодинамических расстройств при ДРП, однако несомненная роль микроциркуляторных и гемодинамических нарушений в формировании ишемии сетчатой оболочки диктует необходимость дальнейшего поиска рационального медикаментозного воздействия на кровообращение глаза.
Многочисленные исследования применения медикаментозной терапии с целью улучшения гемодинамики и микроциркуляции в сетчатке проводились в 80-х – 90-х годах прошлого века во многих научно-клинических офтальмологических центрах.
В результате экспериментальных и клинических исследований сформировались группы препаратов, оказывающих прямое или опосредованное воздействие на кровоснабжение глаза и сетчатки:
• вазоактивные препараты: сосудорасширяющие (преимущественно периферические вазодилататоры) антивазоконстрикторные, венотонизирующие, гипотензивные, ангиопротекторы;
• реокорректоры: антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитические средства;
• препараты, улучшающие тканевой метаболизм: антиоксиданты, антигипоксанты; витамины и коферменты; производные различных аминокислот; средства, улучшающие процессы регенерации, и другие.
Пентокисифиллин в лечении ДРП
Эффекты периферического вазодилататора, антиагреганта и ангиопротектора сочетает пентоксифиллин (Трентал®, sanofi-avеntis).
Пентоксифиллин был синтезирован в 1965 г. как вещество из ряда метилксантинов, обладающее вазодилатирующими свойствами. После доклинических и клинических испытаний в 1972 г. по предложению Grigoleit и Werner препарат начали применять в клинической практике с целью улучшения процессов в микроциркуляторном русле. Благодаря своей химической структуре пентоксифиллин (как производное ксантина) обладает способностью блокировать аденозиновые рецепторы. Под его влиянием увеличивается синтез простациклина и уменьшается образование тромбоксана А2 в эндотелиальных клетках; нарушается синтез TNFa и других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6); изменяются концентрация фибриногена в плазме и активность ингибитора активатора плазминогена; блокируется фермент фосфодиэстераза, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ. Все вышеперечисленные эффекты препятствуют адгезии тромбоцитов и эритроцитов, что значительно влияет на реологические свойства крови.
Пентоксифиллин повышает эластичность эритроцитов за счет активирования процессов гликолиза и увеличения содержания в их мембранах АТФ, а также соотношения АТФ/АДФ, что особенно важно для микроциркуляторных сосудов, где диаметр капилляра меньше диаметра эритроцита. Данный эффект наблюдается спустя 3-4 нед постоянного приема препарата.
Антиагрегантный эффект пентоксифиллина, связанный с ингибированием фосфодиэстеразы мембран тромбоцитов и увеличением содержания цАМФ, приводит к существенному уменьшению вязкости крови.
Пентоксифиллин оказывает умеренное сосудорасширяющее действие и при этом воздействует прежде всего в области микроциркуляции, ускоряя снабжение тканей кислородом. Под его действием открываются функционально способные коллатерали, что поддерживает и улучшает венозный отток. Таким образом улучшается периферическое и центральное кровообращение, причем этот эффект возникает достаточно быстро при приеме препарата.
Следует отметить определенные иммунологические эффекты пентоксифиллина – он способен подавлять цитотоксичность клеток-киллеров на разных стадиях иммунологической реакции.
Имеются многочисленные литературные данные о терапевтической эффективности Трентала при сосудистой патологии мозга и нарушениях периферического кровообращения. В них авторами установлено, что действующее вещество пентоксифиллин намного активнее другого вазоактивного препарата – нафтидрофурила – даже в относительно низких дозах – 300-600 мг/сут. При сравнении эффективности пентоксифиллина с такими сосудорасширяющими препаратами, как буфломедил и флунаразин получены одинаковые результаты. Только парентеральное введение простагландина Е1 оказалось более эффективным, чем применение пентоксифиллина, однако такое лечение сопряжено с определенными проблемами у больных с ДРП и является весьма дорогостоящим.
Не вызывает сомнений эффективность применения Трентала при патологии сосудов конечностей у больных СД. При ДРП данные об эффективности и целесообразности применения препарата несколько противоречивы. Так, С.В. Гольцева (1993) отмечает улучшение состояния зрительных функций у 38% больных с ДРП при выраженном улучшении реологических свойств крови и снижении ее свертываемости.
В работах Г.С. Полунина, К.К. Симонова, Е.П. Пирогова был проведен сравнительный анализ применения вазоактивных препаратов и антиагрегантов в лечении ДРП. Результаты исследований продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Трентала, проявляющуюся в уменьшении частоты внутриглазных кровоизлияний, улучшении показателей микроциркуляции по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и флюоресцентной ангиографии сетчатки, повышении зрительных функций.
Исследования Т.О. Елисеевой, А.В. Свирина, А.Н. Бишеле и др. показали достоверное изменение реографического коэффициента на фоне применения Трентала при гипоксических состояниях заднего отрезка глаза. Среди путей введения препарата авторы использовали традиционные внутривенные, парабульбарные инъекции и субтеноновую имплантацию коллагеновой инфузионной системы. Так, при лечении хронических ишемических заболеваний заднего отрезка глаза (ДРП является классическим примером нозологии, сопровождающейся хронической ишемией в заднем отрезке глаза) реографический коэффициент RQ до лечения составил 1,41±0,18, после внутривенных инъекций Трентала – 1,84±0,17; при парабульбарном введении реографический коэффициент составил 1,29±0,08 и 1,76±0,13 соответственно. Максимальное повышение реографического коэффициента RQ группой клиницистов было отмечено при введении Трентала с помощью субтеноновой коллагеновой инфузионной системы.
Имеются данные, что при приеме Трентала в дозе 1200 мг/сут ежедневно в течение 4-6 нед у пациентов с СД достоверно улучшается кровоток в сетчатке и снижается уровень белка в моче. В настоящее время в США проводится двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование пентоксифиллина и его эффектов при различных формах ДРП. Результаты исследования пока не опубликованы.
Мы разделяем настороженность офтальмологов и эндокринологов относительно назначения пентоксифиллина пациентам с тяжелым течением СД, при выраженных нарушениях функции почек, при «свежих» обширных преретинальных геморрагиях сетчатки и «свежих» субтотальных и тотальных гемофтальмах. Однако отказаться от применения такого эффективного вазоактивного средства, сочетающего в себе сосудорасширяющие, ангиопротекторные и реокорректорные свойства, как Трентал®, при лечении ДРП было бы неоправданным. Чтобы смягчить сосудорасширяющий компонент препарата у больных с препролиферативной ДРП, его рациональнее назначать в таблетках, начиная с дозировки 100-200 мг 3 раза в день в течение 2-3 нед с последующим переходом на двукратный прием 100 мг препарата в течение 3-4 нед. Практически лишено системного сосудорасширяющего эффекта парабульбарное введение препарата по 0,5-0,7 мл от 5 до 7-10 инъекций в составе комплексного медикаментозного лечения препролиферативной ДРП.
Выводы
Современная терапия ДРП должна рассматриваться как неотъемлемая часть лечения больного в целом и базироваться на следующих принципах:
• выявление поражений сетчатки (скрининг) и последующее непрерывное наблюдение за больным с ДРП в динамике (мониторинг);
• компенсация гипергликемии, нарушений липидного обмена; нормализация артериального давления и контроль функции почек под наблюдением эндокринолога и других специалистов;
• лечение поражений сетчатки, которое должно быть патогенетически ориентированным и направленным на устранение или уменьшение ишемии и гипоксии заднего отрезка глаза, коррекцию метаболических нарушений в сетчатке.
Применение Трентала у больных ДРП является и патогенетически обоснованным, поскольку препарат сочетает в себе умеренные сосудорасширяющие, существенные ангиопротекторные и выраженные реокорректорные свойства. Хорошая переносимость препарата и доказанная клиническая эффективность позволяют рекомендовать его для применения в комплексном медикаментозном лечении у больных с препролиферативной ДРП. Исследования последних лет выявляют новые механизмы действия препарата Трентал®, что может расширить показания к его применению, в том числе и у пациентов с ДРП.