27 березня, 2015
Значение короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе ХОБЛ и возможные методы коррекции
Изменение уровня ферментов является одним из маркеров воспалительного процесса при ХОБЛ. Ферментный гомеостаз в определенной мере зависит от функционального состояния кишечника, характера и метаболической активности кишечной микрофлоры [1].
Часто необоснованная или неадекватная антибиотикотерапия, применение системных глюкокортикоидов могут приводить к развитию ферментативного дисбаланса у больных ХОБЛ вследствие изменения качественного и количественного состава микрофлоры, моторики толстого кишечника, химического состава химуса [1].
Нарушения количественного и качественного состава кишечной микрофлоры и ее метаболизма проявляются изменением синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) [2-4]. Эти кислоты, являясь продуктом деградации белков и мукополисахаридов микрофлорой толстого кишечника, обеспечивают трофическую и энергетическую функции, дифференциацию и регенерацию колоноцитов, ионный гомеостаз, стимуляцию местного и системного иммунитета, цитопротекцию, а также регулируют перистальтику кишечника [3, 4].
Среди КЖК (фракции С2-С6) выделяют: уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную (изоС4), валериановую (С5), изовалериановую (изоС5), капроновую (С6) и изокапроновую (изоС6) кислоты [3, 4]. Адсорбция этих кислот и их метаболитов (СО2, СН4, Н2) в желудочно-кишечном тракте, диффузия в общий кровоток, утилизация различными органами и тканями и выделение при дыхании могут влиять на состояние бронхолегочной системы [5, 6]. Кишечный дисбиоз и ферментативный дисбаланс могут приводить к качественным и количественным нарушениям состава КЖК и влиять на течение ХОБЛ, что послужило основанием для изучения КЖК в сыворотке крови и мокроте у больных ХОБЛ.
Материалы и методы
Всего было обследовано 62 пациента с ХОБЛ в возрасте от 22 до 75 лет. Методом газожидкостного хроматографического анализа было исследовано количественное и качественное содержание КЖК в сыворотке крови и мокроте у больных ХОБЛ. У всех участников рассчитывали профили (Сn/S(C2+C3+C4)) уксусной (С2), пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот, вносящих основной вклад в общий пул кислот. Диагноз ХОБЛ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ и подтверждали путем оценки функции внешнего дыхания (ФВД).
Базисную терапию больных ХОБЛ проводили согласно методическим рекомендациям, утвержденным приказом МЗ Украины [7], и европейским стандартам лечения ХОБЛ (GOLD – The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [8, 9].
Для коррекции ферментного статуса 30 пациентов с ХОБЛ, помимо базисной терапии, получали Мезим® форте (Berlin-Chemie Menarini Group, Германия) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней (основная группа), а 32 больных принимали только базисное лечение (контрольная группа). Основная и контрольная группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту и длительности течения ХОБЛ. Использование сбалансированных ферментных препаратов позволяет не только нормализовать полостное, простеночное и внутриклеточное пищеварение, но и оптимизировать состав химуса, что создает благоприятные условия для колонизации нормальной микрофлоры в толстом кишечнике [10, 11].
Результаты и обсуждение
У больных ХОБЛ были выявлены изменения абсолютных и относительных концентраций КЖК в исследованных биологических средах. Так, в сыворотке крови наблюдалось снижение абсолютных значений суммарных концентраций КЖК (0,035±0,002 мг/г, р=0,001, р1=0,001, что в 5,5 раза ниже нормы) в основном за счет уменьшения содержания уксусной (С2) (0,017±0,0009 мг/г, р=0,001, р1=0,03), пропионовой (С3) (0,003±0,0002 мг/г, р=0,001, р1=0,001) и масляной (С4) (0,003±0,0002 мг/г, р=0,003, р1=0,001) кислот (Таблица 1.). Низкое содержание КЖК в сыворотке крови у больных ХОБЛ, вероятно, соответствовало клиренсовым концентрациям абсорбированных кислот и отражало приоритетность утилизации и всасывания в толстом кишечнике в условиях анаэробного метаболизма. Так, С3 (0,09±0,0003%, р=0,01) и С4 (0,08±0,0004%, р=0,001) имели больший удельный вес по сравнению с нормой за счет значительного снижения С2 (0,49±0,01%, р=0,002).
Низкие уровни КЖК у обследованных больных ХОБЛ могут быть связаны с нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника за счет угнетения облигатных анаэробов вследствие антибиотикотерапии, а также с основными патогенетическими механизмами ХОБЛ. Нарушение кишечного микробиоценоза, процессов ферментации, секреции и всасывания могло способствовать изменению локального метаболизма КЖК и, следовательно, влиять на их адсорбцию и системную циркуляцию. Кроме того, гипоксия снижает внутрипросветный редокс-потенциал в сторону более отрицательных значений, что приводит к резкому уменьшению продукции КЖК в кишечнике, а также к нарушению продукции метаболитов КЖК: СО2, СН4, Н2 [2].
Газы, образующиеся в толстом кишечнике, способны диффундировать в кровоток и выделяться во время дыхания. Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений в легких, вызванное неравномерной вентиляцией альвеол при ХОБЛ, нарушением диффузионной способности легких при развитии эмфиземы, обусловливает снижение выведения СО2 и Н2 из организма. В то же время высокое сродство гемоглобина к СО2 способствует увеличению РаСО2 и возникновению гиперкапнии у больных ХОБЛ. Неполное высвобождение Н2 в легких может снижать рН крови <7,35 и вызывать респираторный ацидоз, прогрессирование дыхательной недостаточности. Избыток Н2 возвращается и накапливается в полости кишечника. При этом он вызывает смещение окислительно-восстановительного внутриполостного потенциала в сторону значений, при которых блокируются ферредоксинсодержащие терминальные ферменты, обеспечивающие жизнедеятельность облигатных анаэробов, что способствует активизации остаточной микрофлоры толстого кишечника и усугублению дисбиоза [2]. Таким образом формируется «порочный круг», когда под влиянием ХОБЛ нарушается количественный и качественный состав микрофлоры кишечника, продукция КЖК и газов, что усугубляет бронхолегочную патологию и, в свою очередь, способствует прогрессированию микробиотических сдвигов в кишечнике.
Колонизация патогенной и условно-патогенной микрофлорой дыхательных путей может влиять на продукцию КЖК и отражать характер инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе у больных ХОБЛ. В целом в группе пациентов с этим заболеванием уровень КЖК в мокроте достоверно не отличался от нормы (0,193±0,016 мг/г, р=0,1), однако отмечались различия содержания уксусной, пропионовой и масляной кислот. У больных ХОБЛ наблюдалось повышение абсолютного уровня уксусной (0,150±0,016 мг/г, р=0,02) и пропионовой кислоты (0,024±0,003 мг/г, р=0,002, р1=0,001) при нормальном уровне масляной кислоты (0,004±0,0005 мг/г, р=1,0, р1=0,001). Увеличение доли уксусной кислоты у пациентов с ХОБЛ может быть связано с резкой активизаций как аэробных микроорганизмов, представителей патогенной и условно-патогенной флоры дыхательных путей, так и облигатной микрофлоры кишечника. Колонизация дыхательных путей наиболее часто обусловлена грамотрицательными и грамположительными аэробами: Наemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniaе, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus.
Однако при ослаблении иммунной толерантности организма некоторые представители условно-патогенной флоры могут колонизировать дыхательные пути из желудочно-кишечного тракта. Активация аэробов в толстом кишечнике связана с угнетением анаэробной популяции (бифидо-, лактобактерий) и отражает выраженный дисбаланс микробиоценоза.
Результаты изучения содержания КЖК у больных ХОБЛ в сыворотке крови и мокроте свидетельствовали о значительных изменениях в спектре этих кислот в двух биологических средах, что подтверждает общность и зависимость патогенетических изменений в легких и кишечнике при ХОБЛ. Это обусловлено адсорбцией КЖК и их метаболитов в ЖКТ, диффузией в общий кровоток, утилизацией и выделением легкими при дыхании.
В то же время локальный синтез КЖК микрофлорой, колонизирующей дыхательные пути у больных ХОБЛ, вероятно, также оказывал влияние на некоторые патогенетические факторы заболевания. Микробиотические изменения в кишечнике, сопутствующие ХОБЛ, способствуют ухудшению легочной функции. Под влиянием ХОБЛ нарушается количественный и качественный состав микрофлоры кишечника, продукция КЖК и газов, что усугубляет бронхолегочную патологию и, в свою очередь, обусловливает прогрессирование микробиотических сдвигов в кишечнике. Возможно, это способствует формированию рефрактерных к стандартной медикаментозной терапии клинических типов ХОБЛ. Поэтому своевременная и адекватная коррекция изменений ферментного статуса и кишечного дисбиоза у больных ХОБЛ может стать существенным подспорьем в лечении таких пациентов.
В результате комплексной терапии у всех больных ХОБЛ наблюдалась выраженная положительная динамика, подтвержденная данными клинических и функциональных исследований. К концу курса лечения у всех пациентов отмечалось улучшение самочувствия, проявляющееся снижением утомляемости, повышением физической активности и аппетита, нормализацией температуры тела; также наблюдалась тенденция к регрессу общей симптоматики, выраженность которой зависела от стадии и длительности течения заболевания, и улучшению показателей ФВД.
В то же время у пациентов с ХОБЛ, принимавших в комплексе терапии Мезим® форте, отмечена тенденция к увеличению длительности ремиссии. Если в контрольной группе этот показатель составил 67,3±8,9 дня, то у больных, получавших Мезим® форте, – 82,5±9,1 дня (р>0,1). Возможно, это связано с более эффективной коррекцией метаболической активности микрофлоры у этой группы пациентов.
После лечения у больных ХОБЛ, получавших Мезим® форте, в сыворотке крови было выявлено повышение абсолютных суммарных концентраций КЖК (0,148±0,002 мг/г, р1=0,005), уровень которых не достигал нормальных значений. В то же время если у этих пациентов суммарный уровень КЖК в сыворотке крови отличался от нормы недостоверно (р=0,1), то у больных контрольной группы этот показатель оставался достоверно ниже нормальных цифр (р=0,001). Основной вклад в общий пул КЖК вносило повышение абсолютного и относительного содержания уксусной (С2) (0,026± 0,001 мг/г, 0,54±0,02%, р<0,05) и пропионовой (С3) кислот (0,006±0,0003 мг/г, 0,12±0,003%, р<0,05). Абсолютные значения масляной (С4) кислоты соответствовали норме, что обусловливало увеличение ее удельного веса в общем пуле КЖК (0,10±0,006%) (табл. 1). Повышение содержания КЖК в сыворотке крови больных ХОБЛ отражало увеличение метаболической активности микрофлоры толстого кишечника за счет аэробной (повышение уровня С2 в 1,5 раза) и анаэробной (повышение С3 в 2 раза) популяций бактерий.
Увеличение количества и изменение удельного веса КЖК могли быть связаны также с уменьшением явлений хронической гипоксии и интоксикации при ХОБЛ, улучшением вентиляционно-перфузионных отношений в легких, выведением СО2 и Н2 из организма, коррекцией кислотно-щелочного равновесия, уменьшением степени дыхательной недостаточности.
Уровень КЖК в мокроте больных ХОБЛ после лечения имел тенденцию к нормализации. В целом уровень КЖК в мокроте снижался (0,172±0,011 мг/г, р=0,31, р1=0,03), но не достигал нормы в обеих группах больных. В то же время если у пациентов, получавших в дополнение к комплексной терапии Мезим® форте, отмечалось снижение содержания уксусной (0,138±0,005 мг/г, р=0,001, р1=0,5) и пропионовой (0,019±0,002 мг/г) при нормальном содержании масляной кислоты (0,003±0,0003 мкг/г), то у больных ХОБЛ, принимавших стандартную терапию, не наблюдалась нормализация ни уксусной, ни пропионовой КЖК в мокроте (Таблица 2.).
Незначительное снижение содержания уксусной кислоты в мокроте у больных ХОБЛ обусловлено инактивацией аэробных микроорганизмов, представителей патогенной и условно-патогенной флоры дыхательных путей, наиболее часто вызывающих инфекционное обострение ХОБЛ. Снижение концентрации пропионовой кислоты свидетельствует о подавлении патогенной анаэробной микробной популяции в респираторном тракте. Уменьшение уровня С3 будет приводить к повышению гидратации слизи, уменьшению вязкости мокроты. Снижение сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов за счет уменьшения прямого воздействия пропионата на миоциты способствует уменьшению бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Снижение уровня масляной кислоты может отражать напряженность течения метаболических процессов в бронхолегочной системе в период обострения ХОБЛ и высокую интенсивность использования С4 в качестве дополнительного источника энергии.
Вывод
Таким образом, у больных ХОБЛ были выявлены значимые изменения уровней КЖК, что может свидетельствовать об их влиянии на течение заболевания, индукцию обострения и прогрессирования ХОБЛ. Изменения КЖК сыворотки крови и мокроты после лечения коррелировали с положительной клинической динамикой и отражали индукцию фазы ремиссии ХОБЛ. Более выраженная положительная динамика показателей КЖК сыворотки крови и мокроты у больных, получавших в дополнение к терапии Мезим® форте, может свидетельствовать о повышении эффективности комплексного лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с этим включение в стандартные схемы терапии ферментных препаратов может служить подспорьем в лечении больных ХОБЛ.
Литература
1. Хамитова Э.Г., Хамитов Р.Ф., Закирова А.К. Изменения активности ферментов в крови при неспецифических заболеваниях легких // Казанский медицинский журнал. – 2000. – Т.81. – №3. – С.172-175.
2. Киртич Л.П. Характер ензимореї при хронічних дисфункціях кишок та його зміни під впливом бальнеотерапії // Практична медицина. – 1998. – №3-4. – С. 32-35.
3. Binder H.J., eds. Short Chain Fatty Acids. Falk Symposium 73. – 1993. – 287 p.
4. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника // Materia Medica. – 2003. – С. 22-30.
5. Ардатская М.Д. Диагностическое значение короткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. – №3. – С. 36-41.
6. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д. Исследование короткоцепочечных кислот в кале при сочетанной патологии толстой кишки и легких // Материалы научно-практической конференции «Сочетанные гастроэнтерологические заболевания. Взаимосвязанные поражения ротовой полости и органов пищеварения». Смоленск. – 1999. – С.226-231.
7. Про затвердження інструкцій клінічних пртоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія»: Наказ МОЗ України №128 від 19.03.2007. – Київ, 2007. – 146 с.
8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease: NHLBI/WHO Workshop, 2003. – 19 p.
9. Perera W.R., eds. Inflammatory changes, recovery and reccurence at COPD exacerbation // European respiratory Journal. – V. 29. – № 3. – 2007. – С. 527-535.
10. Звягинцева Т.Д., Шаргород И. Дифференцированный подход к назначению ферментных препаратов. // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – №1 (21).
11. Рекалова Е.М. Условно-патогенная микрофлора при неспецифических заболеваниях легких // Українский пульмонологічний журнал. – 2003. – №3. – С.65-69.