27 березня, 2015
Диагностика и лечение диабетической полинейропатиии. Что нового?
Эпидемия сахарного диабета (СД) во второй половине XX – начале XXI века оказывает существенное влияние на жизнь общества. Поэтому умы ведущих ученых всего мира занимает поиск ответа на вопрос: как улучшить диагностику и лечение СД и его осложнений? Именно этим проблемам был посвящен симпозиум «Диабетическая полинейропатия. Диагностика и лечение. Что нового?», который состоялся в рамках XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего 6-10 апреля в г. Москве. На мероприятии, организованном компанией Nycomed, были рассмотрены новые методы лечения и профилактики тяжелого осложнения СД – диабетической полинейропатии (ДПН).
Председатель симпозиума, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии
с курсом эндокринной хирургии Российской медицинской академии последипломного
образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ,
президент международной общественной организации «Международная программа
«Диабет», доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Аметов
– СД – одна из серьезнейших проблем, масштабы которой продолжают увеличиваться и которая касается людей всех возрастов и всех стран. Это заболевание занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических. В настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может свести к минимуму или предотвратить многие связанные с ним осложнения.
Пациенты с СД 2 типа составляют 85-90% всех больных СД. Современные достижения в понимании патофизиологии СД 2 типа и его многочисленных осложнений привели к значительному прогрессу в лечении и контроле этого заболевания. В основе СД 2 типа лежат два фундаментальных дефекта: снижение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы в отношении секреции инсулина и резистентность периферических тканей к действию инсулина.
Естественное течение СД 2 типа характеризуется неумолимой прогрессией с развитием тяжелых макро- и микрососудистых осложнений (рис. 1). Основная роль в развитии этих осложнений принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов. Ведущие механизмы, определяющие развитие микро- и макроангиопатий, – это эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс и нарушение реологических свойств крови и гемостаза.
У пациентов с СД 2 типа с учетом пожилого возраста (когда, как правило, развивается диабет) имеет место ряд дополнительных факторов, определяющих скорость прогрессирования микрососудистых осложнений диабета. Например, артериальная гипертензия и дислипидемия часто предшествуют нарушению толерантности к углеводам, что значительно повышает риск ранних микрососудистых изменений. Так, у больных с СД 2 типа уже в дебюте в 20-24% случаев выявляются клинически значимые проявления микрососудистых осложнений. Вместе с этим прослеживается очевидная зависимость развития сосудистых осложнений от длительности заболевания (рис. 2).
Нарушение секреции инсулина у больных СД 2 типа обычно выявляется уже к моменту манифестации заболевания. В дальнейшем усугубление нарушения секреции инсулина и развитие с течением времени его относительного дефицита происходит под воздействием гипергликемии (феномен глюкозотоксичности). К тому же компенсаторные возможности бета-клеток у лиц с инсулинорезистентностью нередко ограничены в связи с генетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюкозы GLUT2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Следовательно, достижение и поддержание нормогликемии будет не только замедлять темпы развития поздних осложнений СД 2 типа, но и в некоторой степени препятствовать нарушению секреции инсулина.
Результаты исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) подтвердили важность своевременного и адекватного лечения гипергликемии при СД, что приводит к снижению риска развития микроангиопатий на 25% и любой клинически важной конечной точки на 12%. Анализ данных UKPDS также показал, что на каждый 1% снижения гликозилированного гемоглобина риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35%.
На основе представлений о нарушениях метаболизма глюкозы как важнейшего этиологического фактора диабетической макро- и микроангиопатии, а также с учетом результатов проспективных исследований по влиянию контроля диабета на предотвращение развития хронических осложнений диабета (UKPDS) сложилась стратегия лечения, в том числе с определением целевых значений гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина, артериального давления (АД) и показателей липидного спектра для больных с СД 2 типа.
Эффективность лечения, в конечном счете, определяется тем, насколько удалось отсрочить осложнения (нефропатию, ретинопатию, нейропатию). Скорость развития этих осложнений зависит в первую очередь от накопления гликозилированных белков. Об их накоплении нельзя судить по среднему уровню глюкозы крови. Поэтому самым надежным показателем эффективности инсулинотерапии является уровень гликозилированного гемоглобина – HbA1с (рис. 3). Кроме того, уровень его пропорционален среднему уровню глюкозы крови за предшествующие 2-3 мес. Целевое значение HbA1с, рекомендуемое Американской диабетической ассоциацией для всех пациентов с СД, – <7% с оговоркой, что «для отдельных пациентов HbA1с следует насколько возможно приближать к нормальному (<6%) без значимых гипогликемий». Целевое значение HbA1с, принятое Международной федерацией диабета, – <6,5%.
К сожалению, возможности адекватной коррекции метаболических нарушений при СД 2 типа используются далеко не полностью. Результаты наблюдения пациентов с СД 2 типа, проведенного в США, позволяют утверждать, что в 1999-2000 гг. (NHANES) лишь около трети больных придерживались врачебных рекомендаций, позволявших контролировать основные факторы риска: уровень АД, содержание липидов и HbA1с в крови (рис. 4).
Для профилактики осложнений СД снижение гипергликемии должно быть начато как можно быстрее, поскольку нарушения углеводного обмена оказывают необратимые изменения во всех органах и тканях. В 2005 г. исследовательской группой DCCT/EDIC была выдвинута гипотеза «метаболической памяти». Было высказано предположение, что воздействие высокой концентрации глюкозы в течение сравнительно короткого периода времени формирует метаболическую память, сохраняющуюся даже после нормализации уровня глюкозы. Причиной развивающихся нарушений является процесс гликозилирования, запускающийся при повышении уровня глюкозы, когда ее молекулы получают возможность взаимодействовать с белками митохондрий. Процесс продолжается даже при снижении уровня глюкозы, что подавляет и нарушает функции митохондрий и приводит к избыточному формированию свободных радикалов, запускающих окислительные процессы, усугубляющие ассоциированные с диабетом осложнения.
Подытоживая, необходимо отметить, что настоящее терапии СД 2 типа зиждется на трех китах:
• модификация образа жизни (прекращение курения, рациональное питание, адекватные физические нагрузки);
• интенсивная терапия всех компонентов метаболического синдрома (контроль АД, применение ацетилсалициловой кислоты и статинов и другие);
• интенсивная медикаментозная терапия гипергликемии.
В то же время сегодня мы встречаем ряд препятствий: недостаточный комплайенс популяции в целом, полипрагмазия, недостаточная эффективность имеющихся средств для поддержания целевого уровня гликемии.
Нашей стратегией в будущем должны стать:
– первичная профилактика (предупреждение клинической манифестации СД 2 типа);
– вторичная профилактика (предупреждение ухудшения течения заболевания);
– третичная профилактика (предупреждение развития и прогрессирования поздних осложнений).
Заведующий отделением терапевтических и хирургических методов лечения
диабетической стопы ФГУ «Эндокринологический научный центр» Росмедтехнологий,
доктор медицинских наук, профессор Гагик Радикович Галстян
– ДПН – наиболее опасное и часто встречающееся осложнение СД. По данным разных авторов, она диагностируется у значительной части больных СД, а в некоторых случаях предшествует появлению клинических признаков СД (рис. 5).
Определение понятию диабетической нейропатии дано в руководстве по диагностике и ведению периферической диабетической нейропатии: «Наличие признаков и/или симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с СД, с учетом исключения других причин нейропатии». Клиницистам в своей деятельности при постановке диагноза ДПН следует опираться на следующие критерии: наличие минимум двух нарушений (симптомы, признаки дисфункции нерва, изменение скорости распространения возбуждения по нервному волокну, сдвиги по данным количественных сенсорных или автономных тестов).
Неврологическое обследование пациентов включает оценку различных видов чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной, чувства давления, холодовой, тепловой, проприоцепции). Для оценки наличия изменений тактильной чувствительности применяется монофиламент массой 10 г, болевой – укол тыльной поверхности большого пальца специальной иглой с притупленным концом, температурной – при помощи определения разницы в ощущениях тепла и холода, вибрационной – с использованием камертона либо биотезиометра. Для оценки нарушенной моторной функции исследуются ахилловы и коленные рефлексы. Далее выявленные нарушения оценивают в баллах с использованием специальных опросников или шкал, таких как шкала неврологических симптомов, общая шкала симптомов и других. Также проводят нейромиографию, биопсию икроножного нерва, биопсию кожи, конфокальную микроскопию радужной оболочки глаза.
Дифференциальную диагностику ДПН следует проводить с целым рядом заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся повреждением периферических нервов: токсической этиологии (алкоголизм, интоксикации, в том числе солями тяжелых металлов и лекарственными препаратами), инфекционной, дефицитной (недостаточность витаминов В1, В12, Е, пантотеновой кислоты), эндокринопатической (гипотиреоз, акромегалия), генетической, онкологической, с профессиональными заболеваниями и др.
На основании проведенного опроса и обследования устанавливают стадию заболевания (табл. 1).
При диагностике ДПН должна работать команда специалистов: эндокринолог, невропатолог, терапевт, кардиолог, хирург. Такая необходимость диктуется патогенезом заболевания. Ведь в развитие ДПН вносит свой вклад не один, а целый комплекс факторов риска. Так, по данным исследования EURODIAB в развитии ДПН показана роль артериальной гипертензии, курения, длительности и контроля СД, уровня триглицеридов и холестерина, индекса массы тела (рис. 6).
Актуальным вопросам терапии ДПН был посвящен доклад профессора кафедры
нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, доктора медицинских наук Игоря
Алексеевича Строкова
– Чтобы ответить на вопрос: с чего следует начинать лечение ДПН?, – необходимо четко представлять, что лежит в основе патогенеза этого осложнения. Согласно современным представлениям, основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии.
Гипергликемия запускает каскад метаболических и сосудистых нарушений. В частности происходит активизация полиолового пути метаболизма глюкозы, ведущая к повышению осмолярности межклеточного пространства и отеку нервной ткани, и усиление окислительного стресса, вызывающее прямое цитотоксическое действие на нервное волокно. Большое значение также имеет снижение активности Na+/K+-АТФазы, нарушение обмена жирных кислот, выработка аутоиммунных комплексов (антител к инсулину), угнетение фактора роста нервов.
Постоянно продолжается поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли гипергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию последовательности звеньев свободнорадикального окисления. Появился целый ряд препаратов, которые, как предполагалось, могут влиять на патогенетические механизмы ДПН. Однако не всегда они оказывались эффективными в клинической практике. Еще в 1998 г. FDA США был сформулирован ряд требований к препаратам для лечения ДПН:
• действие на патогенетические механизмы;
• уменьшение симптомов нейропатии;
• улучшение функции нерва;
• отсутствие значительных побочных эффектов;
• уменьшение риска гибели нервных волокон.
По результатам комплекса проведенных исследований практически всем этим требованиям соответствует препарат Актовегин. Он обладает способностью улучшать транспорт кислорода и глюкозы в клетки, что крайне необходимо при СД, когда в тканях формируется энергетическая недостаточность, связанная как с феноменом псевдогипоксии, так и с истинной гипоксией. Кроме того, Актовегин является мощным препаратом антигипоксантного действия, улучшающим гемодинамику и энергопродукцию. Благодаря наличию в составе гликолипидов Актовегин вызывает активизацию переносчиков глюкозы, не оказывая влияния на рецепторы инсулина в клетках. Таким образом, с патофизиологической точки зрения обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия и окислительный стресс. ДПН также является показанием для применения Актовегина.
Клиническая эффективность Актовегина была показана в контролируемом исследовании W. Jansen и E. Beck (1997), в котором изучали действие Актовегина у больных с ДПН. Одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из стольких же больных – Актовегин в дозе 400 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 24 нед. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики нейропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и электромиографические показатели функции периферических нервов (скорость проведения возбуждения по нервам, а также расстояние, которое больные могли пройти без боли). Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 нед после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 нед лечения. Показано достоверное улучшение по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности. Скорость проведения возбуждения по нервам также достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо (рис. 7).
Нами также было проведено исследование эффективности Актовегина. Изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 10 мл препарата в 200 мл физиологического раствора в течение 3 нед (15 инфузий), вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов электромиографии, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН. Оценка положительной невропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общая оценка симптомов невропатии) с анализом выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. Отрицательную нейропатическую симптоматику оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – оценка нейропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Об уровне окислительного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Обследование больных проводили до и после курса лечения Актовегином.
До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности окислительного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида в плазме и мембранах эритроцитов с последующей его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН.
После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем отражающих не только реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра.
До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности.
При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL – 2,27 балла), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение (p<0,05) выраженности неврологического дефицита (рис. 8).
Наше исследование показало, что лечение Актовегином уменьшает выраженность окислительного стресса и улучшает состояние системы микроциркуляции, таким образом приводя к регрессу клинических проявлений ДПН у больных СД 2 типа, что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов.
Доклад профессора кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной
хирургии Российской медицинской академии последипломного образования, доктора
медицинских наук Ирины Владимировны Гурьевой
– На сегодняшний день проведение фундаментальных исследований позволило эндокринологии стать одной из наиболее динамично развивающихся областей медицины. Практически ежегодно в арсенале эндокринологов появляется несколько новых препаратов. В связи с этим практически необходимым условием для их широкого внедрения в клиническую практику является проведение международных клинических испытаний в эндокринологии. Уже воспитано целое поколение врачей, приверженных принципам доказательной медицины.
Каковы же фундаментальные исследования являются основанием для профилактики и лечения ДПН? Достижение стойкой компенсации СД является основным направлением в профилактике и лечении ДПН. Гипергликемия приводит к целому ряду метаболических и сосудистых нарушений, которые в свою очередь приводят к структурным изменениям нервных клеток, вызывая их гибель и замедление проведения импульса по нервным волокнам. Исследование DCCT (1993) и анализ осложнений участников исследования 14 лет спустя (исследование EDIC) показали, что интенсивная терапия СД 1 типа оказывает пролонгированный эффект на развитие ДПН. В группе интенсивного лечения язвы возникали значительно реже, чем в группе традиционной терапии.
По результатам DCCT/EDIC можно сделать вывод: хроническая гипергликемия и длительность диабета являются основополагающими факторами осложнений СД; следовательно, чем раньше начинается интенсивная терапия, тем позже возникают осложнения.
Таким образом, контроль СД является важным условием профилактики осложнений. В то же время ведется поиск препаратов для лечения осложнений. С этой целью проводится целый ряд контролируемых исследований.
Так, представляет интерес препарат Актовегин. Накоплен большой клинический опыт, подтверждающий его хорошую переносимость и безопасность при применении у различных групп пациентов. По базе PubMed идентифицировано 69 ссылок на изучение препарата, 3 обзора.
Помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, Актовегин содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес органических соединений составляет менее 5 тыс. дальтон.
В серии экспериментальных исследований Актовегина была продемонстрирована активация гранулем не только морфологически, но и увеличением количества ДНК в области раны. Клинические исследования показали ускорение заживления язв при синдроме диабетической стопы – патологическом состоянии стоп больного СД, которое возникает на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и создает условия для формирования острых и хронических язв, костно-суставных поражений и гнойно-некротических процессов. Включение Актовегина в комплексную терапию больных с синдромом диабетической стопы приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстановления функционального состояния тканей (M.W. Tsang et al., 2003).
Одним из самых современных (2007-2008 гг.) является многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование «Актовегин против плацебо у больных с ДПН», которое проводилось на базе 26 центров в Украине, России, Казахстане.
Задачи исследования – оценить клиническую эффективность и безопасность применения Актовегина у больных с СД 2 типа с периферической ДПН после 20 инфузий 250 мл 20% раствора препарата 1 раз в сутки с последующим переходом на пероральный прием в течение 140 дней.
Главными конечными точками были:
– невропатическая симптоматика (шкала TSS), включающая 4 индивидуальных симптома (стреляющая боль, жгучая боль, парестезия и снижение чувствительности);
– определение порога вибрационной чувствительности (VPT).
Вторичные конечные точки:
– оценка симптомов нейропатии в нижних конечностях (NISLL);
– качество жизни (SF-36).
В исследование были рандомизированы 569 пациентов (табл. 2).
По предварительным данным, полученным в исследовании, Актовегин достоверно улучшает все невропатические симптомы. Во время проведения исследования не было отмечено ни одного значимого побочного эффекта. Рекомендуемая схема применения Актовегина при нейропатии и ангиопатии на основаниях полученных результатов:
• 1000-2000 мг/сут внутривенно капельно 10-20 суток;
• далее 200-400 мг 3 раза в сутки перорально 1-5 мес.
Данное исследование позволяет подтвердить высокую клиническую эффективность и безопасность применения Актовегина для лечения больных с ДПН.
Подготовил Олег Мазуренко