27 березня, 2015
Международный Фальк-симпозиум – теперь в Украине!
В этом году г. Киеву выпала честь провести 169-й Фальк-симпозиум, который прошел 15-16 мая в Президент-отеле. В этом году медицинский форум был посвящен проблеме воспалительных заболеваний кишечника.
Немного истории
История компании «Д-р Фальк Фарма ГмбХ» (Dr. Falk Pharma GmbH, Германия)
началась в 1960 г., когда доктор Герберт Фальк на базе семейной аптеки в г.
Фрайбурге основал фармацевтическое предприятие с одноименным названием. Компания
специализировалась на производстве препаратов для применения в гастроэнтерологии
и гепатологии, а ее первым продуктом стал натуральный препарат растительного
происхождения для поддерживающей терапии заболеваний печени – Гепатофальк.
Компания Dr. Falk Pharma GmbH и ее подразделение Falk Foundation (Фонд Герберта
Фалька) хорошо известны во всем мире активной просветительской деятельностью в
области гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии, в частности,
знаменитыми симпозиумами, которые на протяжении уже многих лет проходят в разных
странах мира на неизменно высоком научном и организационном уровне. Первый из
уже состоявшихся 169 международных Фальк-симпозиумов прошел в далеком 1967 г. Он
был посвящен изучению вопросов, связанных с желтухой, и собрал 800 участников из
17 стран мира. В 1978 г. был основан фонд Герберта Фалька, основными целями
которого стали поддержка научных исследований в области гастроэнтерологии и
гепатологии, присуждение национальных и международных премий для ученых, выпуск
широкого спектра медицинских изданий для врачей, а также проведение
международных Фальк-симпозиумов. В мае 1997 г. состоялся юбилейный 100-й
Фальк-симпозиум Gut and the Liver, собравший более 1000 участников из более чем
50 стран мира.
Патогенез воспалительных заболеваний кишечника
Первое заседание с одноименным названием открыли его модераторы –
главный
гастроэнтеролог МЗ Украины, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и
эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им.
П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Наталья Вячеславовна Харченко
(г. Киев) (на фото) и доктор M. Zaitz (г. Берлин, Германия). В своих
выступлениях они приветствовали многочисленных участников симпозиума, отметили
актуальность проблемы лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и
важность понимания патогенеза этой патологии для подбора оптимальных схем ее
терапии.
Один из докладов первой сессии был посвящен генетическим основам ВЗК. С этой
проблемой присутствующих ознакомил доктор D.P. Jewell из Оксфордского
университета (University of Oxford, Великобритания).
– Исследования семейного анамнеза пациентов подтверждают тесную связь болезни
Крона и неспецифического язвенного колита (НЯК) с генетическими факторами,
причем эта связь более выражена в первом случае.
В 1990 г. с помощью исследования особенностей наследования аллелей
микросателлитов среди семей пациентов с этими заболеваниями появилась
возможность определить связь специфических локусов в геноме с каждой из этих
патологий. Данное исследование показало, что некоторые гены являются общими для
обеих болезней, а некоторые – специфичными для каждой из них.
На сегодня известно, что в развитии воспалительной патологии кишечника принимают
участие около 30 генов, однако не все из них удалось идентифицировать. Для
болезни Крона было описано несколько мутаций в генах, кодирующих протеин,
который участвует в распознавании бактерий иммунной системой и в процессах
аутофагии. Так, с развитием этой патологии ассоциируются гены NOD32, ATG16L1 и
IRGM. Кроме того, было показано, что мутации в генах, кодирующих цитокины ИЛ-12
и ИЛ-23, также связаны с развитием болезни Крона, так как при их наличии
нарушается функционирование Т-клеточного звена иммунитета.
Диагностика ВЗК
Второе заседание, посвященное вопросам диагностики ВЗК, прошло под
председательством директора Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины,
доктора медицинских наук, профессора Олега Яковлевича Бабака (г. Харьков) и
доктора A. Stallmach (г. Йена, Германия).
Доклад о применении УЗИ в гастроэнтерологии представил профессор Christoph F.
Dietrich (г. Бад-Мергентхайм, Германия).
– Трансабдоминальная УЗ-диагностика сегодня широко используется для определения
состояния гепатобилиарной и урогенитальной системы, а также поджелудочной
железы. Развитие УЗ-технологий и значительный опыт применения сонографии для
диагностики различных заболеваний кишечника, включая воспалительную патологию,
позволяют утверждать, что УЗИ является клинически важным и широкодоступным
неинвазивным методом визуализации ЖКТ. Заслуживают внимания также такие
инновационные методики визуализации, как Harmonic Imaging (технология выделения
гармонической составляющей колебаний внутренних органов, вызванных прохождением
сквозь тело базового УЗ-импульса) и контрастные УЗ-технологии.
Трансабдоминальное УЗИ имеет клиническое значение для установления первичного
диагноза ВЗК. Применение этого метода дает возможность определить патологические
изменения в стенке кишечника и окружающих структурах, включая периинтестинальную
воспалительную реакцию, распространенность процесса, локализацию пораженных
сегментов кишечника, а также экстралюминальные осложнения: фистулы, абсцессы,
карциномы.
В настоящее время УЗИ позиционируется как исследование первой линии для
диагностики болезни Крона независимо от клиники и активности патологического
процесса. Этот метод позволяет лучше охарактеризовать особенности течения
заболевания у пациента, а также разработать оптимальную терапевтическую тактику
для него.
Дифференциальная диагностика хронической диареи
В рамках третьей сессии симпозиума поднимались вопросы, связанные с таким
клиническим симптомом ВЗК, как хроническая диарея. Модераторами этого заседания
выступили профессор кафедры внутренних болезней № 2 Донецкого национального
медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук Андрей
Эдуардович Дорофеев (г. Донецк) и доктор M. Gassull (г. Бадалона, Испания).
Доклад, посвященный микроскопическому колиту, представил доктор S. Miehlke (г.
Дрезден, Германия).
– Микроскопический колит ранее определяли как редкое заболевание, однако сегодня
эта патология по праву считается достаточно частой причиной диареи, особенно у
пожилых людей. Этиология микроскопического колита неизвестна и, скорее всего,
многофакторна. Предполагаемые этиологические факторы включают генетические
причины, инфекцию, аутоиммунные заболевания и лекарственное воздействие.
Наиболее распространенными формами этого заболевания являются коллагеноз и
лимфоцитарный колит.
Некоторые эпидемиологи считают, что частота всех микроскопических колитов
соизмерима с таковой язвенных колитов, а заболеваемость только коллагенозами и
лимфоцитарными колитами такая же, как и болезнью Крона. Клиника этой
воспалительной патологии кишечника включает частые водянистые диареи, ночные
диареи, абдоминальные боли, уменьшение массы тела, синдром хронической
усталости. При этом наблюдается значительное снижение качества жизни.
Клинические симптомы микроскопического колита могут частично совпадать также с
симптомами синдрома раздраженного кишечника (СРК), что часто приводит либо к
гиподиагностике микроскопического колита в пользу СРК, либо наоборот.
Диагноз коллагеноза и лимфоцитарного колита не может быть установлен только на
основании клинических или эндоскопических данных, так как макроскопически
слизистая оболочка кишечника чаще всего остается интактной. Их верификация
возможна только при условии проведения биопсии толстой кишки. В обоих случаях
заболевания представляют собой хроническое воспаления lamina propria (подслизистой
основы) стенки кишки. Гистопатологические признаки коллагенозного колита
характеризируются наличием субэпителиального коллагенозного слоя ≥10 мкм, а
диагноз лимфоцитарного колита базируется на инфильтрации эпителиального слоя
большим количеством интраэпителиальных лимфоцитов, количество которых достигает
20 на 100 эпителиальных клеток.
В настоящее время в лечении коллагенозного и лимфоцитарного колита наиболее
оправданным с позиции доказательной медицины является применение будесонида.
Данные трех рандомизированных плацебо контролируемых исследований применения
этого препарата при коллагенозном колите и одного исследования, в котором
изучалась эффективность будесонида при лимфоцитарном колите, показали, что
назначение будесонида в дозе 9 мг/сут значительно улучшает состояние пациентов и
качество их жизни. При этом рекомендуется проводить долгосрочное лечение с
помощью этого лекарственного средства, так как после завершения его приема
возможны рецидивы заболевания. Два рандомизированных плацебо контролированных
исследования продемонстрировали, что применение будесонида в дозе 6 мг/сут
эффективно поддерживает клиническую ремиссию у большинства пациентов.
В контролированных клинических исследованиях также проводилось изучение
эффективности в лечении микроскопического колита таких препаратов, как висмута
субсалицилат, преднизолон, пробиотики, однако их результаты не
продемонстрировали преимуществ вышеперечисленных лекарственных средств. В
терапии данного заболевания также широко применяются противодиарейные препараты,
сульфасалазин, месалазин, иммуносупрессивные средства, но изучение
целесообразности их использования в контролируемых испытаниях не проводилось.
Именно поэтому будесонид представляет собой препарат выбора для пациентов,
страдающих микроскопическим колитом.
Доктор D. Shuppan (г. Бостон, США) в своем выступлении осветил вопросы клиники и
диагностики целиакии.
– Целиакия является достаточно распространенным воспалительным заболеванием
тонкого кишечника (ее частота составляет 1:70-1:200), характеризирующимся
деструкцией резорбтивных ворсинок, что может привести к развитию острой диареи и
синдрома мальабсорбции. Триггерным фактором при этом заболевании выступает
накопление специфического протеина пшеницы, ячменя и ржи – глютена. Единственно
возможным способом лечения целиакии является пожизненная безглютеновая диета.
В настоящее время большинство (более 80%) диагностируемых целиакий относятся к
бессимптомным или малосимптомным (атипичным). Такие формы целиакии часто
сочетаются с анемией, остеопорозом; могут не оказывать существенного влияния на
качество жизни. Атипичная целиакия может проявляться периферической нейропатией
или атаксией, афтозным стоматитом, артритом, бесплодием, повышением уровня
печеночных ферментов и даже печеночной недостаточностью. Этот вид ВЗК чаще всего
обнаруживается в сочетании с такими классическими аутоиммунными заболеваниями,
как сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит,
герпетиформный дерматит и аутоиммунная алопеция. У пациентов с длительно
недиагностированной и нелеченной целиакией возможен переход заболевания в
диеторефрактерную стадию, кишечную Т-клеточную лимфому, аденокарциному тонкого
кишечника и другие виды рака этого отдела ЖКТ.
Выявлено, что тканевая трансглутаминаза (тТГ) является аутоантигеном при
целиакии, выступая главным антигеном для эндомизиальных антител. Анти-тТГ IgA
является наиболее важным диагностическим фактором целиакии; у пациентов, не
подвергавшихся лечению, его специфичность при этой патологии достигает 95%.
Определение анти-тТГ IgA вместе с аутоантителами против дезамидированных
глиадиновых пептидов со 100% вероятностью свидетельствует о наличии заболевания.
Целиакия ассоциирована с HLA-системой, в частности с такими антигенами главного
комплекса гистосовместимости, как HLA-DQ2 и HLA-DQ8, что также широко
используется в ее диагностике.
Клиническая манифестация ВЗК
Четвертое и заключительное заседание первого дня симпозиума, прошедшее под
председательством заведующей кафедрой внутренних болезней № 1 Донецкого
национального медицинского университета им. М. Горького, доктора медицинских
наук, профессора Натальи Борисовны Губергриц (г. Донецк) и доктора D. Shuppan
(г. Бостон, США), было посвящено вопросам клинической манифестации ВЗК.
Профессор А.Э. Дорофеев представил вниманию публики доклад на тему «Артриты при
воспалительных заболеваниях кишечника».
– У пациентов с ВЗК часто возникают экстраинтестинальные проявления (ЭИП) данной
патологии, которые оказывают определенное влияние на течение язвенного колита и
болезни Крона и еще больше снижают качество жизни пациентов с этими
заболеваниями. Поражения суставов составляют около 1/3 всех ЭИП у больных ВЗК.
Целью проведенного нами исследования является анализ клинических и лабораторных
данных у пациентов с ВЗК в сочетании с поражениями суставов. Всего было
обследовано 319 больных НЯК и 96 пациентов с болезнью Крона. Среди больных НЯК у
131 (41,1%) пациента наблюдалась дистальная локализация колита, у 102 (32%) –
левосторонняя и у 86 (26,9%) – тотальный колит. У 95 (29,8%) пациентов с НЯК и
34 (35,4%) с болезнью Крона отмечалось поражение суставов. Артрит коррелировал с
распространенными формами ВЗК и чаще определялся у больных с левосторонним и
тотальным язвенным колитом (36 больных (35,3%) и 29 (33,7%) соответственно). У
всех пациентов с ВЗК были исследованы и проанализированы такие фенотипические
признаки генетической предрасположенности к поражению суставов, как дисплазия
соединительной ткани, особенности микрофлоры кишечника и наличие мукозного
барьера (по результатам гистохимического лектинового теста), количественная и
качественная характеристика копрокультуры, уровень короткоцепочечных жирных
кислот в кале. Проводилось также изучение изменений в цитокиновом профиле
пациентов, в частности в уровне ИЛ-1, 2, 4, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли
альфа (TNFα).
Дисплазию соединительной ткани можно рассматривать как один из главных
предрасполагающих генетических факторов, который влияет на возникновение
суставного ЭИП у пациентов с ВЗК. Модификация синтеза коллагена у таких больных
приводит к значимым изменениям в структуре и функциях соединительной ткани, что,
в свою очередь, оказывает влияние на течение и прогрессирование заболевания. У
пациентов с ВЗК и артритом наличие более трех признаков дисплазии соединительной
ткани отмечалось значительно чаще, чем у больных без ЭИП (77,9 и 53,2%
соответственно, р<0,05).
У всех пациентов с ВЗК наблюдались также изменения микробиоценоза кишечника с
уменьшением количества бифидо-/лактобактерий, Е. coli и увеличением уровня
факультативной микрофлоры. При сочетании ВЗК с артритами часто обнаруживались
ассоциации факультативной микрофлоры. Кроме того, у этих пациентов при
бактериологическом исследовании стула были обнаружены стафилококки и
энтеробактерии. Наличие этих ассоциаций коррелировало с уровнем
короткоцепочечных жирных кислот в кале и нарушением состояния рецепторов
колоноцитов с уменьшением интенсивности окрашивания лектином.
У всех пациентов с ВЗК был также обнаружен дисбаланс цитокинов с увеличением
уровня провоспалительных цитокинов и уменьшением числа противовоспалительных. В
результате анализа изменений в цитокиновом профиле у пациентов с ВЗК и
поражениями суставов было выявлено максимальное повышение уровней ИЛ-1 и TNFa в
сочетании с уменьшением уровня ИЛ-10.
Профессор Н.Б. Губергриц поделилась собственными наблюдениями и опытом ведения
пациентов с ВЗК и сопутствующей патологией, представив вниманию участников
симпозиума два интересных клинических случая.
– В 2001 г. в нашей клинике под наблюдением находился пациент К. (мужчина 25
лет), который страдал первичным склерозирующим холангитом, осложненным
бактериальным холангитом и вторичным билиарным циррозом печени. Семь лет назад
ему был поставлен диагноз НЯК с преимущественным поражением сигмовидной и прямой
кишки и минимальной активностью процесса. Во время пребывания больного в клинике
НЯК находился в периоде ремиссии. Применяемая терапия с использованием
цефалоспоринов III поколения, метронидазола и урсодезоксихолевой кислоты
оказалась неэффективной. У пациента наблюдалось прогрессивное нарастание анемии
смешанного генеза (гемолитическая и железодефицитная), развились значительная
арталгия и миалгия, острая мальабсорбция. В результате больной умер по причине
сепсиса на фоне множественных абсцессов печени.
У пациента К. был монозиготный брат-близнец (пациент Б.), у которого НЯК был
диагностирован в 16 лет. Важно, что течение заболевания было более тяжелым, чем
у брата: наблюдались частые обострения процесса, которые сопровождались
значительными кровотечениями; по данным колоноскопии было установлено поражение
всей левой части толстого кишечника. При этом у пациента Б. не отмечалось
клинических симптомов первичного склерозирующего холангита в 2001 г.
В связи со значительной иммуногенетической предрасположенностью к первичному
склерозирующему холангиту оба брата прошли иммуногенотипический анализ, в
результате которого была выявлена аллель DR В1*1301. Биохимический анализ крови
пациента Б. показал увеличение уровня щелочной фосфатазы в 7 раз выше нормы,
гаммаглутамилтрансферазы – в 6 раз, АЛТ – в 1,7 раза на фоне нормальных
показателей билирубина. Во время первого обследования пациента Б. НЯК находился
в периоде ремиссии. У обоих пациентов был выявлен p-ANCA в крови. Пациенту Б.
была дважды выполнена биопсия печени (2001, 2005). При проведении первой биопсии
был обнаружен склероз и пролиферация эпителия билиарных ходов, значительная
клеточная инфильтрация вокруг ходов, что свидетельствовало о наличии
склерозирующего холангиопанкреатита. В результате больному был установлен
диагноз первичного склерозирующего холангита в сочетании с НЯК.
С 2001 г. пациент Б. получал следующее лечение: Урсофальк 20 мг/кг постоянно,
Салофальк 1 г/сут курсами по 6-7 мес с перерывами 2-3 мес, Буденофальк 6 мг/сут
постоянно. Принимая во внимание наличие не прекращающейся стеатореи, пациенту
также был назначен панкреатин 120 000 ЕД/сут. В результате проведения повторной
биопсии через 4 года прогрессирования первичного склерозирующего холангита
выявлено не было; более того, отмечалось снижение клеточной инфильтрации вокруг
билиарных ходов. Также за последние 3 года не наблюдалось обострений НЯК.
Таким образом, обследование близких родственников пациентов с первичным
склерозирующим холангитом является необходимым, что особенно актуально для
монозиготных близнецов. В данном случае наличие первичного склерозирующего
холангита у одного из монозиготных близнецов (пациента К.) позволило заподозрить
и вовремя диагностировать болезнь у второго (пациента Б.), что дало возможность
минимизировать прогрессирование заболевания и избежать его осложнений.
Второй день симпозиума был посвящен вопросам лечения ВЗК, а также проблеме
онкологической трансформации данной патологии.
Подготовил Дмитрий Демьяненко