27 березня, 2015
Лечение диабетической нейропатии:
разные специалисты – единые подходы
По материалам ХІ научно-практической конференции «Новые стратегии в неврологии» (АР Крым, г. Судак, 26-29 апреля)
В Украине официально зарегистрировано около 1 млн больных сахарным диабетом (СД), но учитывая обращаемость наших соотечественников за медицинской помощью уже при наличии осложнений и несовершенство первичной диагностики, число лиц с нарушениями обмена глюкозы на самом деле может быть в несколько раз большим. По разным источникам, 50-80% больных СД страдают от одного из самых коварных осложнений сахарного диабета – диабетической нейропатии (ДН). Стратегии диагностики и лечения этого состояния активно обсуждались в рамках традиционной ежегодной конференции украинских неврологов.
Заведующий отделением профилактической диабетологии ГУ «Институт
эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», заместитель
директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и
трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, заслуженный деятель
науки и техники Украины, член Президиума Европейской ассоциации по изучению
сахарного диабета, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский
осветил современные направления лечения ДН с позиций доказательной медицины и
представил схемы патогенетической терапии, используемые в ведущих
эндокринологических клиниках страны.
– Если бы эндокринологи нашли способ пожизненно поддерживать у больных СД
состояние нормогликемии, то проблемы ДН не существовало бы. Но, к сожалению,
большинство пациентов находится в состоянии субкомпенсации или декомпенсации.
Залогом успеха в лечении любого осложнения СД, в том числе ДН, является
нормализация углеводного обмена, которая достигается путем назначения диеты,
инсулинотерапии, пероральных сахароснижающих средств в зависимости от типа
диабета и глубины нарушения толерантности к глюкозе. Следует помнить, что чем
острее развиваются проявления нейропатии, тем быстрее и в более полной мере они
купируются при достижении компенсации СД. Особенно благоприятно протекают
диабетические мононейропатии, которые часто не требуют назначения дополнительной
лекарственной терапии и проходят спонтанно. Если же симптомы ДН развиваются
постепенно и длительно беспокоят пациента, то только за счет стабилизации
гликемического профиля воздействовать на нейропатию не удается. В таких случаях
алгоритм лечения ДН предусматривает такие виды терапии:
– патогенетическую – назначение препаратов альфа-липоевой кислоты и витаминов
группы В – тиамина, пиридоксина, цианокобаламина;
– симптоматическую – назначение адъювантных анальгетиков из классов
трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина,
блокаторов ионных каналов – противосудорожных препаратов (габапентина), слабых
опиатов и местных средств, таких как капсаицин, с целью блокирования отдельных
механизмов развития нейропатической боли; при выраженной болевой форме ДН,
резистентной к терапии, могут применяться сильнодействующие опиаты;
– физиотерапию.
Более подробно остановлюсь на некоторых клинических аспектах использования
препаратов патогенетической и симптоматической терапии.
Применение тиамина (витамина В1) для лечения осложнений СД, в том числе ДН,
обосновано его способностью подавлять индуцированный гипергликемией апоптоз,
замедлять накопление продуктов неэнзиматического гликозилирования, стимулировать
активность транскетолазы, активируя таким образом пентозный путь обмена глюкозы,
и одновременно ингибировать гексозаминовый, полиоловый пути обмена,
неэнзиматическое гликозилирование и протеинкиназу С, которыми опосредовано
повреждающее действие гипергликемии на микрососудистое русло и нервную ткань.
Однако терапевтические дозы тиамина превышают физиологические во много раз, а
водорастворимые препараты тиамина не обеспечивают достаточной концентрации его в
тканях. Поэтому для лечения ДН применяется уникальная жирорастворимая форма
тиамина – бенфотиамин. Транспорт бенфотиамина в ткани осуществляется без затрат
энергии по градиенту концентрации, поэтому его биодоступность гораздо выше, чем
у тиамина, диффузия которого энергозависима и происходит против градиента
концентрации. Бенфотиамин в сочетании с другим нейротропным витамином –
пиридоксином – содержится в комплексном препарате Мильгамма® («Верваг Фарма ГмбХ
и Ко. КГ», Германия)
За более чем 30-летнюю историю применения препаратов бенфотиамина разными
исследователями предпринимались попытки объективизировать их терапевтические
эффекты. Если параметры кожной чувствительности и скорость проведения нервного
импульса поддаются количественному анализу, то данные о выраженности боли и
других субъективных симптомов нейропатии можно получить только от пациента. Для
этого были разработаны специальные клинические опросники (шкалы): шкала
нейропатического симптоматического счета (Neuropathy Symptomatic Score – NSS),
по которой определяется наличие таких симптомов нейропатии, как покалывание,
жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезия; и шкала общего
симптоматического счета (Total Symptomatic Score – TSS), учитывающая
интенсивность и частоту симптомов. По шкале неврологических расстройств (Neuropathy
Disability Score – NDS) оценивается степень сохранности вибрационной,
температурной и болевой чувствительности, а также ахиллова рефлекса. С помощью
этих инструментов во многих клинических исследованиях были получены данные о
способности бенфотиамина уменьшать выраженность боли и других симптомов ДН, а
также повышать отдельные виды чувствительности, что очень важно в
прогностическом аспекте, поскольку именно расстройства чувствительности при ДН
становятся причиной повышенной травматизации, развития язвенно-некротических
поражений нижних конечностей, приводящих к ампутациям.
В 2008 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого
рандомизированного плацебо контролируемого исследования BENDIP (BENfotiamine in
DIabetic Polyneuropathy), где бенфотиамин в течение 6 нед применяли в дозах 300
мг/сут или 600 мг/сут у 165 пациентов с клинически выраженной симметричной
дистальной ДН (показатель по NSS и NDS >5; гликозилированный гемоглобин (HbA1с)
<9,5%; возраст 18-70 лет). Положительное влияние бенфотиамина на течение ДН было
показано при помощи шкал NSS и TSS. Наиболее выраженное улучшение по NSS через 6
недель отмечено в группе пациентов, которые получали 600 мг бенфотиамина, а
наивысшая эффективность терапии наблюдалась в отношении болевого синдрома.
Данные BENDIP еще раз подтвердили на достаточно большой и разнородной популяции
больных с ДН, что лечение бенфотиамином является патогенетически обоснованным и
клинически эффективным.
Все чаще в качестве адъювантного анальгетика назначается противосудорожный
препарат габапентин, который в экспериментах и клинических исследованиях показал
способность купировать нейропатическую боль различного генеза, в том числе при
ДН. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом
исследовании (Backonja et al., 1997) у 82 пациентов с длительностью
диабетического болевого синдрома от 1 до 5 лет курсовой 8-недельный прием
габапентина в дозе 1800 мг/сут достоверно по сравнению с плацебо уменьшал
интенсивность боли, в том числе в ночное время, благодаря чему улучшались
характеристики сна и пациенты отмечали значительное улучшение самочувствия. В
исследовании, выполенном на нашей клинической базе, габапентин (Габагамма®, «Верваг
Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия) назначали 30 пациентам (5 с СД 1 типа и 25 с СД
2 типа) в возрасте 61,3±1,91 года с длительностью заболевания 13,5±1,33 года и
длительностью ДН 6,1±0,41 года. Дозы, в которых применялся препарат,
представлены в таблице.
Обращаю внимание на то, что эти дозы не достигали и половины максимальной
суточной дозы препарата Габагамма® – 3600 мг, однако уже к 4-й неделе терапии
выраженность болевого синдрома статистически достоверно уменьшилась по сравнению
с исходной при оценке по опроснику Макгилла. Многие врачи обеспокоены возможными
побочными эффектами габапентина, связанными с его влиянием на нейромедиаторные
системы ЦНС. Действительно, в нашем наблюдении к 4-й неделе терапии у некоторых
пациентов развились такие нежелательные явления, как сухость во рту,
головокружение и сонливость, однако они были выражены слабо и ни в одном случае
не стали причиной отмены препарата. Тем не менее напомню, что повышение дозы
препарата Габагамма® или ее снижение должны быть постепенными, а суточную дозу
необходимо разделять на 2-3 приема. Примерная схема титрования препарата
Габагамма® может выглядеть так:
– 1-й день – 300-400 мг в один прием вечером;
– 2-й день – 600-800 мг в два приема утром и вечером;
– 3-й день – 900-1200 мг в три приема.
Промежуток между приемом утренней и вечерней дозы не должен превышать 12 ч. Для
достижения максимального эффекта при хорошей переносимости возможно повышение
дозы до 3600 мг/сут с 15-го дня.
Хотелось бы обратить внимание врачей на то, что габапентин не является средством
патогенетического лечения ДН, поэтому должен назначаться только при наличии
выраженного болевого синдрома. В то же время назначать патогенетическую терапию
ДН (бенфотиамин и препараты альфа-липоевой кислоты) необходимо даже при
отсутствии у пациента жалоб и симптомов ДН.
Все вышеперечисленные средства патогенетической и симптоматической терапии
задействованы в схемах медикаментнозного лечения ДН, которые используются в
нашей клинике и базируются на условной классификации ДН по степени тяжести.
При легкой форме ДН мы применяем:
– препарат альфа-липоевой кислоты Тиогамма® в таблетках по 600 мг 1 раз в день
утром натощак в течение 2 мес;
– препарат бенфотиамина Мильгамма® в таблетках (по 1 таблетке 2 раза в день в
течение 4 нед.
При ДН средней степени тяжести:
– Тиогамма® в ампулах или Тиогамма® Турбо во флаконах, содержащие в основе
современную безопасную меглюминовую соль, в дозе 600-1200 мг внутривенно
капельно курсом 10-15 дней с переходом на прием таблетированной формы в дозах
600-1200 мг 1 раз в день утром натощак в течение 2-4 мес;
– Мильгамма® по 2 мл внутримышечно 10 дней с переходом к пероральному приему
Мильгамма® по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 4 нед.
При тяжелой ДН с выраженным болевым синдромом:
– Тиогамма® в ампулах или Тиогамма® Турбо в дозе 1200 мг внутривенно капельно в
течение 15 дней, затем
– Тиогамма® перорально по 1200-1800 мг/сут с разделением дозы на 2-3 приема – в
течение 2-4 мес;
– Мильгамма® по 2 мл внутримышечно 10-15 дней, затем
– Мильгамма® по 1 таблетке 2-3 раза в сутки в течение 4-6 нед;
– Габагамма® в терапевтической дозе 900-3600 мг/сут, достигаемой путем
титрования с разделением на 2-3 приема в течение суток.
В последнее время в мире наблюдается тенденция к постепенному уходу от курсового
лечения ДН в пользу длительного и непрерывного применения средств
патогенетической терапии с доказанной эффективностью и безопасностью.
Руководитель отдела сосудистой патологии головного мозга Института неврологии,
психиатрии и наркологии АМН Украины (г. Харьков), главный специалист МЗ Украины
по специальности «неврология», заслуженный деятель науки и техники Украины,
доктор медицинских наук, профессор Тамара Сергеевна Мищенко рассмотрела проблему ДН с точки зрения невролога.
– Сахарный диабет поражает все отделы нервной системы: головной и спинной мозг,
периферические нервы, вегетативную нервную систему, а кроме того, повышает риск
развития хронической цереброваскулярной патологии, мозгового инсульта,
сосудистой деменции. Однако самым частым поражением нервной системы,
спровоцированным диабетом, является периферическая полинейропатия. Частота ее
встречаемости четко коррелирует с возрастом пациентов и длительностью СД. Уже на
момент первой клинической манифестации диабета около 6% больных имеют признаки
ДН; через 5 лет ДН наблюдается у 15% пациентов, через 15 лет – у каждого
четвертого диабетика; у лиц с 25-летним стажем СД поражения периферической НС
встречаются более чем в 55% случаев (Boulton, 2007). Дополнительными факторами
риска развития ДН являются длительные периоды гипергликемии, курение, мужской
пол и высокий рост (Gats, 1997).
Патогенез ДН сложен и продолжает изучаться. Гипергликемия запускает базисные
механизмы развития ДН: активирует полиоловый путь обмена глюкозы; нарушает
функционирование митохондрий, что приводит к блокаде гексозаминового пути
метаболизма глюкозы, увеличению внутриклеточного образования конечных продуктов
избыточного гликозилирования и активации протеинкиназы С. По современным
представлениям, гипергликемия приводит к повышению в плазме крови и клетках
уровня свободных радикалов, что на фоне недостаточности антиоксидантных систем
приводит к окислительному стрессу. Исходя из данных исследования полиморфизма
генов, кодирующих синтез антиоксидантных ферментов, несостоятельность
антиоксидантной защиты при СД имеет генетическую природу. Показано, что между
группами пациентов с ранним (до 5 лет от дебюта СД) и более поздним развитием
ДПН имеются различия в структуре полиморфного маркера Ala-9Val гена
митохондриальной супероксиддисмутазы. Аллель Ala и генотип Ala/Ala коррелируют
со сниженным риском развития ДПН, в то время как аллель Val и генотип Val/Val
повышают этот риск.
Существует множество классификаций ДН, основанных на локализации нейропатии,
учитывающих остроту процесса, наличие или отсутствие демиелинизации нервов
(Thomas, 2003). Однако для клинициста важно знать и уметь формулировать в
истории болезни их клинические варианты, например:
– симметричная дистальная сенсорная полинейропатия;
– симметричная проксимальная моторная полинейропатия;
– асимметричная проксимальная моторная полинейропатия;
– вегетативная полинейропатия;
– торакоабдоминальная нейропатия;
– радикулопатия;
– множественная мононейропатия;
– краниальная нейропатия.
Относительно редким вариантом ДН является проксимальная амиотрофия, которая
возникает вследствие поражения передних рогов спинного мозга, неврита
периферических нервов (чаще бедренного) или комбинации этих причин. Ее
особенностями являются: асимметричная локализация амиотрофий (чаще в мышцах
тазового пояса, реже – в мышцах плечевого пояса); миалгии, мышечная слабость,
снижение сухожильных рефлексов при сохранной чувствительности.
Самым же частым вариантом ДПН является дистальная сенсорная или моторная
полинейропатия, объективные признаки которой можно разделить на 4 группы.
• Расстройства чувствительности: болезненность мышц, нервных стволов и по ходу
сосудов; тактильная и температурная гипестезия; гипалгезия или гипералгезия;
снижение вибрационной чувствительности; нарушение мышечно-суставного чувства,
дискриминационной чувствительности.
• Двигательные нарушения: атрофия мышц конечностей, фибриллярные подергивания
мышц, паретичность конечностей.
• Снижение рефлексов: с двуглавой мышцы, с трехглавой мышцы, радиальных,
коленных, ахилловых.
• Трофические нарушения: истончение кожи, гиперкератоз, сухость (вплоть до
возникновения трещин), атрофические пигментные пятна, трофическое поражение
ногтей, трофические язвы стоп, остеоартропатия.
Алгоритм диагностики ДПН включает:
– клинико-неврологическое обследование с применением шкал оценки болевых
ощущений, доступных методик определения различных видов чувствительности, а
также с обязательной оценкой мышечных рефлексов;
– консультацию эндокринолога (особенно тогда, когда СД впервые диагностируется
неврологом при выявлении ДН);
– электромиографию;
– допплерографию сосудов нижних конечностей для дифференциальной диагностики с
заболеваниями периферических артерий, дающими схожую клиническую картину;
– биопсию кожи, мышц в сомнительных случаях.
На этапе дифференциальной диагностики ДПН необходимо исключить другие вероятные
причины полинейропатии:
– идиопатическую полинейропатию (воспалительного генеза – синдром Гийена-Барре
или невоспалительного – аксональную нейропатию);
– другие метаболические расстройства и нарушения питания (уремию, гипотиреоз,
гиповитаминоз);
– экзогенные интоксикации (алкогольную, лекарственную);
– системные заболевания соединительной ткани, васкулиты, саркоидоз;
– инфекционные заболевания и последствия вакцинаций (дифтерию, паротит, корь,
мононуклеоз, грипп, ВИЧ-инфекцию, нейроборрелиоз);
– злокачественные новообразования.
Взгляды на лечение ДПН у неврологов и эндокринологов схожи и включают основные
средства патогенетической (препараты альфа-липоевой кислоты и тиамина) и
симптоматической (системные и местные анальгетики) терапии на фоне постоянного
контроля гликемии.
Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении ДПН была установлена в масштабных
международных исследованиях ALADIN I, II, III, DEKAN, ORPIL, SYDNEY. Показано,
что инфузионная терапия (600 мг/сут) и пероральный прием (1800 мг/сут)
препаратов альфа-липоевой кислоты (Тиогамма®, Тиогамма® Турбо), уменьшает
клинические проявления ДПН и улучшает электрофизиологические характеристики
проводимости нервов. Напомню, что перед началом парентерального введения
альфа-липоевой кислоты необходима консультация офтальмолога; наличие свежих
кровоизлияний на глазном дне является противопоказанием к инъекционной терапии
альфа-липоевой кислотой.
Нейротропные эффекты витаминов группы В известны давно и успешно используются в
патогенетическом лечении ДПН. Тиамин участвует в проведении нервного импульса,
обеспечении аксонального транспорта, модулирует нервно-мышечную передачу в
Н-холинорецепторах. Пиридоксин участвует в синтезе катехоламинов, гистамина,
ГАМК, обеспечивая процессы синаптической передачи и торможения в ЦНС.
Цианокобаламин является кофактором синтеза миелина, снижает интенсивность
болевых ощущений при поражении периферических нервов. Эти витамины входят в
состав инъекционного препарата Мильгамма®, содержащего к тому же в 2 мл раствора
20 мг лидокаина, что обезболивает инъекцию. Жирорастворимая форма тиамина –
бенфотиамин хорошо известна неврологам в составе препарата Мильгамма® таблетки.
Скоро в Украине появится новый препарат – Бенфогамма®, содержащий в 1 таблетке
150 мг бенфотиамина.
Отдельного внимания и взвешенного выбора терапевтических средств при ДПН
заслуживает болевой синдром. Нестероидные противовоспалительные средства обычно
малоэффективны при нейропатической боли. Но для купирования болевых ощущений у
пациентов с ДПН неврологи располагают внушительным арсеналом адъювантных и
наркотических анальгетиков, принадлежащих к различным фармакологическим группам:
– антидепрессанты (трициклические – амитриптиллин, имипрамин в дозе 25-100
мг/сут; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин,
циталопрам в дозе 40 мг/сут);
– антиконвульсанты (габапентин (Габагамма®) в дозе 900-3600 мг/сут, карбамазепин
в дозе 200-800 мг/сут);
– антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, мемантин, амантадин);
– опиоидные анальгетики (трамадол);
– препараты местного действия (кремы, гели и пластыри с 5% содержанием
лидокаина, кремы и мази с 0,075% содержанием капсаицина).
Для улучшения нервно-мышечной передачи и поверхностной чувствительности может
применяться холинергический препарат ипидакрин, который в клиническом
исследовании Л.А. Дзяк и соавт. (2007) показал способность повышать скорость
проведения нервного импульса по сенсорным и моторным волокнам, увеличивать
амплитуду произвольных мышечных сокращений.
На фоне лекарственной терапии применяются немедикаментозные методы купирования
боли: магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, электростимуляция
спинного мозга, бальнеотерапия, рефлексотерапия.
Подготовил Дмитрий Молчанов