Актуальные представления об адъювантной терапии при онкологической патологии

13 марта на базе клиники современной онкологической помощи ЛIСОД состоялась научно-практическая конференция, посвященная вопросам выбора оптимальной тактики ведения больных раком шейки матки и раком эндометрия.
С докладами выступали израильские коллеги – сотрудники ЛIСОД.

Онколог-консультант ЛIСОД Светлана Залманова (MD) остановилась на значении радиотерапии в лечении пациенток с раком шейки матки (РМШ).
– Свое выступление мне хотелось бы посвятить немаловажной, на мой взгляд, роли радиотерапии в онкологии в целом и ее первостепенному значению в лечении рака шейки матки в частности.
Радиотерапия как метод радикального лечения используется при раке головы и шеи (гортани, носоглотки, ротовой полости), при раке пищевода, мочевого пузыря, простаты, при раке кожи, саркоме Капоши и РШМ. Лучевая терапия представляет собой основу адъювантного лечения больных раком молочной железы, раком легкого, у пациентов с опухолями мозга, прямой кишки, желудка, эндометрия и в ряде других случаев. Радиотерапия является одним из важнейших инструментов паллиативной помощи при костных, церебральных метастазах. Применение данного метода может оказаться эффективным в остановке кровотечения, устранении синдрома компрессии верхней полой вены.
Переходя к проблемам лечения РШМ, хочу отметить, что сегодня по-прежнему при его стадировании используют клиническую классификацию, рекомендованную FIGO, которая не учитывает целого ряда характеристик патологического процесса. Это делает объективное определение стадии весьма затруднительным. Несовершенный подход к стадированию РШМ также зачастую находится в основе дилеммы выбора тактики лечения данного заболевания. Напомню, что опухоль этой локализации требует либо проведения хирургического вмешательства, либо индивидуально подобранного курса радиотерапии – двух основных подходов к радикальному лечению РШМ.
На I стадии, как правило, прибегают к операции Вертгейма с последующей адъювантной радио- и химиотерапией (ХТ). При такой опухоли также возможно проведение радиотерапии в качестве инициальной терапии РШМ. Определяющее значение при выборе методики в данном случае имеют возраст и коморбидное состояние. Опухоли II стадии принято считать неоперабельными, так как процесс уже распространен на параметрий. Начиная со II стадии методикой выбора становится радиотерапия. В адъювантном лечении назначают курс ХТ цисплатином. При опухолях III и IV стадии подход принципиально не отличается от такового при II стадии. Таким образом, лучевая терапия является одним из методов инициального лечения на всех стадиях РШМ.
Как выглядит курс радиотерапевтического лечения в свете современных представлений? После процедуры симуляции, определения индивидуальных количественных параметров проводят цикл внешнего облучения тазовых и, при наличии показаний, парааортальных лимфоузлов. Его осуществляют с 4 встречных полей по методике box на фоне инъекции цисплатина (1 раз в неделю). По данным пяти рандомизированных исследований III фазы при РШМ добавление цисплатина к радиотерапии снижает риск возникновения рецидива на 30-50%. Требуемая доза составляет 45-50 Гр на весь цикл внешнего облучения. По окончании или в середине цикла внешней радиотерапии начинают цикл брахитерапии, во время которого пациентка получает 70-80 Гр. Брахитерапия позволяет избежать чрезмерного облучения критических органов и обеспечивает доставку дозы радиации в очаг поражения. Сегодня брахитерапию проводят с применением излучения высокой мощности в 4-5 укладок по 5-5,5 Гр. Широко используется аппликатор Флетчера.
Подводя итог, хочу привести данные 5-летней выживаемости при РМШ. У пациенток с карциномой in situ она составляет 99%. При раке I стадии, ограниченном эпителием шейки матки, значения этого показателя колеблются от 70 до 99%. При опухоли II стадии, не распространенной за стенки таза или на нижнюю треть влагалища, 5-летняя выживаемость находится на уровне 60-70%. В результате лечения РШМ III стадии можно добиться 50%, а РШМ IV стадии – 18% 5-летней выживаемости.

Заведующий отделением химиотерапии ЛIСОД Игорь Реут (MD) представил новые аспекты адъювантной терапии рака эндометрия (РЭ).
– На сегодняшний день оптимальным и приоритетным подходом радикальной терапии РЭ является хирургическое лечение. Определение объема и тактики оперативного вмешательства, потребности в проведении адъювантного лечения напрямую зависит от стадии заболевания. Хочу напомнить, что в зависимости от распространенности процесса выделяют 4 стадии РЭ. При I стадии, включающей градации А, В, С, злокачественное новообразование может поражать эндометрий, миометрий, не выходя за пределы последнего. О IIA стадии говорят тогда, когда в неопластический процесс вовлечена слизистая шейки матки, о IIB – при стромальном поражении. К IIIА стадии принято относить опухоли с прямым или метастатическим прорастанием в серозные оболочки матки, IIIB – с прорастанием в ткани влагалища, IIIC – c метастазами в тазовые и парааортальные лимфатические узлы. При IVA стадии выявляют распространенное поражение с прорастанием в близлежащие органы, IVB – отдаленные метастазы. Степень вовлеченности «сторожевых» лимфатических узлов определяется путем получения биоптата во время гистерэктомии, что входит в понятие хирургического стадирования опухоли, которым нередко оперируют онкологи.
Важно отметить, что основным клиническим проявлением РЭ являются влагалищные кровотечения. Появление данного симптома заставляет большинство женщин обращаться за медицинской гинекологической помощью, что способствует в 80% случаев выявлению данной патологии на I стадии. 5-летняя выживаемость таких пациенток составляет 88%. По мировым данным у 13% женщин рак эндометрия диагностируют на II стадии. Их показатель выживаемости существенно ниже.
На основании результатов морфологического исследования определяют степень злокачественности опухоли. Ценным прогностическим признаком является гистологический тип РЭ. Так, неблагоприятными в плане прогноза принято считать новообразования, развившиеся на фоне атрофических изменений эндометрия. В этих случаях велика вероятность возникновения светлоклеточной, серозно-папиллярной и плохо дифференцируемой карцином.
В отличие от РШМ, относительно которого уже сложились фундаментальные представления о подходах к лечению, в процессе ведения пациенток с РЭ до сих пор возникает много нерешенных вопросов. До настоящего момента отсутствуют некоторые данные, свидетельствующие о неоспоримой эффективности того или иного метода проведения адъювантной терапии при злокачественном новообразовании данной локализации. Не определен окончательно и объем лимфаденэктомии при хирургическом вмешательстве. Ранее предпочтительной считалась полная лимфодиссекция. Такой подход ассоциировался с вполне объяснимым ростом числа лимфэдематозных осложнений после проведенного вмешательства. Кроме того, по данным последующих анатомических секций было установлено, что 90% удаленных лимфатических узлов либо имели микроскопические метастазы, либо были абсолютно интактны. Это заставило пересмотреть взгляды на необходимую величину объема лимфаденэктомии.
С этого момента стали полагать, что перед принятием решения об удалении тазовых лимфоузлов следует провести исследование гистологической структуры их биоптатов, причем число лимфоузлов, подлежащих биопсии, значительно варьировало на разных этапах изучения проблемы. Среди показаний к биопсии и возможному дальнейшему удалению парааортальных лимфоузлов были выделены увеличение их в размере, обнаружение прорастания новообразования в мышечный слой стенки матки, высокая степень злокачественности и/или неблагоприятный гистологический тип первичной опухоли. Наконец, в качестве основной тактики хирургического стадирования Perry W. Grigsby было предложено брать биопсийный материал не менее 8 лимфоузлов, произвольно выбирая по 4 лимфоузла в каждой из крупных регионарных тазовых групп с обеих сторон. С тех пор система стадирования РЭ начала приобретать современный вид. На фоне тенденции к сокращению объемов лимфаденэктомии все больше внимания уделялось разработке грамотных подходов к адъювантной химио- и радиотерапии, применение которых в полной мере способствовало бы снижению риска рецидива опухоли. Уже в 2004 г. в опубликованном NCCN руководстве представлены рекомендации к проведению адъювантного лечения в зависимости от стадии РЭ и степени его злокачественности.
Значительный вклад в изучение факторов риска рецидива РЭ внесли данные исследования GOG-33 (Gynecologic Oncology Group). К числу факторов, которые одновременно являются критериями назначения адъювантного лечения, были отнесены степень злокачественности новообразования, его гистологический тип, локализация, глубина проникновения в миометрий, инвазия в лимфатические и кровеносные сосуды, распространение патологического процесса на шейку матки. Из внематочных осложнений к факторам риска рецидива были причислены метастатическое поражение тазовых, парааортальных лимфатических узлов, поражение серозных оболочек, наличие атипичных клеток в перитонеальной жидкости, взятой во время операции. Выделяли низкий уровень риска, вероятность возникновения рецидива при котором составляла 2-4%; риск промежуточного и высокого уровня. Последний был равен 21-23%. На тот момент считалось, что в проведении адъювантной терапии нуждались исключительно пациентки высокого риска. Необходимость ее назначения у больных РЭ помежуточного риска рассматривалась лечащим врачом.
В более поздней редакции 2004 г. в данной схеме стратификации риска рецидива РЭ пациентки внутри градации промежуточного риска были разделены дополнительно еще на две категории – низкого и высокого промежуточного риска. Предпосылкой тому стали результаты исследования GOG-99. При включении в данное исследование осуществляли полное хирургическое стадирование с биопсией тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
В исследовании участвовали 392 пациентки с опухолями всех гистологических типов. 58,5% из них имели стадию IB; 32,1% – IC и только 9,4% – стадию II. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: примерно половина из них после оперативного лечения получала курс адъювантной лучевой терапии, остальные находились под наблюдением лечащего онколога. В результате удалось установить, что в группе адъювантной лучевой терапии уровень риска рецидива был ниже. Было также отмечено статистически значимое позитивное влияние на все специфические конечные точки и общую выживаемость. Таким образом, была признана целесообразность курса адъювантной лучевой терапии у пациенток с РЭ на ранней стадии, однако их контингент необходимо ограничивать категорией больных высокого промежуточного риска, впервые выделенной во время проведения данного исследования.
Группу высокого промежуточного риска составляют пациентки с умеренно или плохо дифференцированным раком; инвазией миометрия на глубину, превышающую 1/2 толщины слоя; наличием лимфоваскулярной инвазии и отсутствием достоверной четкой информации о метастатическом поражении. Больные РЭ промежуточного высокого риска – это женщины старше 50 лет с наличием 2 таких неблагоприятных факторов; пациентки старше 70 лет, имеющие хотя бы 1 неблагоприятный фактор; пациентки любого возраста с опухолями прогностически неблагоприятных гистологических типов. По обновленным данным риск рецидива у пациенток низкого промежуточного риска составлял 6%, а у больных высокого промежуточного риска – 27%.
Помимо того, в ходе данного испытания были уточнены критерии градаций низкого и высокого риска. В группу низкого риска следует относить пациенток с опухолями 1-2 степени злокачественности с инвазией миометрия не более чем на глубину 1/2 толщины слоя; больных с новообразованиями 3 степени злокачественности без инвазии миометрия или процессом, ограниченным дном матки. Исключена инвазия лимфатических узлов. В свою очередь, к группе высокого риска принадлежат пациентки со светлоклеточным и серозно-папиллярным раком, опухолями I стадии 3 степени злокачественности, IIA стадии 3 степени и IIB стадии.
Далее хотелось бы привести некоторые данные рандомизированных исследований эффективности использования различных стратегий адъювантной терапии у пациенток с поражениями различных уровней риска.
В исследовании ASTEC/EN.5 изучалась эффективность применения внешней лучевой терапии на область таза. В ходе работы было установлено, что такой подход не может быть рекомендован пациенткам на ранней стадии РЭ с промежуточным риском возникновения рецидива.
Важные для выбора тактики лучевой терапии выводы были сделаны на основании данных, полученных в ходе исследования PORTEC-2. Было установлено, что брахитерапия является методом выбора у пациенток высокого промежуточного риска рецидива.
В исследовании JGOG-2033 было показано, что адъювантная ХТ может быть полноценной альтернативой радиотерапии у пациенток с РЭ промежуточного риска.
На сегодняшний день также имеются данные об эффективности применения ХТ в комбинированном адъювантном лечении пациенток с РЭ высокого риска, полученные в ходе исследования NSGO-EC-9501/EORTC-55991. Они свидетельствуют о преимуществе в общей и 5-летней выживаемости в группе, где проводили и лучевую терапию, и ХТ. На фоне комбинированной адъювантной терапии отмечалось статистически значимое увеличение показателя безрецидивной 5-летней выживаемости. Абсолютная разница между показателями двух групп – 7% (79% в сравнении с 72%). Назначение комбинированной адъювантной терапии позволило не только оптимизировать показатель безрецидивной выживаемости, но и снизить уровень смертности от данной патологии на 10%. Тем не менее влияния на общую выживаемость выявлено не было. В дальнейшем представляется небезынтересным сопоставить эффективность комбинированного режима адъювантного лечения с таковой ХТ.
В завершение своего выступления хотелось бы представить упрощенную схему назначения адъювантной терапии. В настоящее время готовится проект Endometrial Cancer Adjuvant Treatment Policy, созданный на основе руководства по радиотерапии Perry W. Grigsby с учетом данных последних исследований, полученных в 2007-2008 гг. (В процессе подготовки финальной части моего доклада я использовал именно эти материалы). Согласно новым положениям пациенткам с опухолями I стадии (А-С) 1-2 степени злокачественности после проведения оперативного вмешательства дальнейшая терапия не показана, за исключением определенного числа случаев, при которых наблюдается инвазия более 2/3 толщины миометрия. Таким больным должна быть назначена ХТ. У пациенток с РЭ I стадии (А-С) 3 степени злокачественности или при наличии лимфоваскулярной инвазии следует применить курс брахитерапии или ХТ (при прорастании в миометрий более чем на 2/3 его толщины). Аналогичным образом выглядят показания для пациенток с неопластическим процессом IIA-B и IIIA-B стадий с некоторыми различиями в уровнях интенсивности режимов брахитерапии. Ведение больных РЭ IIIC стадии предполагает проведение курса комбинированной адъювантной терапии.

По завершении конференции представилась возможность пообщаться с медицинским директором ЛIСОД Аллой Борисовной Винницкой.

– С момента открытия ЛІСОД прошло 2 года. Алла Борисовна, расскажите, пожалуйста, об успехах, которых уже удалось достичь за этот сравнительно небольшой период времени.
– Действительно, 2 года – это совсем небольшой срок, и основным достижением ЛІСОД за это время стало формирование высокопрофессионального коллектива, сплоченной команды зарубежных и украинских врачей, для которой по плечу решение любых медицинских задач. В проведении всех диагностических исследований участвуют ведущие зарубежные специалисты. Мы имеем возможность получить консультацию опытнейших израильских онкологов и диагностов во время проведения компьютерной томографии, маммографии, сцинтиграфии благодаря системе телемедицины. Для гистологической верификации мазки и биоптаты пересылаются в патоморфологическую лабораторию с мировым именем – PathoLab (Израиль). Умение работать в команде, коллегиально решать сложные проблемы, – прерогатива ЛІСОД, но не единственная. Мы бережно и с любовью относимся к нашим пациентам, весь персонал – врачи, медицинские сестры, администраторы, – стараются сделать все зависящее от них, чтобы пациент и его родственники не ощущали себя одинокими или брошенными в борьбе с тяжелейшим недугом – раком.
За это короткое время о нас узнали не только в Украине, но и в России, Грузии, Казахстане, Узбекистане, Армении. Познакомиться с больницей, с нашими диагностическими и лечебными возможностями, обсудить онкологические проблемы своих пациентов к нам приезжает все больше врачей-онкологов из областей Украины и стран СНГ. Особый интерес вызывает отделение радиотерапии, оснащенное 2 линейными ускорителями с планирующей трехмерной компьютерной системой и аппаратом для брахитерапии. Но мало иметь хорошее оборудование, на нем нужно уметь работать, уметь использовать весь его потенциал и возможности. Так, для работы в отделении лучевой терапии ЛІСОД мы пригласили лучших специалистов Израиля: доктора Ф. Ковнера, который является руководителем отделения; доктора Р. Абдах и доктора Ц. Бернштейна. Под их началом реализуют себя талантливые украинские врачи, рентгенлаборанты, медицинские физики, инженеры-радиологи.

– Могли бы Вы в общих чертах охарактеризовать концепцию современной онкологической помощи, предоставляемой на базе ЛІСОД?
– Залог успеха коллектива, по всеобщему мнению, – работа по единым международным критериям и стандартам, общепризнанным в онкологической практике всего мира. К этому приобщаются украинские врачи ЛІСОД, перенимая опыт у своих зарубежных коллег в процессе стажировок в ведущих онкологических центрах Израиля. Они многому учатся, работая вместе с ведущими израильскими онкологами, радиотерапевтами, хирургами, сотрудничающими с ЛІСОД. Таким образом, концепция ЛІСОД – это оказание онкологической помощи современного уровня. Основная концепция получила отражение и в названии нашей больницы: ее аббревиатура в переводе с украинского буквально означает «больница современной онкологической помощи».
Во всем мире существуют общепризнанные медицинским онкологическим сообществом стандарты оказания онкологической помощи с доказанной в ходе рандомизированных клинических испытаний эффективностью. В своей практической деятельности специалисты нашей клиники руководствуются исключительно рекомендациями доказательной медицины – это основное правило в ЛІСОД. Наши врачи следят за появлением на ведущих онкологических Интернет-сайтах новых данные о возможностях применения тех или иных протоколов лечения, одобренных к применению. Они осознают, что важно идти в ногу с мировым онкологическим сообществом, много читать специальной литературы, заниматься самообразованием. А без знания английского языка, который уже давно является международным языком профессионального общения, в том числе и медицинского, невозможно достичь требуемого уровня квалификации. Именно поэтому одним из требований к персоналу ЛІСОД является знание английского языка.
Научный прогресс в онкологии настолько стремителен, что, если перестать интересоваться последними публикациями специализированных изданий и электронных средств информации, можно не только остановиться, но и даже отстать. Отсутствие прогресса – есть регресс. Еженедельно в ЛІСОД проводятся образовательные конференции, обзоры наиболее значительных публикаций, живые и интересные дискуссии. И наконец, ежедневные клинические разборы всех без исключения случаев под руководством израильских врачей являются крайне важными не только для судьбы самого пациента и его родственников, но и для молодых украинских врачей. Для них это отличная школа, овладение системным подходом к диагностике и лечению онкологических заболеваний.

– Какие возможности представлены в вашем медицинском учреждении для работы с пациентами онкогинекологической группы? Какова их доля от общего числа пациентов?
– В Украине онкогинекологические заболевания занимают лидирующие позиции. К примеру, от РШМ каждый день умирает 6 украинских женщин. Высока заболеваемость РЭ, остается высокой смертность от рака яичников, обусловленная обращением пациенток на поздних стадиях, когда эффективность лечения снижается в несколько раз. В ЛІСОД число обращений к онкогинекологу составляет около 25% от общего числа пациентов.
В клинике имеются возможности для оказания любых видов онкологического лечения, применяемых в онкогинекологии. Хочу отметить, что наши подходы к проведению лучевой терапии, в которой нуждаются 3/4 больных РШМ и РЭ, принципиально отличаются от тех, которые предлагаются в Украине. Речь идет о возможностях использования высоко- и низкоэнергетических линейных ускорителей, о которых я уже упоминала. Наше оборудование дает возможность планировать лечение с использованием индивидуальной 3-мерной компьютерной системы. Во время курса лучевой терапии производится точный расчет дозы облучения, которую надлежит доставить в опухоль. Технологические инновации, реализованные в процессе создания оборудования такого класса, позволяют свести к минимуму побочные эффекты лучевой терапии путем использования многолепестковых коллиматоров. Они защищают критические органы, попадающие в зону облучения.
Отдельно стоит остановиться на использовании в ЛІСОД аппарата для брахитерапии с иридиевыми источниками, без которого нельзя представить полноценное лечение при гинекологическом раке. Этот аппарат дает возможность радиотерапевту облучить опухоль изнутри, что необходимо при РШМ и раке эндометрия.

Подготовила Алена Бугаева