27 березня, 2015

Современная гормонотерапия рака молочной железы

В последние годы в методики лечения рака молочной железы (РМЖ) внесены существенные коррективы. Результаты исследований, проводившихся на протяжении последних десятилетий, позволили сократить объемы хирургических вмешательств, включить в схемы лечения РМЖ новые химиопрепараты, оптимизировать режимы и сроки проведения радиотерапии. Наряду с другими базовыми методами лечения РМЖ изменились подходы к гормонотерапии.

О принципах проведения современной гормонотерапии беседовал с нашим корреспондентом руководитель Украинского маммологического центра и отделения опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Иван Иванович Смоланка.

И.И. Смоланка – Какое место занимает сегодня метод гормонотерапии в лечении РМЖ?
– Известно, что 2/3 всех опухолей молочных желез имеют рецепторы, чувствительные к эстрогену и прогестерону. Считается также, что 60% случаев РМЖ возникает в постменопаузальном периоде. Приблизительно у 75% больных этой категории опухоли имеют положительный гормональный статус. Гормонотерапия является эффективным методом лечения у 70% больных с опухолями, имеющими чувствительные к эстрогену и прогестерону рецепторы, у 31% пациенток с эстрогенположительными опухолями и у 43% больных с прогестеронположительными опухолями. У больных, имеющих опухоли с отрицательным гормональным статусом, гормонотерапия малоэффективна.
Таким образом, гормонотерапия занимает сегодня в лечении РМЖ важное место, являясь одним из основных методов медикаментозной терапии у большинства пациенток с этим заболеванием.

– Каковы основные подходы к проведению гормонотерапии на современном этапе?
– Гормонотерапия РМЖ – сложная проблема, пути решения которой большинство авторов видят в последовательном назначении препаратов различных групп. В основе всех методов гормонотерапии РМЖ лежит попытка препятствовать воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.
Различные пути синтеза половых гормонов у женщин разных возрастных категорий обусловливают разные точки приложения гормонотерапии при лечении РМЖ у пациенток репродуктивного возраста и пациенток в менопаузе.
Сегодня в гормонотерапии РМЖ выделяют два основных направления:
– методы лечения, применяемые у пациенток независимо от их менструального статуса;
– методы, используемые в зависимости от менструального статуса пациенток.
К первому, универсальному, направлению относятся медикаментозные методы с использованием антиэстрогенов (селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов) и прогестинов. Модуляторы эстрогеновых рецепторов являются одними из наиболее исследованных и давно используемых в лечении РМЖ препаратов. Самый известный и изученный представитель данной группы – тамоксифен. Несмотря на то что это достаточно «старый» препарат, в ряде экономически развитых стран его применение остается методом выбора в гормонотерапии РМЖ.
Главной проблемой долгосрочного применения тамоксифена является длительное повышение уровней эстрогенов в крови, что может обусловливать поражение других гормонозависимых органов-мишеней. Доказана вероятность развития тромбоэмболических осложнений при использовании этого препарата и его повреждающее действие на печень. В настоящее время оптимальным считается применение тамоксифена на протяжении пяти лет.
Другие получившие сегодня признание модуляторы эстрогеновых рецепторов – торемифен и ралоксифен – не оказывают гепатоканцерогенного эффекта (торемифен) и не повышают риска индукции карциномы эндометрия (ралоксифен).
Особое место в современной гормонотерапии РМЖ занимает антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант. Механизм его действия связан с разрушением эстрогеновых рецепторов опухоли, что дало право некоторым исследователям назвать этот препарат «истинным антагонистом» в отличие от модуляторов, блокирующих эстрогеновые рецепторы.
Второе направление гормонотерапии РМЖ включает методы хирургической и медикаментозной кастрации в репродуктивном и пременопаузальном периодах, а также антиароматазную гормонотерапию в постменопаузальном периоде.
У менструирующих пациенток с РМЖ на протяжении долгого времени основным методом инактивации яичников, вырабатывающих эстрогены, была двусторонняя овариэктомия, позволяющая надежно снизить уровни гонадных эстрогенов. Сегодня в развитых странах в целях «выключения» функции яичников широко применяется метод фармакологической кастрации, обладающий высокой эффективностью.
В основе метода лежит применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Использование этой группы препаратов приводит к гиперстимуляции гипофизарно-яичниковой оси с последующим парадоксальным глубоким подавлением секреции гонадотропинов гипофиза и снижению уровня секреции половых стероидов до менопаузальных значений. Преимущество этого метода перед хирургическим заключается в обратимости «выключения» функции яичников.
У пациенток в постменопаузе эстрогены вырабатываются экстрагенитальным путем в печени, жировой ткани, мышцах, надпочечниках, молочных железах вследствие синтеза из андрогенных предшественников под воздействием фермента ароматазы. В связи с этим главным компонентом гормональной терапии для этой категории пациенток являются представители относительно нового класса препаратов – ингибиторы ароматазы.
Первым представителем этой группы препаратов, назначаемым с целью снижения уровней ароматазы, был аминоглютетимид. Препарат обладал достаточно высокой эффективностью, однако его низкая селективность и плохая переносимость препятствовали широкому внедрению в клиническую практику.
Ингибиторы ароматазы II поколения – стероидный ингибитор форместан и нестероидные ингибиторы фадрозол и роглетимид – также не стали препаратами выбора при лечении гормоноположительных опухолей. В настоящее время им на смену пришли ингибиторы ароматазы III поколения: нестероидные (анастрозол и летрозол) и стероидные (экземестан). Эти препараты имеют высокую селективность, снижают уровни эстрогенов плазмы на 85-95% и практически полностью ингибируют активность ароматазы.
Установлено, что летрозол и анастрозол связываются с ароматазой, блокируя активный центр фермента. Однако эта блокада является обратимой. Обратимые ингибиторы могут вытесняться андрогенами, что приводит к разблокированию активного центра ароматазы и восстановлению активности этого фермента.
Экземестан является необратимым инактиватором ароматазы. Его действие состоит в инактивации ароматазы путем связывания с каталитическим центром, что вызывает полную потерю ее ферментативной функции. При этом экземестан не вытесняется андрогенами.

– В какой последовательности используются перечисленные препараты в лечении гормонозависимых опухолей молочной железы?
– Современная тактика эндокринной терапии РМЖ предусматривает распределение используемых препаратов по линиям терапии в зависимости от менструального статуса пациентки.
Согласно последним рекомендациям Европейского общества клинических онкологов у больных РМЖ репродуктивного возраста и в пременопаузе наряду с «выключением» функции яичников целесообразно использовать тамоксифен, как препарат первой линии терапии. Препаратами второй линии лечения являются ингибиторы ароматазы III поколения.
Тамоксифен также применяется и в первой линии гормонотерапии при лечении постменопаузальных больных РМЖ. У данной категории пациенток адъювантная гормонотерапия на любом этапе может включать ингибиторы ароматазы III поколения. В настоящее время препараты этой группы все шире применяются в адъювантной терапии у больных операбельным РМЖ. Это обусловлено получением результатов крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших, что использование ингибиторов ароматазы III поколения после завершения 2-5 лет терапии тамоксифеном увеличивает длительность безрецидивной выживаемости по сравнению с использованием тамоксифена у пациенток с РМЖ.
Сегодня предметом изучения являются отсроченные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и костной систем, обусловленные приемом ингибиторов ароматазы. До сих пор не получены однозначные данные в отношении целесообразности применения бисфосфонатов в сочетании с ингибиторами ароматазы, хотя большинство исследователей считают такое сочетание перспективным.
В настоящее время мы не располагаем данными о различиях ингибиторов ароматазы по эффективности и безопасности, а также данными об оптимальных режимах применения этих препаратов. Для получения ответов на эти вопросы необходимо дальнейшее проведение рандомизированных клинических исследований.
Тем не менее ученые-онкологи высказывают предположение, что ингибиторы ароматазы должны существенно потеснить антиэстрогены в первой линии гормонотерапии РМЖ.

– Какие препараты используются при неэффективности антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы?
– В третьей линии терапии при неэффективности антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы используются прогестины. Считается, что прогестины уменьшают секрецию гонадотропинов и внутрипеченочный синтез эстрогенов из андрогенов. Применение препаратов этой группы имеет существенные недостатки, связанные с выраженными побочными реакциями, проявляющимися гипертензивным синдромом, синдромом Кушинга и вагинальными кровотечениями. Кроме того, прогестины менее эффективны по сравнению с модуляторами эстрогеновых рецепторов и ингибиторами ароматазы в плане антиэстрогенного ответа, что обусловило их применение как вспомогательных препаратов.
В последнее время появились сообщения о существовании четвертой линии эндокринной терапии РМЖ, связанной с разработкой и апробацией высокоселективных андрогенов последнего поколения.
На современном этапе ориентация на распределение препаратов по линиям гормонотерапии позволяет онкологам придерживаться строгой тактики медикаментозного лечения РМЖ, соответствующего мировым стандартам.

Подготовила Наталья Очеретяная

Номер: № 1/2 Квітень - Тематичний номер «Онкологія»