27 березня, 2015

Бета-блокаторы в XXI веке: спорное и доказанное

6-10 апреля в г. Москве прошел XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». В ходе мероприятия состоялся симпозиум, посвященный применению бета-блокаторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний на современном этапе.

Президент Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ), руководитель отдела системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК, доктор медицинских наук, профессор Ирина Евгеньевна Чазова представила доклад, посвященный роли бета-блокаторов (ББ) в лечении артериальной гипертензии (АГ).
– Препараты из группы ББ в последние годы явились причиной разногласий между экспертами европейских стран. Национальным институтом здоровья и клинического мастерства (NICE) Великобритании совместно с Британским обществом по изучению АГ были внесены изменения в клинические рекомендации по лечению неосложненной АГ, в результате которых ББ были исключены из перечня препаратов первой линии терапии этого заболевания. Однако в последних Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии ББ остались в списке препаратов первой линии в терапии пациентов с АГ.
В современных рекомендациях РМОАГ и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) ББ также сохранили статус основных препаратов в лечении АГ наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонистами кальция (АК) и тиазидными диуретиками. Российские эксперты в числе преимущественных показаний к назначению ББ называют ишемическую болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), тахиаритмии, глаукому, беременность.
Решение об исключении ББ из перечня препаратов первой линии в лечении АГ в британских рекомендациях связано с результатами исследования ASCOT, авторы которого пришли к выводу, что комбинация ИАПФ периндоприла и АК амлодипина является более эффективной, чем комбинация ББ атенолола и тиазидного диуретика, в первичной профилактике коронарных событий у пациентов с АГ из группы высокого риска. Однако следует помнить, что препараты внутри группы ББ отличаются по таким клинически важным фармакологическим показателям, как селективность по отношению к бета-адренорецепторам, липофильность, наличие свойств частичного агониста бета-адренорецепторов, а также по фармакокинетическим свойствам, определяющим стабильность и продолжительность действия.

Сравнительный анализ эффективности различных ББ с диуретиками, АК, БРА, ИАПФ показал, что влияние ББ на общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний сопоставимо с таковым препаратов других групп.

Таким образом, отсутствуют основания для определения ББ в категорию препаратов, хуже влияющих на прогноз у пациентов с АГ по сравнению с другими антигипертензивными лекарственными средствами.

В последних рекомендациях РМОАГ и ВНОК отмечается, что существенной проблемой при лечении ББ является их неблагоприятное метаболическое действие. В связи с этим ББ не рекомендуется назначать пациентам с метаболическим синдромом (МС) и высоким риском развития сахарного диабета (СД), особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. В многоцентровых исследованиях показана достоверно меньшая эффективность ББ по предупреждению мозговых инсультов по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Однако все эти данные были получены в исследованиях, в которых главным образом применялся атенолол. Ограничения в применении атенолола не распространяются на ББ, обладающие дополнительными свойствами (небиволол и карведилол) и более высокой селективностью (бисопролол и метопролола сукцинат).
Говоря о ББ в лечении АГ, нельзя не отметить их роль в современной комбинированной антигипертензивной терапии, которая сегодня выходит на первый план в лечении пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. В связи с достаточно жесткими современными требованиями к целевым уровням артериального давления (АД) у пациентов этой категории все большую актуальность приобретают комбинации, состоящие из трех препаратов.
В российских клинических рекомендациях в качестве наиболее рациональных предлагаются такие комбинации трех антигипертензивных препаратов с включением ББ:
– ИАПФ + дигидропиридиновый АК + ББ;
– БРА + дигидропиридиновый АК + ББ;
– ИАПФ + диуретик + ББ;
– БРА + диуретик + ББ;
– дигидропиридиновый АК + диуретик + ББ.

ББ занимают сегодня достойное место в современной антигипертензивной терапии, особенно учитывая появление высокоселективных представителей этого класса препаратов, безопасность и эффективность которых была доказана в крупных международных исследованиях.

О применении ББ у пациентов с СД и МС сообщила в своем докладе ведущий научный сотрудник отдела системных гипертензий Института клинической кардиологии ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, доктор медицинских наук Виктория Борисовна Мычка.
– Заболеваемость СД сегодня приобрела масштабы глобальной эпидемии. Ожидается, что к 2030 г. количество лиц в возрасте і65 лет с СД, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), возрастет на 134%.
Согласно данным официальной статистики, 80% больных СД 2 типа имеют АГ, остальные 20% – высокий риск развития этой сосудистой патологии. Практически такой же высокий сердечно-сосудистый риск имеют и пациенты с МС. В связи с широкой распространенностью в популяции СД и МС сегодня крайне актуальным является поиск оптимальных путей предотвращения и лечения ССЗ у этой категории больных.
Для выбора правильной лечебной тактики в ведении таких пациентов необходимо иметь четкое представление о патогенетических механизмах развития АГ у больных с СД 2 типа и МС. В развитии АГ у таких пациентов первоочередную роль играют инсулинорезистентность, хроническая гиперинсулинемия и феномены, наблюдающиеся при избытке висцерального жира.
Основными механизмами, приводящими к повышению АГ при МС, являются:
– гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса;
– активация симпатической нервной системы, приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов.
Кроме того, в формировании патофизиологических механизмов принимают участие гормон лептин и свободные жирные кислоты, синтезируемые в большом количестве адипоцитами висцеральной жировой ткани. Лептин и свободные жирные кислоты могут оказывать влияние непосредственно на область гипоталамуса, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы, а также на сосуды, вызывая их спазм.
Патогенез развития АГ при МС и СД определяет необходимость применения средств, снижающих активность симпатической нервной системы. Такими препаратами являются ББ, для которых на сегодня доказана способность оказывать более выраженный эффект в плане снижения смертности у пациентов с ССЗ и СД, чем у пациентов без СД.
С другой стороны, применение ББ ассоциируется с неблагоприятными метаболическими эффектами: развитием дислипидемий, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, СД, гипергликемической комы. Кроме того, может наблюдаться маскирование симптомов гипогликемии и увеличение длительности гипогликемических состояний (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004). Однако эти неблагоприятные эффекты в основном относятся к неселективным ББ либо к тем препаратам, которые при использовании в терапевтических дозах утрачивают селективность (атенолол), приводя к блокаде b2-рецепторов в поджелудочной железе, нарушению секреции инсулина, гипергликемии и нарушению толерантности к глюкозе.
В последние десятилетия были разработаны и внедрены в клиническую практику метаболически нейтральные ББ, применение которых не приводит к нарушениям углеводного и липидного обмена. Одним из таких препаратов является оригинальный бисопролол (Конкор, «Никомед») – высокоселективный бета-блокатор, эффективность и безопасность которого доказана в ряде крупных исследований.
В клинических исследованиях было показано, что Конкор не влияет на углеводный и липидный обмен у больных АГ и сопутствующим СД 2 типа. Установлено, что при применении этого препарата не наблюдается развития гипогликемии и изменения уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов данной категории (H.U. Janka, 1986). С этими данными сопоставимы результаты исследования, проведенного на базе нашей клиники с целью оценки влияния 24-недельной терапии Конкором на показатели суточного профиля АД, инсулинорезистентности, углеводного и липидного обмена, а также на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ I-II ст. и МС.

Согласно результатам исследования, Конкор эффективно снижал уровни АД в дневное и ночное время суток и не влиял на показатели углеводного и липидного обмена. Важно подчеркнуть, что в результате 24-недельной терапии Конкором у больных не наблюдалось признаков негативного влияния проводимого лечения на состояние мозгового кровотока и перфузию головного мозга.

Юрий Николаевич Васюк Согласно рекомендациям ВНОК, Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии, пациентам с МС и СД показаны высокоселективные ББ, а также ББ с вазодилатирующим эффектом. Именно эти представители группы ББ обладают кардиопротекторными свойствами и способностью снижать риск микро- и макрососудистых осложнений.
Следующий аспект применения ББ – коррекция частоты сердечных сокращений (ЧСС) – был рассмотрен в докладе доктора медицинских наук, профессора Юрия Николаевича Васюка (Московский государственный медико-стоматологический университет).
– В последние десятилетия активно изучается влияние ЧСС на продолжительность жизни как у здоровых лиц, так и у пациентов с ССЗ. За это время получены результаты крупных многоцентровых плацебо контролируемых исследований, свидетельствующие о связи между ЧСС и серьезными сердечно-сосудистыми событиями, смертью от ИБС и внезапной смертью у здоровых лиц.
Так, в исследовании с участием почти 6 тыс. здоровых мужчин без ИБС частота развития сердечно-сосудистых событий, смерти от ИБС и внезапной смерти прямо коррелировала с уровнем ЧСС, при этом наиболее высокие значения этих показателей наблюдались при ЧСС ≥90 уд/мин (A.G. Shaper et al., 1993).
В ряде исследований изучалось влияние ЧСС на прогноз пациентов с различными ССЗ. Данные Фремингемского исследования показали, что ЧСС является независимым фактором сердечно-сосудистого риска у пациентов с ИБС и АГ (M.W. Gillman et al. Am Heart J, 1993).
В проспективном исследовании, в котором на протяжении 20 лет проводилось наблюдение 4783 пациентов, было показано, что увеличение ЧСС на 7 уд/мин приводило к увеличению общей смертности на 62%. Принципиально важными результатами этого исследования является достоверное и значимое влияния снижения ЧСС на снижение уровня смертности (Х. Jouven et al., 2006).
На основании накопленных данных в 2007 г. было сформулировано мнение экспертов рабочей группы Европейского общества кардиологов по ЧСС о том, что этот показатель является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смерти и мишенью для потенциально благоприятного воздействия в целях снижения смертности. В связи с этим прогностическое значение ЧСС и ее снижения должно быть обязательно учтено в будущих рекомендациях по лечению ССЗ.
В 2008 г. были получены данные, подтвердившие необходимость формирования нового подхода к улучшению прогноза у пациентов с ИБС. Речь идет о результатах дополнительного анализа исследования INVEST, продемонстрировавших, что ЧСС ≥75 уд/мин ассоциируется с большим риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС и АГ. В этом же году были получены результаты исследования BEAUTIFUL, в котором впервые было доказано влияние ЧСС ≥70 уд/мин на частоту развития кардиоваскулярных событий (фатального и нефатального ИМ), риск госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и потребность в реваскуляризации у пациентов с ИБС.
В Российских национальных рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008) повышенная ЧСС включена в перечень факторов риска развития атеросклероза, а ЧСС ≥70 уд/мин обозначена как независимый фактор риска развития ИМ и других сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. В этих же рекомендациях определена роль ББ в лечении стабильной стенокардии как препаратов, улучшающих прогноз при таком заболевании. Еще указывается, что на эффект этих препаратов при стабильной стенокардии следует рассчитывать в случае достижения выраженной блокады бета-адренорецепторов. С этой целью необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55-60 уд/мин.
Сегодня кардиологами все чаще поднимается вопрос о недостаточном контроле ЧСС вследствие непостоянного приема ББ или назначения этих препаратов в неадекватных дозах при лечении стабильной стенокардии. Этот вывод сделан на основании данных аналитических исследований, изучавших частоту назначения ББ, адекватность применяемых доз, а также степень приверженности пациентов к лечению.
Согласно банку данных Duke по ССЗ, из 31 750 зарегистрированных в нем больных с ИБС постоянно принимали ББ только 46% пациентов. При этом даже у больных, регулярно принимавших ББ, ЧСС оставалась на уровне 70 уд/мин, а в подгруппе пациентов с ХСН – на уровне 75 уд/мин (L.K. Newby, 2006).
Европейский метаанализ 2006 г., включивший данные 55 315 пациентов после перенесенного ИМ, продемонстрировал, что только 58% постинфарктных больных получали ББ, при этом препараты назначались в недостаточных дозах – 50% и менее от рекомендуемых. Анализ приверженности пациентов к проводимой терапии показал, что через 1, 3 и 5 лет лечения постоянно принимали ББ 78, 64 и 58% пациентов соответственно.
Анализ причин столь сдержанного назначения ББ показал, что, кроме развития дислипидемии и СД, практические врачи часто опасаются возникновения выраженной брадикардии, нарушения проводимости, эректильной дисфункции. Кроме того, существует настороженность в отношении возникновения нарушений мозгового и периферического кровообращения, ухудшения течения таких сопутствующих заболеваний, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), СД и ХСН. Однако эти опасения в большей степени основываются на результатах исследований, проводившихся с использованием неселективных ББ либо селективного гидрофильного атенолола, тогда как на сегодня получены более новые данные, свидетельствующие о том, что использование в повседневной практике современных высокоселективных липофильных препаратов позволяет избежать возникновения многих из указанных побочных эффектов.
Это в полной мере относится к Конкору – препарату, обладающему самой высокой селективностью внутри группы ББ. Применение этого препарата является безопасным не только у пациентов с СД и МС, но и у больных ХОБЛ. Важным условием при этом является начало терапии Конкором с минимальных доз (С.Н. Терещенко и соавт., 2000). Кроме того, установлена безопасность этого препарата в плане влияния на периферическую циркуляцию в сосудах нижних конечностей.
!При наличии у пациентов абсолютных показаний к назначению ББ необходимо ориентироваться на современные высокоселективные препараты, а при лечении стабильной стенокардии в процессе их титрации стремиться к достижению целевого уровня ЧСС, учитывая индивидуальную реакцию больного и рекомендуемые дозы.

Ольга Дмитриевна Остроумова Доклад доктора медицинских наук, профессора кафедры внутренних болезней Московского государственного медико-стоматологического университета Ольги Дмитриевны Остроумовой был посвящен проблеме сексуальной дисфункции при проведении антигипертензивной терапии.
– Настороженность в отношении развития сексуальной дисфункции – одна из наиболее частых причин отказа от назначения и приема ББ. Однако при более детальном изучении проблемы возникает вопрос: всегда ли нарушения сексуальной функции у пациентов с ССЗ обусловлены приемом антигипертензивных препаратов, в частности ББ?
Эректильная дисфункция (ЭД) тесно связана с кардиоваскулярным континуумом, и отрицательное влияние атеросклеротического процесса на сексуальную функцию наблюдается на самых ранних его этапах. Доказано, что центральным патогенетическим звеном ЭД является эндотелиальная дисфункция.
Примечательно, что развитию ЭД вследствие дисфункции эндотелия и развитию ИБС способствуют одни и те же факторы: АГ, дислипидемия, СД, курение. Значительное место в структуре органических причин ЭД занимают СД (30%) и другие сердечно-сосудистые заболевания (40%), среди которых наиболее частой причиной ЭД является АГ, поскольку длительное и неконтролируемое течение этого заболевания приводит к утрате эластичности стенок артерий.
На сегодня накоплены данные о влиянии разных лекарственных средств на различные составляющие половой активности у мужчин. Чаще всего возникновение ЭД связывают с применением антигипертензивных препаратов, в частности тиазидных диуретиков и ББ.
Изучение влияния различных антигипертензивных препаратов на сексуальную функцию проводится на протяжении последних нескольких десятилетий. Сегодня можно утверждать, что не только представители различных групп антигипертензивных препаратов в разной степени влияют на сексуальную функцию, но и внутри групп существуют в этом плане значительные отличия.
В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании TOMHS в ходе изучения эффектов представителей 5 групп антигипертензивных препаратов (ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина и эналаприла) оценивалось и влияние антигипертензивной терапии на сексуальную функцию мужчин в возрасте 45-69 лет с АГ. Согласно результатам исследования, через 2 года лечения наиболее часто ЭД развивалась при применении диуретика хлорталидона (49,9%), тогда как результаты в группах АК амлодипина, ИАПФ эналаприла и ББ ацебутолола оказались сопоставимыми с плацебо (20,3%). Через 4 года лечения частота ЭД увеличилась во всех группах, однако достоверное отличие от плацебо по частоте развития ЭД было отмечено только у пациентов, принимавших хлорталидон.
Плацебо контролируемое исследование TAIM, проведенное в 1991 г. с участием 878 пациентов с АГ и избыточной массой тела, показало, что проблемы с ЭД возникли в 28% случаев при приеме хлорталидона, в 11% случаев – при приеме атенолола и у 3% пациентов в группе плацебо.
Интересны данные более поздних исследований, в которых осуществлялась оценка влияния различных ББ на сексуальную функцию пациентов с ССЗ. 5-летний анализ 2837 пациентов с ССЗ, получавших терапию селективными и неселективными ББ, показал, что при применении селективных препаратов ЭД развивалась в 2 раза реже, чем при применении неселективных (Shiri et al., 2007).
В двойном слепом проспективном исследовании с участием 1251 пациента частота развития ЭД в группе Конкора оказалась ниже, чем в группе плацебо (1,8 по сравнению 2,1%; Prisant et al., 1999).
В 1992 г. проводилось сравнительное исследование влияния Конкора, метопролола и атенолола на сексуальную функцию у пациентов, которые имели показания к назначению препаратов этой группы. Согласно результатам исследования, количество осложнений, связанных с нарушениями эректильной функции, в группе Конкора было достоверно ниже по сравнению с атенололом и метопрололом (12 против 27,2 и 28,5% соответственно; C.P. Broekman, 1992).
Кроме того, действие Конкора оценивалось в плацебо контролируемом исследовании у пациентов с АГ в возрасте от 25 до 70 лет, изначально имевших нормальную сексуальную функцию. В этом исследовании в группе Конкора не только не наблюдалось ухудшения половой функции у мужчин, но и отмечено достоверное улучшение таких параметров, как устойчивость эрекции, продолжительность полового акта и сексуальная удовлетворенность (C.P. Broekman, 1992).
Отсутствие у Конкора негативного влияния на сексуальную функцию исследователи объясняют положительным воздействием препарата на функцию эндотелия сосудов. Это подтверждается и результатами небольшого российского исследования, в котором у пациентов с ИБС и изначально нарушенной эректильной функцией применялись атенолол, метопролола тартрат и Конкор.
Результаты исследования показали, что Конкор в отличие от атенолола и метопролола не влияет на эректильную функцию и, согласно данным допплерографического исследования, оказывает положительное влияние на линейную скорость кровотока по a. dorsalis penis (А.Л. Верткин, 2000).

Таким образом, препаратами выбора при наличии абсолютных показаний к назначению ББ являются высокоселективные липофильные представители этой группы, в частности препарат Конкор, доказавший свою безопасность при применении у различных категорий кардиологических пациентов.

Подготовила Наталья Очеретяная

Номер: № 8 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"