Головна Современные возможности терапии неалкогольной жировой болезни печени

27 березня, 2015

Современные возможности терапии неалкогольной жировой болезни печени

Обзор литературы

Увеличение распространенности ожирения рассматривается сегодня как важная глобальная проблема. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об эпидемии ожирения, охватившей развитые и развивающиеся страны.

Фундаментальной причиной избыточного веса и ожирения является простой энергетический дисбаланс: калорий с пищей поступает больше, чем расходуется. В свою очередь главными факторами этого дисбаланса выступают сниженная физическая активность и повышенное употребление высокоэнергетических продуктов, богатых жирами и сахарами, но с низким содержанием эссенциальных витаминов и минералов.
Эпидемия ожирения и метаболического синдрома обусловила увеличение распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является самой частой формой хронической патологии печени во всех странах мирах. В США около 30% людей имеют НАЖБП (Browning et al., 2004). Значительно чаще НАЖБП диагностируют у больных сахарным диабетом (до 63%) и морбидным ожирением (до 93%; Gholam et al., 2007; Machado et al., 2006).
НАЖБП примечательна тем, что риск ее развития примерно одинаков у людей разных национальностей и всех возрастов. В пределах НАЖБП изолированный стеатоз печени («жирная» печень) является относительно доброкачественным состоянием, связанным с минимальным риском прогрессирования в более тяжелое поражение печени (Harrison et al., 2003), но в то же время с повышенной общей и кардиоваскулярной смертностью и повышенным риском смерти от заболевания печени (Arskan et al., 2007; Targher et al., 2005). Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой более агрессивную форму НАЖБП и характеризуется различной степени воспалением и фиброзом и возможным прогрессированием в цирроз и печеночноклеточный рак. По данным Wanless и соавт. (1990), распространенность НАСГ в популяции составляет 3-5%. Однако эти цифры с большой вероятностью являются заниженными, учитывая тот факт, что НАСГ имеют 35% пациентов с морбидным ожирением, подвергающихся бариатрическим хирургическим вмешательствам (Mochado et al., 2006).

Диагностика
Обследование на наличие НАЖБП назначается, как правило, после случайного обнаружения повышенной активности аминотрансфераз и радиографической картины стеатоза печени. Большинство пациентов с НАЖБП не имеют каких-либо симптомов, которые способствовали бы проведению этих исследований.
Диагноз НАЖБП основывается на наличии стеатоза печени в отсутствие избыточного (>20 г/сут) употребления этанола. Помогают в диагностике пункционная биопсия печени и визуализирующие методы. Ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) способны с относительно высокой точностью обнаруживать стеатоз (Joy et al., 2003). Эти исследования обладают своими достоинствами и недостатками в отношении стоимости, доступности и безопасности. Метод УЗИ менее чувствителен в диагностике стеатоза (<30%; Mottin et al., 2004); при его использовании для подтверждения диагноза, как правило, требуется дополнительная визуализация или биопсия. Биопсия печени сегодня считается золотым стандартом в диагностике и определении стадии НАЖБП, а также в исключении патологии печени иной этиологии. Этот метод позволяет разграничить простой стеатоз (жир в пределах гепатоцита) от НАСГ (стеатоз гепатоцита в сочетании с воспалением и баллонирующим некрозом с возможным перивенулярным/перисинусоидальным фиброзом), что имеет важное значение в принятии решения о начале и выборе метода лечения.
В последнее время растет интерес к неинвазивным методам дифференциальной диагностики НАСГ с легким и умеренным фиброзом от НАСГ с более тяжелым фиброзом с целью минимизации ненужных биопсий печени. Чувствительность некоторых биохимических тестов в обнаружении выраженного фиброза достигает 98% (Ratziu et al., 2006). Для диагностики фиброза у пациентов с НАЖБП предлагалось также использовать различные шкалы, учитывающие такие переменные, как возраст, ИМТ, гипергликемия, тромбоцитемия, альбуминемия, соотношение АСТ/АЛТ и др. В клинической практике проще всего применять шкалу BARD (Harrison et al., 2008), которая состоит всего из трех переменных: ИМТ (1 балл), соотношения АСТ/АЛТ >0,8 (2 балла) и сахарного диабета (1 балл). Оценка 2 балла и выше указывает на наличие выраженного фиброза (вероятность в 17 раз выше, чем при оценке Ј1 балла) с отрицательной прогностической ценностью 96%.
Новые методы визуализации, такие как транзиторная и магнитно-резонансная эластография (Manning, Afdhal, 2008) и контрастное УЗИ (Iijima et al., 2008), позволяют расширить диагностические возможности в выявлении фиброза. Эти исследования обладают высокой чувствительностью в разграничении отсутствия/минимального фиброза от выраженного фиброза, но менее чувствительны в диагностике промежуточных стадий.

Патогенез
Патологическое изменение нормальной печени до состояния стеатоза является сложным процессом. Доказано, что ожирение, а точнее, повышенное содержание висцерального жира непосредственно влияет на метаболизм глюкозы и липидов, в результате чего развиваются стеатоз и воспаление печени (van der Poorten et al., 2008). Инсулинорезистентность, приводящая к гиперинсулинемии, играет значительную, если не доминирующую, роль в развитии стеатоза путем увеличения доставки свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Этот процесс обусловлен увеличенным всасыванием и расщеплением жиров и липогенезом de novo, которые формируют соответственно 60 и 26% стеатоза. За оставшуюся часть отвечает снижение окисления СЖК и экспорта из печени триглицеридов в форме липопротеидов очень низкой плотности (Donnelly et al., 2005). В недавних исследованиях было показано, что макрофагальная инфильтрация висцерального жира вызывает инсулинорезистентность и запускает каскад событий, приводящих к активации провоспалительных цитокинов (Weisberg et al., 2003), что, в свою очередь, снижает действие инсулина и экспрессию адипонектина (Xu et al., 2003).
Развитие воспаления и фиброза печени у пациентов с НАЖБП изучено не так хорошо. Появляется все больше данных о том, что значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции реактивных соединений кислорода, которые вызывают перекисное окисление липидов (ПОЛ), дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда (Das, Kar, 2005). ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала и индуцирует образование ряда цитокинов, таких как фактор некроза опухоли a (TNFa), тканевой фактор роста b (TGFb) и интерлейкин-8. Экспрессия Fas-лиганда может взаимодействовать с Fas-лигандом на других гепатоцитах, вызывая каскадный эффект и в итоге апоптоз клетки (Leevy, 1962). Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального b-окисления и его следствие – накопление дикарбоновых кислот. Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg. МДА и m-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток, образование телец Мэллори и стимулировать синтез коллагена. На сегодня установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени (Huang et al., 2008; Weisberg et al., 2003; Haque, Sanyal, 2002).

Лечение
Используемые сегодня методы лечения НАЖБП направлены на различные механизмы, вовлеченные в развитие заболевания. К настоящему времени ни один лекарственный препарат не получил одобрение FDA (США) как средство для лечения НАЖБП.
Современные подходы в терапии НАЖБП (табл.) включают:
· лечение метаболических расстройств – сахарного диабета и гиперлипидемии;
· улучшение чувствительности к инсулину с помощью лекарственных препаратов, физических нагрузок и снижения веса;
· гепатопротекцию с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс, активность провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза.
Было проведено множество исследований, изучающих эти подходы, однако большинство из них были небольшими по объему выборки и продолжительности и/или имели существенные недостатки в дизайне.

Снижение веса
Диета и физические нагрузки
Снижение веса, достигаемое при помощи низкокалорийной диеты или регулярных физических нагрузок, улучшает самочувствие и состояние здоровья в целом. В ходе различных исследований было доказано, что даже умеренное уменьшение калорийности рациона сопровождается значительным снижением активности аминотрансфераз сыворотки (р<0,05) и улучшением гистологической картины печени (De Luis et al., 2008; Thomas et al., 2006; Huand et al., 2005). Экстремальное снижение веса путем голодания, напротив, приводило к ухудшению гистологии печени и усугублению фиброза (Anderson et al., 1991).
Кроме ограничения калорий, на лечение влияет и тип диеты.
Zivkovic и соавт. (2007) изучали эффект популярных диет для снижения веса на течение НАЖБП. Результаты исследования показали положительное действие диет, которые улучшали чувствительность к инсулину, состояли преимущественно из продуктов с низким гликемическим индексом и приводили к существенному снижению веса.
В рандомизированном контролированном исследовании Ryan и соавт. (2007) сравнивали две диеты: с низким содержанием углеводов и более высоким содержанием углеводов/низким содержанием жиров. Вес снизился одинаково в обеих группах, однако в группе с более низким содержанием углеводов активность АЛТ снизилась в большей степени (р<0,04). По мнению авторов, преимущество низкоуглеводной диеты связано с более низкими уровнями инсулина в течение суток.
На сегодня установлено, что сахароза и фруктоза влияют на развитие НАЖБП. В двух популяционных исследованиях было показано, что пациенты с НАЖБП употребляют примерно в 2 раза больше сладких безалкогольных напитков по сравнению с контролем (Quyang et al., 2008; Zelber-Sagi et al., 2007). Высокое употребление фруктозы увеличивает липогенез de novo, вызывает гипертриглицеридемию и инсулинорезистентность печени (Le et al., 2007). Олигофруктоза – неусвояемый олигомер b-D-фруктозы, содержащийся в корне цикория, артишоке, спарже и чесноке, – снижает триглицеридемию сыворотки и продукцию триглицеридов в печени путем уменьшения экспрессии ряда липогенных ферментов (Daubioul, 2000). В небольшом исследовании, проведенном Daubioul и соавт. (2004), у 7 пациентов с НАЖБП произошло значительное снижение АЛТ сыворотки после 8 нед лечения олигофруктозой по сравнению с плацебо (р<0,05). В недавно завершившемся экспериментальном исследовании Bergheim и соавт. (2008) выявили, что назначение антибиотиков может защищать печень от фруктозоиндуцированного повреждения. Авторы считают, что фруктоза не оказывает прямого повреждающего действия на печень, а вызывает транслокацию кишечных эндотоксинов с провоспалительными свойствами, что в результате приводит к жировой инфильтрации.
Важное значение в лечении НАЖБП имеют физические нагрузки, польза от которых выходит далеко за рамки улучшения метаболического синдрома и состояния печени (Harrison et al., 2007; Screenivasa et al., 2006; Suzuki et al., 2005).
Единого мнения относительно оптимальной диеты и режима физических нагрузок пока не выработано. Рекомендуется стремиться к снижению веса на 7-10% (в течение 6-12 мес), возможно, и больше у пациентов с ожирением; умеренным физическим нагрузкам 3-4 раза в неделю до достижения частоты сердечных сокращений 60-75% от возрастного максимума. В рационе должны преобладать продукты с низким гликемическим индексом; употребление сахарозы и фруктозы следует ограничить. Изменения диеты должны быть постепенными, что способствует улучшению приверженности пациента к лечению.

Лекарственные препараты
Наиболее изученным препаратом для снижения веса является орлистат – ингибитор желудочной и панкреатической липазы. В двух рандомизированных исследованиях было показано умеренное снижение веса, улучшение биохимических маркеров, уменьшение стеатоза и фиброза печени при лечении этим препаратом. В исследовании Zelber-Sagi и соавт. (2006) орлистат превосходил плацебо по улучшению состояния печени при одинаковом снижении веса в обеих группах. Результаты более позднего исследования продемонстрировали, что у пациентов, вес которых при лечении орлистатом снизился на і9% от первоначального, произошло значительное (р<0,05) снижение АЛТ, стеатоза печени, воспаления и баллонирующего некроза гепатоцитов и оценки по шкале активности НАЖБП, однако выраженность фиброза не изменилась (Harrison et al., 2007).
Сибутрамин подавляет аппетит путем ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина в центральной нервной системе. Было проведено только одно исследование, в котором изучались эффекты препарата при НАЖБП. В группе активного лечения вес пациентов снизился в среднем на 10,2%, активность АЛТ и АСТ – на 41-59%; по данным УЗИ уменьшился стеатоз печени (Sabuncu et al., 2003). Однако ценность этого исследования ограничена отсутствием гистопатологических данных.
Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аналог инкретина) экзенатид оказывает положительный эффект при НАЖБП (изначально этот препарат разрабатывался для лечения диабета). Экзенатид стимулирует секрецию инсулина, подавляет избыточную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и вызывает чувство сытости, что в целом обеспечивает умеренное снижение веса. После 44 нед лечения экзенатидом у пациентов с НАЖБП отмечено снижение АЛТ на 20-46 МЕ/л и уменьшение стеатоза печени по данным МРТ-спектроскопии (Tushuizen et al., 2006). Препарат назначается в виде подкожных инъекций, что не способствует приверженности пациентов к лечению.
Продолжается изучение еще одного препарата для снижения веса – римонабанта, который относится к классу ингибиторов каннабиноидных рецепторов 1 типа. Препарат снижает вес и окружность талии, оказывает положительное действие на уровни триглицеридов, инсулинорезистентность, уровни липопротеидов высокой плотности и адипонектина. На животной модели НАЖБП римонабант улучшал биохимические маркеры и уменьшал стеатоз (Gary-Bobo et al., 2007). В настоящее время продолжаются два рандомизированных контролированных исследования, в которых оценивают потенциальную пользу римонабанта у пациентов с НАЖБП.

Хирургическое лечение
Баритарические хирургические вмешательства оказывают наиболее выраженный эффект на снижение веса, коррекцию метаболического синдрома и течение НАЖБП. В ранних исследованиях, в которых выполняли еюноилеальное шунтирование, вес пациентов значительно снижался, однако состояние печени резко ухудшалось (Marubbio et al., 1976). Современные бариатрические операции – шунтирование желудка по Roux-en-Y и регулируемое бандажирование желудка – лучше переносятся и не приводят к повреждению печени. В исследовании Mattar и соавт. (2005) 70 пациентам с ожирением выполнили операции по Rouxen-Y. Через 15 мес вес пациентов снизился в среднем на 59%, при этом стеатоз и фиброз полностью разрешились у 82 и 39% соответственно. Сопоставимый эффект на стеатоз, воспаление и фиброз печени оказывает бандажирование желудка (Dixon et al., 2006).

Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
Эта группа препаратов является наиболее изученной, учитывая понимание того факта, что инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии НАЖБП. В различных исследованиях при лечении этими препаратами отмечалось улучшение аминотрансфераз и гистологии печени, однако масштабный Кокрановский метаанализ, выполненный Angelico и соавт. (2007), не выявил каких-либо доказательств в пользу назначения или неназначения пациентам с НАЖБП препаратов, влияющих на инсулинорезистентность.
Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения уровней адипонектина и оксиления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных кислот. На уровни провоспалительных цитокинов и лептина эти препараты действия не оказывают. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт. (2004) пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз, баллонирующий некроз и перицеллюлярный фиброз по сравнению с монотерапией витамином Е. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пиоглитазоном на фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты. В недавно завершившемся исследовании FLIRT розиглитазон улучшал биохимические маркеры (p<0,005) и стеатоз (p<0,014), но не влиял на гистологическую картину печени (Ratziu et al., 2008). Одним из побочных эффектов лечения тиазолидиндионами является умеренное увеличение веса.
Препарат класса бигуанидов метформин на протяжении нескольких десятилетий используется в лечении сахарного диабета. Его действие состоит в снижении глюконеогенеза и продукции триглицеридов в печени и улучшении чувствительности к инсулину. К преимуществам метформина следует отнести низкую стоимость, хорошую переносимость и нейтральность по отношению к весу. В исследовании Bugianesi и соавт. (2005) сравнивали эффективность метформина 2 г/сут, витамина Е 800 МЕ/сут и диеты. Во всех трех группах было отмечено снижение активности АЛТ, однако в группе метформина оно было более выраженным. Кроме того, лечение метформином сопровождалось уменьшением стеатоза (р=0,004), воспаления (р=0,012) и фиброза (р=0,012).

Препараты, влияющие на метаболизм липидов
Первоначальные опасения относительно безопасности статинов у пациентов с НАЖБП не подтвердились (Ekstedt et al., 2007; Lewis et al., 2007). Аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) приводил к снижению активности АЛТ (Gomez-Dominguez et al., 2006; Kiyici et al., 2003). Лечение правастатином в дозе 80 мг/сут сопровождалось тенденцией к снижению АЛТ (Lewis et al., 2007).
Новый гиполипидемический препарат эзетимиб (блокирует всасывание холестерина в кишечнике) изучался в двух исследованиях на мышах с моделью НАЖБП. В обоих исследованиях он снижал активность АЛТ, а в одном исследовании также уменьшал стеатоз и фиброз (Zheng et al., 2008; Deushi et al., 2007). Клинические исследования эзетимиба у пациентов с НАЖБ не проводились.
Пробукол действует путем увеличения выведения холестерина ЛПНП со стулом, снижения синтеза холестерина в печени и подавления всасывания холестерина в кишечнике. Препарат обладает выраженными антиоксидантными свойствами (Araki et al., 2001) и накапливается в жировой ткани. В рандомизированном контролированном исследовании Merat и соавт. (2003) после 6 мес лечения пробуколом наблюдалась нормализация АЛТ у 50% пациентов. Через год лечения авторы отметили снижение активности АЛТ сыворотки (р=0,004) и статистически значимое уменьшение стеатоза и воспаления (р=0,03). В настоящее время во многих странах, в том числе в США, препараты пробукола не продаются.
Гемфиброзил изучался в небольшом исследовании с участием 46 пациентов с НАЖБП. После 4 нед лечения произошло значительное снижение активности АЛТ (р<0,01), причем этот эффект не зависел от изначального уровня триглицеридов (Basaranoglu et al., 1999).

Гепатопротекторы
Антиоксиданты
Лечение витамином Е с целью снижения окислительного стресса изучалось при многих хронических состояниях. В контролированном исследовании Yakaryilmaz и соавт. (2007) витамин Е (800 МЕ/сут 24 нед) уменьшал инсулинорезистентность, уровни АСТ (р=0,01) и АЛТ (р=0,01) и гистологическую степень стеатоза. В плацебо контролированном исследовании Federico и соавт. (2006) сравнивали витамин Е (360 мг/сут), силибинин (376 мг/сут) и фосфатидилхолин (776 мг/сут), назначаемые на 12 мес двум группам больных – с НАЖБП и гепатитом С. Через 6 мес лечения во всех группах авторы наблюдали снижение АЛТ (р<0,01), индексов фиброза печени (p<0,05) и стеатоза по данным УЗИ (p<0,01), однако через год лечения его благоприятный эффект уменьшился. Метаанализ исследований, в которых применяли витамин Е, показал, что лечение высокими дозами этого витамина (і400 МЕ/сут) повышает общую смертность и поэтому не рекомендуется (Miller et al., 2005). На сегодня считается, что витамин Е в монотерапии не играет существенной роли в лечении НАЖБП.
Бетаин впервые был обнаружен в соке сахарной свеклы; впоследствии выяснилось, что он обладает гепатопротективными свойствами, действуя как органический осмолит и донатор метиловых групп. Последние необходимы для нормального функционирования цикла метионина в печени, обеспечивающего печеночный метаболизм белков и жиров (Craig, 2004). У пациентов с НАЖБП бетаин в монотерапии или в комбинации с никотинамидом и витамином С значительно улучшал биохимические показатели функции печени (Abdelmale et al., 2001; Miglio et al., 2000).

Противовоспалительные/антифибротические препараты
С целью контроля воспалительных и фиброгенных эффектов метаболического синдрома на течение НАЖБП изучались препараты разных групп. Первым таким препаратом была урсодезоксихолевая кислота (УДХК), показавшая благоприятный эффект в небольшом исследовании Santos и соавт. (2003). В более масштабном рандомизированном исследовании, выполненном Lindor и соавт. (2004), лечение УДХК в дозе 13-15 мг/сут на протяжении 2 лет не превосходило по эффективности плацебо в отношении биохимических и гистологических маркеров НАЖБП. В более позднем плацебо контролированном исследовании Dufour и соавт. (2006) комбинированная терапия УДХК и витамином Е (800 МЕ/сут) улучшала уровни АЛТ, АСТ и стеатоз, а монотерапия УДХК – только АЛТ. Учитывая эти данные, УДХК в монотерапии для лечения НАЖБП не рекомендуется.
Пентоксифиллин ингибирует TNFa и другие воспалительные цитокины, повреждающие печень. В исследовании Satapathy и соавт. (2007) лечение препаратом 9 пациентов с НАЖБП в дозе 1200 мг/сут относительно хорошо переносилось и сопровождалось уменьшением АЛТ (р=0,003), стеатоза (на 55%), воспаления (на 55%) и фиброза (у 4 из 6 больных с фиброзом).
Большие надежды возлагаются на препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартаны), которые сегодня изучаются в масштабных многоцентровых исследованиях с участием больных НАЖБП. Хорошо известно, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) влияет на все компоненты метаболического синдрома, а также на звездчатые клетки печени, вырабатывающие коллаген. На животных моделях НАЖБП было показано, что ингибиторы РАС значительно улучшают биохимические и гистологические параметры (Toblli et al., 2008; Hirose et al., 2007). Телмисартан, помимо своего основного действия, обладает способностью селективно модулировать рецепторы PPARg и таким образом оказывать дополнительные благоприятные эффекты при НАЖБП. Так как большинство больных метаболическим синдромом (и НАЖБП) имеют артериальную гипертензию, сартаны как эффективные и безопасные антигипертензивные препараты позволяют одновременно воздействовать на несколько патофизиологических процессов.

***
Таким образом, НАЖБП является наиболее распространенной формой хронической патологии печени и рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома. Учитывая известные патогенетические механизмы развития НАЖБП, прежде всего инсулинорезистентность, с различной степенью эффективности у пациентов с НАЖБП можно применять лекарственные препараты разных групп. Однако самым простым и эффективным способом улучшения состояния печени и организма в целом является снижение веса, которое на ранних стадиях может приводить к полному регрессу НАЖБП.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Ther Adv Gastroenterol. 2009; 2(1): 29-43

Подготовил Алексей Гладкий

Номер: № 8 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"