27 березня, 2015
Современные возможности терапии неалкогольной жировой болезни печени
Обзор литературы
Увеличение распространенности ожирения рассматривается сегодня как важная глобальная проблема. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об эпидемии ожирения, охватившей развитые и развивающиеся страны.
Фундаментальной причиной избыточного веса и ожирения является простой
энергетический дисбаланс: калорий с пищей поступает больше, чем расходуется. В
свою очередь главными факторами этого дисбаланса выступают сниженная физическая
активность и повышенное употребление высокоэнергетических продуктов, богатых
жирами и сахарами, но с низким содержанием эссенциальных витаминов и минералов.
Эпидемия ожирения и метаболического синдрома обусловила увеличение
распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее
время НАЖБП является самой частой формой хронической патологии печени во всех
странах мирах. В США около 30% людей имеют НАЖБП (Browning et al., 2004).
Значительно чаще НАЖБП диагностируют у больных сахарным диабетом (до 63%) и
морбидным ожирением (до 93%; Gholam et al., 2007; Machado et al., 2006).
НАЖБП примечательна тем, что риск ее развития примерно одинаков у людей разных
национальностей и всех возрастов. В пределах НАЖБП изолированный стеатоз печени
(«жирная» печень) является относительно доброкачественным состоянием, связанным
с минимальным риском прогрессирования в более тяжелое поражение печени (Harrison
et al., 2003), но в то же время с повышенной общей и кардиоваскулярной
смертностью и повышенным риском смерти от заболевания печени (Arskan et al.,
2007; Targher et al., 2005). Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет
собой более агрессивную форму НАЖБП и характеризуется различной степени
воспалением и фиброзом и возможным прогрессированием в цирроз и
печеночноклеточный рак. По данным Wanless и соавт. (1990), распространенность
НАСГ в популяции составляет 3-5%. Однако эти цифры с большой вероятностью
являются заниженными, учитывая тот факт, что НАСГ имеют 35% пациентов с
морбидным ожирением, подвергающихся бариатрическим хирургическим вмешательствам
(Mochado et al., 2006).
Диагностика
Обследование на наличие НАЖБП назначается, как правило, после случайного
обнаружения повышенной активности аминотрансфераз и радиографической картины
стеатоза печени. Большинство пациентов с НАЖБП не имеют каких-либо симптомов,
которые способствовали бы проведению этих исследований.
Диагноз НАЖБП основывается на наличии стеатоза печени в отсутствие избыточного
(>20 г/сут) употребления этанола. Помогают в диагностике пункционная биопсия
печени и визуализирующие методы. Ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная
(КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) способны с относительно высокой
точностью обнаруживать стеатоз (Joy et al., 2003). Эти исследования обладают
своими достоинствами и недостатками в отношении стоимости, доступности и
безопасности. Метод УЗИ менее чувствителен в диагностике стеатоза (<30%; Mottin
et al., 2004); при его использовании для подтверждения диагноза, как правило,
требуется дополнительная визуализация или биопсия. Биопсия печени сегодня
считается золотым стандартом в диагностике и определении стадии НАЖБП, а также в
исключении патологии печени иной этиологии. Этот метод позволяет разграничить
простой стеатоз (жир в пределах гепатоцита) от НАСГ (стеатоз гепатоцита в
сочетании с воспалением и баллонирующим некрозом с возможным перивенулярным/перисинусоидальным
фиброзом), что имеет важное значение в принятии решения о начале и выборе метода
лечения.
В последнее время растет интерес к неинвазивным методам дифференциальной
диагностики НАСГ с легким и умеренным фиброзом от НАСГ с более тяжелым фиброзом
с целью минимизации ненужных биопсий печени. Чувствительность некоторых
биохимических тестов в обнаружении выраженного фиброза достигает 98% (Ratziu et
al., 2006). Для диагностики фиброза у пациентов с НАЖБП предлагалось также
использовать различные шкалы, учитывающие такие переменные, как возраст, ИМТ,
гипергликемия, тромбоцитемия, альбуминемия, соотношение АСТ/АЛТ и др. В
клинической практике проще всего применять шкалу BARD (Harrison et al., 2008),
которая состоит всего из трех переменных: ИМТ (1 балл), соотношения АСТ/АЛТ >0,8
(2 балла) и сахарного диабета (1 балл). Оценка 2 балла и выше указывает на
наличие выраженного фиброза (вероятность в 17 раз выше, чем при оценке Ј1 балла)
с отрицательной прогностической ценностью 96%.
Новые методы визуализации, такие как транзиторная и магнитно-резонансная
эластография (Manning, Afdhal, 2008) и контрастное УЗИ (Iijima et al., 2008),
позволяют расширить диагностические возможности в выявлении фиброза. Эти
исследования обладают высокой чувствительностью в разграничении
отсутствия/минимального фиброза от выраженного фиброза, но менее чувствительны в
диагностике промежуточных стадий.
Патогенез
Патологическое изменение нормальной печени до состояния стеатоза является
сложным процессом. Доказано, что ожирение, а точнее, повышенное содержание
висцерального жира непосредственно влияет на метаболизм глюкозы и липидов, в
результате чего развиваются стеатоз и воспаление печени (van der Poorten et al.,
2008). Инсулинорезистентность, приводящая к гиперинсулинемии, играет
значительную, если не доминирующую, роль в развитии стеатоза путем увеличения
доставки свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Этот процесс обусловлен
увеличенным всасыванием и расщеплением жиров и липогенезом de novo, которые
формируют соответственно 60 и 26% стеатоза. За оставшуюся часть отвечает
снижение окисления СЖК и экспорта из печени триглицеридов в форме липопротеидов
очень низкой плотности (Donnelly et al., 2005). В недавних исследованиях было
показано, что макрофагальная инфильтрация висцерального жира вызывает
инсулинорезистентность и запускает каскад событий, приводящих к активации
провоспалительных цитокинов (Weisberg et al., 2003), что, в свою очередь,
снижает действие инсулина и экспрессию адипонектина (Xu et al., 2003).
Развитие воспаления и фиброза печени у пациентов с НАЖБП изучено не так хорошо.
Появляется все больше данных о том, что значительную роль в этом процессе играют
повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции
реактивных соединений кислорода, которые вызывают перекисное окисление липидов
(ПОЛ), дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда (Das,
Kar, 2005). ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и
m-гидроксиноненала и индуцирует образование ряда цитокинов, таких как фактор
некроза опухоли a (TNFa), тканевой фактор роста b (TGFb) и интерлейкин-8.
Экспрессия Fas-лиганда может взаимодействовать с Fas-лигандом на других
гепатоцитах, вызывая каскадный эффект и в итоге апоптоз клетки (Leevy, 1962).
Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов
пероксисомального b-окисления и его следствие – накопление дикарбоновых кислот.
Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации
генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg. МДА и m-гидроксиноненал могут
вызывать смерть клеток, образование телец Мэллори и стимулировать синтез
коллагена. На сегодня установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии
стеатоза и фиброза печени (Huang et al., 2008; Weisberg et al., 2003; Haque,
Sanyal, 2002).
Лечение
Используемые сегодня методы лечения НАЖБП направлены на различные механизмы,
вовлеченные в развитие заболевания. К настоящему времени ни один лекарственный
препарат не получил одобрение FDA (США) как средство для лечения НАЖБП.
Современные подходы в терапии НАЖБП (табл.) включают:
· лечение метаболических расстройств – сахарного диабета и гиперлипидемии;
· улучшение чувствительности к инсулину с помощью лекарственных препаратов,
физических нагрузок и снижения веса;
· гепатопротекцию с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс,
активность провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза.
Было проведено множество исследований, изучающих эти подходы, однако большинство
из них были небольшими по объему выборки и продолжительности и/или имели
существенные недостатки в дизайне.
Снижение веса
Диета и физические нагрузки
Снижение веса, достигаемое при помощи низкокалорийной диеты или регулярных
физических нагрузок, улучшает самочувствие и состояние здоровья в целом. В ходе
различных исследований было доказано, что даже умеренное уменьшение калорийности
рациона сопровождается значительным снижением активности аминотрансфераз
сыворотки (р<0,05) и улучшением гистологической картины печени (De Luis et al.,
2008; Thomas et al., 2006; Huand et al., 2005). Экстремальное снижение веса
путем голодания, напротив, приводило к ухудшению гистологии печени и усугублению
фиброза (Anderson et al., 1991).
Кроме ограничения калорий, на лечение влияет и тип диеты.
Zivkovic и соавт. (2007) изучали эффект популярных диет для снижения веса на
течение НАЖБП. Результаты исследования показали положительное действие диет,
которые улучшали чувствительность к инсулину, состояли преимущественно из
продуктов с низким гликемическим индексом и приводили к существенному снижению
веса.
В рандомизированном контролированном исследовании Ryan и соавт. (2007)
сравнивали две диеты: с низким содержанием углеводов и более высоким содержанием
углеводов/низким содержанием жиров. Вес снизился одинаково в обеих группах,
однако в группе с более низким содержанием углеводов активность АЛТ снизилась в
большей степени (р<0,04). По мнению авторов, преимущество низкоуглеводной диеты
связано с более низкими уровнями инсулина в течение суток.
На сегодня установлено, что сахароза и фруктоза влияют на развитие НАЖБП. В двух
популяционных исследованиях было показано, что пациенты с НАЖБП употребляют
примерно в 2 раза больше сладких безалкогольных напитков по сравнению с
контролем (Quyang et al., 2008; Zelber-Sagi et al., 2007). Высокое употребление
фруктозы увеличивает липогенез de novo, вызывает гипертриглицеридемию и
инсулинорезистентность печени (Le et al., 2007). Олигофруктоза – неусвояемый
олигомер b-D-фруктозы, содержащийся в корне цикория, артишоке, спарже и чесноке,
– снижает триглицеридемию сыворотки и продукцию триглицеридов в печени путем
уменьшения экспрессии ряда липогенных ферментов (Daubioul, 2000). В небольшом
исследовании, проведенном Daubioul и соавт. (2004), у 7 пациентов с НАЖБП
произошло значительное снижение АЛТ сыворотки после 8 нед лечения олигофруктозой
по сравнению с плацебо (р<0,05). В недавно завершившемся экспериментальном
исследовании Bergheim и соавт. (2008) выявили, что назначение антибиотиков может
защищать печень от фруктозоиндуцированного повреждения. Авторы считают, что
фруктоза не оказывает прямого повреждающего действия на печень, а вызывает
транслокацию кишечных эндотоксинов с провоспалительными свойствами, что в
результате приводит к жировой инфильтрации.
Важное значение в лечении НАЖБП имеют физические нагрузки, польза от которых
выходит далеко за рамки улучшения метаболического синдрома и состояния печени (Harrison
et al., 2007; Screenivasa et al., 2006; Suzuki et al., 2005).
Единого мнения относительно оптимальной диеты и режима физических нагрузок пока
не выработано. Рекомендуется стремиться к снижению веса на 7-10% (в течение 6-12
мес), возможно, и больше у пациентов с ожирением; умеренным физическим нагрузкам
3-4 раза в неделю до достижения частоты сердечных сокращений 60-75% от
возрастного максимума. В рационе должны преобладать продукты с низким
гликемическим индексом; употребление сахарозы и фруктозы следует ограничить.
Изменения диеты должны быть постепенными, что способствует улучшению
приверженности пациента к лечению.
Лекарственные препараты
Наиболее изученным препаратом для снижения веса является орлистат –
ингибитор желудочной и панкреатической липазы. В двух рандомизированных
исследованиях было показано умеренное снижение веса, улучшение биохимических
маркеров, уменьшение стеатоза и фиброза печени при лечении этим препаратом. В
исследовании Zelber-Sagi и соавт. (2006) орлистат превосходил плацебо по
улучшению состояния печени при одинаковом снижении веса в обеих группах.
Результаты более позднего исследования продемонстрировали, что у пациентов, вес
которых при лечении орлистатом снизился на і9% от первоначального, произошло
значительное (р<0,05) снижение АЛТ, стеатоза печени, воспаления и баллонирующего
некроза гепатоцитов и оценки по шкале активности НАЖБП, однако выраженность
фиброза не изменилась (Harrison et al., 2007).
Сибутрамин подавляет аппетит путем ингибирования обратного захвата серотонина и
норадреналина в центральной нервной системе. Было проведено только одно
исследование, в котором изучались эффекты препарата при НАЖБП. В группе
активного лечения вес пациентов снизился в среднем на 10,2%, активность АЛТ и
АСТ – на 41-59%; по данным УЗИ уменьшился стеатоз печени (Sabuncu et al., 2003).
Однако ценность этого исследования ограничена отсутствием гистопатологических
данных.
Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аналог инкретина) экзенатид
оказывает положительный эффект при НАЖБП (изначально этот препарат
разрабатывался для лечения диабета). Экзенатид стимулирует секрецию инсулина,
подавляет избыточную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и
вызывает чувство сытости, что в целом обеспечивает умеренное снижение веса.
После 44 нед лечения экзенатидом у пациентов с НАЖБП отмечено снижение АЛТ на
20-46 МЕ/л и уменьшение стеатоза печени по данным МРТ-спектроскопии (Tushuizen
et al., 2006). Препарат назначается в виде подкожных инъекций, что не
способствует приверженности пациентов к лечению.
Продолжается изучение еще одного препарата для снижения веса – римонабанта,
который относится к классу ингибиторов каннабиноидных рецепторов 1 типа.
Препарат снижает вес и окружность талии, оказывает положительное действие на
уровни триглицеридов, инсулинорезистентность, уровни липопротеидов высокой
плотности и адипонектина. На животной модели НАЖБП римонабант улучшал
биохимические маркеры и уменьшал стеатоз (Gary-Bobo et al., 2007). В настоящее
время продолжаются два рандомизированных контролированных исследования, в
которых оценивают потенциальную пользу римонабанта у пациентов с НАЖБП.
Хирургическое лечение
Баритарические хирургические вмешательства оказывают наиболее выраженный
эффект на снижение веса, коррекцию метаболического синдрома и течение НАЖБП. В
ранних исследованиях, в которых выполняли еюноилеальное шунтирование, вес
пациентов значительно снижался, однако состояние печени резко ухудшалось (Marubbio
et al., 1976). Современные бариатрические операции – шунтирование желудка по
Roux-en-Y и регулируемое бандажирование желудка – лучше переносятся и не
приводят к повреждению печени. В исследовании Mattar и соавт. (2005) 70
пациентам с ожирением выполнили операции по Rouxen-Y. Через 15 мес вес пациентов
снизился в среднем на 59%, при этом стеатоз и фиброз полностью разрешились у 82
и 39% соответственно. Сопоставимый эффект на стеатоз, воспаление и фиброз печени
оказывает бандажирование желудка (Dixon et al., 2006).
Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
Эта группа препаратов является наиболее изученной, учитывая понимание того
факта, что инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии НАЖБП. В
различных исследованиях при лечении этими препаратами отмечалось улучшение
аминотрансфераз и гистологии печени, однако масштабный Кокрановский метаанализ,
выполненный Angelico и соавт. (2007), не выявил каких-либо доказательств в
пользу назначения или неназначения пациентам с НАЖБП препаратов, влияющих на
инсулинорезистентность.
Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами
пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на
инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения
уровней адипонектина и оксиления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных
кислот. На уровни провоспалительных цитокинов и лептина эти препараты действия
не оказывают. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт. (2004)
пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз,
баллонирующий некроз и перицеллюлярный фиброз по сравнению с монотерапией
витамином Е. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пиоглитазоном на
фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических
маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты. В недавно
завершившемся исследовании FLIRT розиглитазон улучшал биохимические маркеры (p<0,005)
и стеатоз (p<0,014), но не влиял на гистологическую картину печени (Ratziu et al.,
2008). Одним из побочных эффектов лечения тиазолидиндионами является умеренное
увеличение веса.
Препарат класса бигуанидов метформин на протяжении нескольких десятилетий
используется в лечении сахарного диабета. Его действие состоит в снижении
глюконеогенеза и продукции триглицеридов в печени и улучшении чувствительности к
инсулину. К преимуществам метформина следует отнести низкую стоимость, хорошую
переносимость и нейтральность по отношению к весу. В исследовании Bugianesi и
соавт. (2005) сравнивали эффективность метформина 2 г/сут, витамина Е 800 МЕ/сут
и диеты. Во всех трех группах было отмечено снижение активности АЛТ, однако в
группе метформина оно было более выраженным. Кроме того, лечение метформином
сопровождалось уменьшением стеатоза (р=0,004), воспаления (р=0,012) и фиброза (р=0,012).
Препараты, влияющие на метаболизм липидов
Первоначальные опасения относительно безопасности статинов у пациентов с
НАЖБП не подтвердились (Ekstedt et al., 2007; Lewis et al., 2007). Аторвастатин
в высокой дозе (80 мг/сут) приводил к снижению активности АЛТ (Gomez-Dominguez
et al., 2006; Kiyici et al., 2003). Лечение правастатином в дозе 80 мг/сут
сопровождалось тенденцией к снижению АЛТ (Lewis et al., 2007).
Новый гиполипидемический препарат эзетимиб (блокирует всасывание холестерина в
кишечнике) изучался в двух исследованиях на мышах с моделью НАЖБП. В обоих
исследованиях он снижал активность АЛТ, а в одном исследовании также уменьшал
стеатоз и фиброз (Zheng et al., 2008; Deushi et al., 2007). Клинические
исследования эзетимиба у пациентов с НАЖБ не проводились.
Пробукол действует путем увеличения выведения холестерина ЛПНП со стулом,
снижения синтеза холестерина в печени и подавления всасывания холестерина в
кишечнике. Препарат обладает выраженными антиоксидантными свойствами (Araki et
al., 2001) и накапливается в жировой ткани. В рандомизированном контролированном
исследовании Merat и соавт. (2003) после 6 мес лечения пробуколом наблюдалась
нормализация АЛТ у 50% пациентов. Через год лечения авторы отметили снижение
активности АЛТ сыворотки (р=0,004) и статистически значимое уменьшение стеатоза
и воспаления (р=0,03). В настоящее время во многих странах, в том числе в США,
препараты пробукола не продаются.
Гемфиброзил изучался в небольшом исследовании с участием 46 пациентов с НАЖБП.
После 4 нед лечения произошло значительное снижение активности АЛТ (р<0,01),
причем этот эффект не зависел от изначального уровня триглицеридов (Basaranoglu
et al., 1999).
Гепатопротекторы
Антиоксиданты
Лечение витамином Е с целью снижения окислительного стресса изучалось при
многих хронических состояниях. В контролированном исследовании Yakaryilmaz и
соавт. (2007) витамин Е (800 МЕ/сут 24 нед) уменьшал инсулинорезистентность,
уровни АСТ (р=0,01) и АЛТ (р=0,01) и гистологическую степень стеатоза. В плацебо
контролированном исследовании Federico и соавт. (2006) сравнивали витамин Е (360
мг/сут), силибинин (376 мг/сут) и фосфатидилхолин (776 мг/сут), назначаемые на
12 мес двум группам больных – с НАЖБП и гепатитом С. Через 6 мес лечения во всех
группах авторы наблюдали снижение АЛТ (р<0,01), индексов фиброза печени (p<0,05)
и стеатоза по данным УЗИ (p<0,01), однако через год лечения его благоприятный
эффект уменьшился. Метаанализ исследований, в которых применяли витамин Е,
показал, что лечение высокими дозами этого витамина (і400 МЕ/сут) повышает общую
смертность и поэтому не рекомендуется (Miller et al., 2005). На сегодня
считается, что витамин Е в монотерапии не играет существенной роли в лечении
НАЖБП.
Бетаин впервые был обнаружен в соке сахарной свеклы; впоследствии выяснилось,
что он обладает гепатопротективными свойствами, действуя как органический
осмолит и донатор метиловых групп. Последние необходимы для нормального
функционирования цикла метионина в печени, обеспечивающего печеночный метаболизм
белков и жиров (Craig, 2004). У пациентов с НАЖБП бетаин в монотерапии или в
комбинации с никотинамидом и витамином С значительно улучшал биохимические
показатели функции печени (Abdelmale et al., 2001; Miglio et al., 2000).
Противовоспалительные/антифибротические препараты
С целью контроля воспалительных и фиброгенных эффектов метаболического
синдрома на течение НАЖБП изучались препараты разных групп. Первым таким
препаратом была урсодезоксихолевая кислота (УДХК), показавшая благоприятный
эффект в небольшом исследовании Santos и соавт. (2003). В более масштабном
рандомизированном исследовании, выполненном Lindor и соавт. (2004), лечение УДХК
в дозе 13-15 мг/сут на протяжении 2 лет не превосходило по эффективности плацебо
в отношении биохимических и гистологических маркеров НАЖБП. В более позднем
плацебо контролированном исследовании Dufour и соавт. (2006) комбинированная
терапия УДХК и витамином Е (800 МЕ/сут) улучшала уровни АЛТ, АСТ и стеатоз, а
монотерапия УДХК – только АЛТ. Учитывая эти данные, УДХК в монотерапии для
лечения НАЖБП не рекомендуется.
Пентоксифиллин ингибирует TNFa и другие воспалительные цитокины, повреждающие
печень. В исследовании Satapathy и соавт. (2007) лечение препаратом 9 пациентов
с НАЖБП в дозе 1200 мг/сут относительно хорошо переносилось и сопровождалось
уменьшением АЛТ (р=0,003), стеатоза (на 55%), воспаления (на 55%) и фиброза (у 4
из 6 больных с фиброзом).
Большие надежды возлагаются на препараты из группы блокаторов рецепторов
ангиотензина II (сартаны), которые сегодня изучаются в масштабных многоцентровых
исследованиях с участием больных НАЖБП. Хорошо известно, что
ренин-ангиотензиновая система (РАС) влияет на все компоненты метаболического
синдрома, а также на звездчатые клетки печени, вырабатывающие коллаген. На
животных моделях НАЖБП было показано, что ингибиторы РАС значительно улучшают
биохимические и гистологические параметры (Toblli et al., 2008; Hirose et al.,
2007). Телмисартан, помимо своего основного действия, обладает способностью
селективно модулировать рецепторы PPARg и таким образом оказывать дополнительные
благоприятные эффекты при НАЖБП. Так как большинство больных метаболическим
синдромом (и НАЖБП) имеют артериальную гипертензию, сартаны как эффективные и
безопасные антигипертензивные препараты позволяют одновременно воздействовать на
несколько патофизиологических процессов.
***
Таким образом, НАЖБП является наиболее распространенной формой хронической
патологии печени и рассматривается как печеночное проявление метаболического
синдрома. Учитывая известные патогенетические механизмы развития НАЖБП, прежде
всего инсулинорезистентность, с различной степенью эффективности у пациентов с
НАЖБП можно применять лекарственные препараты разных групп. Однако самым простым
и эффективным способом улучшения состояния печени и организма в целом является
снижение веса, которое на ранних стадиях может приводить к полному регрессу
НАЖБП.
Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Ther Adv Gastroenterol. 2009; 2(1): 29-43
Подготовил Алексей Гладкий