27 березня, 2015

Медикаментозное ведение гипергликемии при сахарном диабете 2 типа:
единый алгоритм для начала и корректировки лечения

Глобальная эпидемия сахарного диабета (СД) 2 типа и понимание того, что с помощью достижения целевых уровней гликемии можно значительно снизить смертность, сделали эффективное лечение гипергликемии важнейшей задачей современной медицины. У пациентов с СД 1 типа поддержание уровней глюкозы крови близкими к нормальным оказывает мощный защитный эффект в отношении микрососудистых осложнений СД, в том числе ретинопатии, нефропатии и нейропатии; это же справедливо и для интенсивных стратегий лечения пациентов с СД 2 типа. Интенсивная гипогликемическая терапия, направленная на достижение более низких уровней гликозилированного гемоглобина (HbA1c), у пациентов с СД 1 типа снижает риск макрососудистых событий – инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. Положительное влияние интенсивного лечения на кардиоваскулярный риск при СД 2 типа не доказано.
На протяжении длительного времени лечения СД 2 типа состояло из изменения образа жизни, назначения метформина, препаратов сульфонилмочевины и, при необходимости, инсулина. Появление новых классов гипогликемических препаратов, с одной стороны, расширило возможности лечения СД 2 типа, а с другой – усилило неопределенность как среди врачей, так и пациентов относительно выбора наиболее эффективной терапии. За последние годы было опубликовано несколько обзоров, посвященных лечению СД 2 типа, однако все они не содержат четких практических рекомендаций. Учитывая вышесказанное, Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) совместно разработали единый алгоритм для лечения гипергликемии у взрослых (кроме беременных), который поможет врачам в выборе оптимальной терапии СД 2 типа.

Как разрабатывались эти рекомендации
В разработке рекомендаций и алгоритма лечения эксперты ADA и EASD использовали, во-первых, результаты клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность различных подходов к лечению СД 2 типа; здесь следует отметить, что малое число хорошо спланированных исследований, в которых проводилось прямое сравнение терапевтических стратегий, не позволяет отдать преимущество какому-либо классу либо определенной комбинации препаратов.
Во-вторых, при составлении рекомендаций авторы использовали собственный многолетний клинический опыт, учитывающий пользу, риск и стоимость лечения самых разных пациентов с СД 2 типа.

Целевые уровни гликемии
Целевые уровни гликемии, улучшающие долгосрочный прогноз, были установлены в масштабных исследованиях, в частности DCCT (Diabetes Control and Complication Trial), Stockholm Diabetes Study при СД 1 типа и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), Kumamoto Study при СД 2 типа. Результаты клинических исследований согласуются с эпидемиологическими наблюдениями и указывают на то, что снижение гликемии позволяет эффективно уменьшить риск микрососудистых и нейропатических осложнений.
В настоящее время целевым уровнем HbA1c – маркера хронической гликемии – является <7,0% по мнению ADA и <6,5% согласно Международной диабетической федерации (IDF). Недавно завершились исследования, результаты которых показали нецелесообразность снижения HbA1c до более низких уровней.
Главной целью исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) было сравнить влияние интенсивной гипогликемической терапии (целевой уровень HbA1c <6,0%) и стандартного лечения (целевой уровень HbA1c <7,9%) на риск кардиоваскулярных событий. Исследование было прекращено досрочно из-за значительного увеличения кардиоваскулярной смертности в группе интенсивного лечения.
В двух других исследованиях – ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Trial) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) – повышения общей и кардиоваскулярной смертности отмечено не было. Однако ни в одном из этих исследований не было доказано благоприятного влияния интенсивного гликемического контроля на кардиоваскулярные конечные точки.

! Сигналом для начала или изменения гипогликемического лечения служит уровень HbA1c і7%, при этом целью терапии является снижение HbA1c <7%. Решение об интенсификации лечения должно приниматься индивидуально и учитывать такие факторы, как ожидаемая продолжительность жизни пациента, риск гипогликемии и наличие сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний.

Принципы выбора гипогликемического лечения
Приведенные ниже рекомендации о выборе гипогликемических препаратов основаны на их эффективности в снижении глюкозы крови, профиле безопасности, переносимости, легкости в использовании, стоимости, а также на негликемических эффектах, которые могут улучшать долгосрочный прогноз.

Эффективность в снижении гликемии
Благоприятный эффект гипогликемической терапии на отдаленные осложнения СД зависит прежде всего от достигаемого контроля гликемии. В исследовании UKPDS три класса препаратов (препарат сульфонилмочевины, метформин, инсулин) одинаково влияли на осложнения СД. Тем не менее различные препараты обладают разной эффективностью в снижении гликемии (табл.).
Выбор гипогликемического препарата должен основываться на его способности достигать целевых уровней гликемии и поддерживать их в течение длительного времени. В исследованиях DCCT и UKPDS показана мощная корреляция между средними уровнями HbA1c в ходе наблюдения и развитием и прогрессией ретино- и нефропатии.

Изменение образа жизни
Главными внешними факторами риска развития СД 2 типа являются переедание и малоподвижный образ жизни и их последствия – избыточный вес и ожирение. Поэтому не удивительно, что коррекция этих факторов оказывает выраженное благоприятное влияние на контроль гликемии при уже развившемся СД 2 типа. К сожалению, высокая частота восстановления утраченного веса ограничивает роль изменения образа как эффективной меры в долгосрочной перспективе. Наиболее убедительные данные о положительном влиянии снижения веса на уровни гликемии получены в исследованиях с участием пациентов с СД 2 типа, перенесших бариатрическую операцию. Это вмешательство приводит к стабильному снижению веса в среднем на 20 кг и полностью излечивает СД у большинства таких пациентов. Помимо благоприятного влияния на гликемию, снижение веса и физическая активность также улучшают сопутствующие факторы кардиоваскулярного риска, такие как артериальное давление и атерогенные липидные профили, и устраняют другие последствия ожирения. Теоретически, при условии достижения и поддержания в течение длительного периода времени, эффективное снижение веса с его многочисленными полезными эффектами, безопасностью и низкими затратами могло быть самым эффективным и доступным способом лечения СД. Однако этому препятствуют трудности, порой непреодолимые, с которыми сталкиваются пациенты при попытке изменить свой привычный уровень физической активности и диетические предпочтения.

Лекарственные препараты
Характеристика доступных на сегодняшний день гипогликемических вмешательств (при использовании в монотерапии) представлена в таблице. Гипогликемическая эффективность отдельных препаратов и их комбинаций, наблюдаемая в клинических исследованиях, основывается не только на собственно свойствах препаратов, но также и на длительности СД, уровне гликемии на момент установления диагноза, предшествующем лечении и других факторах. Главным фактором при выборе класса препаратов или отдельного препарата в пределах класса является степень гликемического контроля пациента. При высокой гликемии (HbA1c >8,5%) рекомендуются классы с большей и более быстрой гипогликемической эффективностью или раннее назначение комбинированной терапии. Пациенты с недавно установленным диагнозом СД 2 типа лучше отвечают на менее интенсивное лечение по сравнению с пациентами с длительным анамнезом заболевания. При показателях гликемии, близких к целевым (HbA1c <7,5%), можно использовать препараты с меньшим гипогликемическим потенциалом и/или более медленным началом действия.
Очевидно, что выбор гликемических целей и препаратов для их достижения должен осуществляться индивидуально у каждого пациента и учитывать ожидаемые отдаленные преимущества от снижения HbA1c, безопасность, побочные эффекты, переносимость, легкость в применении и стоимость лечения, а также негликемические эффекты препаратов.

Метформин
В большинстве стран мира метформин является единственным доступным бигуанидом. Главный эффект препарата состоит в снижении продукции глюкозы в печени и уменьшении гликемии натощак. Метформин в монотерапии снижает HbA1c в среднем на 1,5%. Препарат обычно хорошо переносится; наиболее частые побочные эффекты проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта. Монотерапия метформином, как правило, не сопровождается развитием гипогликемических состояний и может безопасно использоваться у пациентов с предиабетической гипергликемией. Метформин нарушает всасывание витамина В₁₂, однако анемия развивается очень редко. Важным негликемическим эффектом метформина является нейтральность по отношению к весу или даже умеренное снижение веса, что выгодно отличает его от многих других гипогликемических препаратов. В исследовании UKPDS было показано достоверное благоприятное влияние метформина на кардиоваскулярные конечные точки. Считается, что препарат противопоказан при почечной недостаточности, так как может повышать риск лактоацидоза – очень редкого (1 случай на 100 тыс. пролеченных пациентов), но потенциально фатального осложнения. Однако результаты последних исследований показали, что метформин может безопасно использоваться при скорости клубочковой фильтрации і30 мл/мин.

Титрация метформина
1. Начать с низкой дозы метформина: 500 мг 1 или 2 раза в день одновременно с приемом пищи (завтрака и/или ужина) или 850 мг 1 раз в день.
2. Через 5-7 дней, при отсутствии желудочно-кишечных побочных эффектов, увеличить дозу до 850 мг (или двух таблеток по 500 мг) 2 раза в день (препарат следует принимать перед завтраком и/или ужином).
3. Если при увеличении дозы появились желудочно-кишечные побочные эффекты – уменьшить дозу до предыдущей; через какое-то время снова попытаться увеличить дозу.
4. Максимальная эффективная доза – до 1000 мг 2 раза в день, у большинства пациентов – 850 мг 2 раза в день. Несколько большую эффективность наблюдали при назначении метформина в дозах до 2500 мг/сут. Дозу препарата могут ограничивать желудочно-кишечные побочные эффекты.
5. С точки зрения стоимости терапией выбора являются генерические препараты метформина. В некоторых странах доступны длительно действующие лекарственные формы метформина, которые можно принимать один раз в день.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ)
ПСМ снижают гликемию путем увеличения секреции инсулина. По эффективности они соответствуют метформину, снижая HbA1c примерно на 1,5%. Главным побочным эффектом этих препаратов является гипогликемия, которая может быть продолжительной и жизнеугрожающей. Однако подобные эпизоды, требующие медицинской помощи для купирования комы и судорог, происходят редко. Тяжелые гипогликемические состояния на фоне лечения ПСМ относительно чаще развиваются у пожилых пациентов. Хлорпропамид и глибенкламид (последний в США и Канаде известен как глибурид) ассоциируются со значительно более высоким риском гипогликемии по сравнению с ПСМ II поколения (гликлазид, глимепирид, глипизид и их лекарственные формы с пролонгированным высвобождением). После начала лечения ПСМ вес пациентов увеличивается в среднем на 2 кг. Гипогликемический эффект ПСМ в монотерапии развивается относительно быстро по сравнению, например, с глитазонами, однако в долгосрочном поддержании целевой гликемии эти препараты уступают монотерапии глитазонами и метформином. В исследовании UGDP (University Group Diabetes Program) было установлено, что лечение ПСМ может повышать кардиоваскулярную смертность. Однако то, что ПСМ как класс могут повышать кардиоваскулярную смертность у пациентов с СД 2 типа, не подтвердилось в исследованиях UKPDS и ADVANCE. Гипогликемические эффекты ПСМ практически полностью реализуются на дозах, составляющих 50% от максимальных, поэтому назначения более высоких доз, как правило, следует избегать.

Глиниды
Как и препараты сульфонилмочевины, глиниды стимулируют секрецию инсулина, но связываются с другим сайтом рецептора. По сравнению с ПСМ глиниды имеют меньший период полужизни в плазме, поэтому должны приниматься чаще. Из двух препаратов этой группы, доступных сегодня в США, репаглинид обладает почти такой же гипогликемической эффективностью, как и метформин и ПСМ; натеглинид в монотерапии и в комбинации с другими препаратами уступает по эффективности репаглиниду. Риск увеличения веса при лечении глинидами такой же, как и для ПСМ, однако гипогликемические состояния развиваются реже, чем на фоне терапии некоторыми ПСМ.

Ингибиторы α-глюкозидазы
Ингибиторы α-глюкозидазы замедляют переваривание полисахаридов в проксимальных отделах тонкого кишечника, снижая главным образом постпрандиальные уровни глюкозы и не вызывая при этом гипогликемии. Эти препараты менее эффективно влияют на HbA1c по сравнению с метформином и ПСМ. Так как углеводы всасываются дистальнее места действия ингибиторов a-глюкозидазы, мальабсорбция и снижение веса при лечении этими препаратами не развиваются. Однако поступление повышенного количества углеводов в толстый кишечник, как правило, сопровождается увеличением продукции газов и диспепсическими симптомами. В клинических исследованиях 25-45% пациентов отказывались от лечения ингибиторами α-глюкозидазы из-за этого побочного эффекта.
В исследовании, в котором изучали акарбозу как средство профилактики развития СД у пациентов высокого риска с нарушенной толерантностью к глюкозе, лечение препаратом привело к неожиданному снижению частоты тяжелых кардиоваскулярных конечных точек. Этот потенциальный эффект ингибиторов a-глюкозидазы пока нуждается в подтверждении.

Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы, или глитазоны, по механизму действия являются модуляторами рецепторов PPARg; они увеличивают чувствительность мышечной, жировой ткани и печени к эндогенному и экзогенному инсулину. При использовании в монотерапии эти препараты снижают HbA1c на 0,5-1,4%. По сравнению с ПСМ глитазоны позволяют более надежно контролировать гликемию. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении глитазонами являются увеличение веса и задержка жидкости с периферическими отеками и повышением риска развития застойной сердечной недостаточности в 2 раза; в ряде исследований указывалось также на увеличение подкожно-жировой клетчатки с некоторым уменьшением висцерального жира. Глитазоны оказывают положительный (пиоглитазон) или нейтральный (розиглитазон) эффект на атерогенные липидные профили. В нескольких метаанализах сообщалось об относительном увеличении риска инфаркта миокарда на 30-40% на фоне лечения розиглитазоном. С другой стороны, в исследовании PROactive (Pioglitazone Clinical Trial in macrovascular events) было установлено, что пиоглитазон после 3 лет лечения не отличался от плацебо по влиянию на главную сложную кардиоваскулярную конечную точку (общая смертность, нефатальный или «немой» инфаркт миокарда, инсульт, ампутация конечности, острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реваскуляризация конечностей). Пиоглитазон ассоциировался со снижением риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 16% – неоднозначной дополнительной конечной точкой, изменение которой было на границе статистической значимости. Метаанализы не исключают благоприятного эффекта пиоглитазона на кардиоваскулярный риск. Окончательный вывод относительно влияния розиглитазона и пиоглитазона на кардиоваскулярный риск пока не сделан, однако осторожность следует проявлять при назначении обоих этих препаратов, так как они в одинаковой мере ассоциируются с задержкой жидкости и повышенным риском развития застойной сердечной недостаточности, а также повышенным риском переломов у женщин и, возможно, у мужчин. Принимая во внимание имеющиеся на сегодня данные, эксперты ADA/EASD не рекомендуют использовать розиглитазон. В США глитазоны могут применяться в комбинации с метформином, ПСМ, глинидами и инсулином.

Инсулин
Инсулин был первым препаратом для лечения диабета, поэтому для него накоплен наибольший опыт клинического применения. Инсулин является одновременно и самым эффективным гипогликемическим препаратом: при использовании в адекватных дозах он способен снизить любые уровни HbA1c до целевых или близких к ним. В отличие от других гипогликемических препаратов для инсулина не существует максимальной дозы, выше которой не проявлялся бы его терапевтический эффект. Для преодоления инсулинорезистентности при СД 2 типа могут потребоваться относительно более высокие дозы инсулина (і1 ЕД/кг) по сравнению с дозами, которые используются у пациентов с СД 1 типа. Хотя цель начальной инсулинотерапии состоит в увеличении базального инсулина (обычно с помощью инсулинов средней продолжительности и длительного действия), некоторым пациентам уже на этом этапе может потребоваться прандиальная терапия коротко- или быстродействующими инсулинами. Инсулиновые аналоги очень быстрого действия и длительного действия снижают HbA1c так же, как и более старые инсулины быстрого или средней продолжительности действия. Инсулинотерапия оказывает благоприятный эффект на уровни триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности, что особенно проявляется у пациентов с плохим гликемическим контролем, но в то же время ассоциируется с увеличением веса в среднем на 2-4 кг. Влияние инсулина на вес пропорционально коррекции гликемии и преимущественно является следствием снижения глюкозурии. Инсулинотерапия СД 2 типа также связана с гипогликемией, хотя это состояние развивается значительно реже, чем при СД 1 типа. В клинических исследованиях, целью которых было достижение нормогликемии и показателя HbA1c в среднем 7%, тяжелые гипогликемические эпизоды (определенные как необходимость в медицинской помощи) развивались с частотой 1-3 на 100 пациенто-лет по сравнению с 61 на 100 пациенто-лет в группе интенсивной терапии исследования DCCT. Аналоги инсулина с более длительными беспиковыми профилями несколько снижают риск гипогликемии по сравнению с инсулином НПХ, а аналоги инсулина очень короткой продолжительности действия снижают риск гипогликемии по сравнению с обычным инсулином.

Агонисты GLP-1 (экзенатид)
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) – природный белок, продуцируемый L-клетками тонкого кишечника, – потенцирует глюкозостимулированную секрецию инсулина. Экзендин-4 гомологичен GLP-1 человека, но при этом обладает значительно большим временем полужизни. Он связывается авидной связью с GLP-1-рецепторами β-клеток поджелудочной железы и усиливает глюкозоопосредованную секрецию инсулина. В 2005 г. в США был одобрен синтетический экзендин-4 (экзенатид) для применения 2 раза в день в виде подкожных инъекций. Экзенатид снижает HbA1c в среднем на 0,5-1%, преимущественно за счет снижения постпрандиальных уровней глюкозы. Этот препарат также подавляет секрецию глюкагона и замедляет моторику кишечника. Лечение экзенатидом не вызывает гипогликемии, но ассоциируется с частыми желудочно-кишечными побочными эффектами: 30-40% пациентов испытывали не менее одного эпизода тошноты, рвоты или диареи. Эти побочные эффекты имеют тенденцию уменьшаться по мере продолжения лечения. В опубликованных исследованиях указывается, что лечение экзенатидом в течение 6 мес сопровождалось снижением массы тела в среднем на 2-3 кг, что отчасти может быть обусловлено его гастроинтестинальными побочными эффектами. В настоящее время в США экзенатид одобрен для применения в комбинации с ПСМ, метформином и/или глитазонами. Несколько препаратов, принадлежащих к классу агонистов GLP-1, сегодня находятся в разработке.

Агонисты амилина (прамлинтид)
Прамлинтид является синтетическим аналогом гормона b-клеток амилина. Препарат вводится подкожно перед едой; механизм действия состоит в замедлении опорожнения желудка, подавлении глюкозозависимой продукции глюкагона и снижении постпрандиальных подъемов гликемии. В клинических исследованиях уровень HbA1c при лечении прамлинтидом снижался в среднем на 0,5-0,7%. Основные побочные эффекты – гастроинтестинальные. Тошнота развивалась у 30% пациентов, но ее выраженность уменьшалась в ходе лечения. За 6 мес терапии прамлинтидом вес пациентов снижался на 1-1,5 кг; как и в случае с экзенатидом, в какой-то мере это может быть результатом диспепсических явлений. В настоящее время прамлинтид одобрен в США только как вспомогательное средство в сочетании с обычным инсулином или быстродействующими аналогами инсулина.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4
Под действием дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) GLP-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP) быстро разрушаются. DPP-4 относится к семейству белков клеточной мембраны, которые экспрессируются во многих тканях организма, включая иммунные клетки. Ингибиторы DPP-4 представляют собой небольшие молекулы, усиливающие эффекты GLP-1 и GIP, что проявляется увеличением глюкозоопосредованной секреции инсулина и подавлением секреции глюкагона. Первый представитель этого класса препаратов – ситаглиптин – был одобрен FDA в октябре 2006 г. для использования в монотерапии и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами. В феврале 2008 г. в Европе был одобрен еще один ингибитор DPP-4 – вилдаглиптин. Несколько подобных соединений находятся сегодня на стадии разработки. В клинических исследованиях ингибиторы DPP-4 снижали HbA1c на 0,6-0,9%, не влияли на вес и хорошо переносились. При использовании в монотерапии гипогликемию не вызывают. В настоящее время доступна фиксированная комбинация ингибитора DPP-4 и метформина. Поводом для беспокойства является способность этих препаратов влиять на в работу иммунной системы; в частности, уже имеются сообщения об увеличении риска инфекций верхних дыхательных путей на фоне лечения ингибиторами DPP-4.

Как начинать лечение СД
Кроме редких ситуаций (диабетический кетоацидоз; тяжелый неконтролированный СД с катаболизмом; пациент не способен осуществлять адекватную гидратацию), для начала и корректировки лечения СД госпитализация не требуется. Ключевая роль в лечении СД отводится пациенту; врач, со своей стороны, должен предоставить ему четкие рекомендации по достижению целевых уровней гликемии, профилактике и лечению гипогликемии. У многих пациентов гликемия может успешно контролироваться монотерапией. Однако прогрессирующий характер заболевания со временем будет требовать назначения комбинированного лечения у большинства пациентов для достижения и поддержания гликемии в целевом диапазоне.
Важным элементом в корректировке лечения, особенно во время титрации инсулина, является самостоятельный мониторинг глюкозы крови (СМГК), осуществляемый пациентами. Периодичность определения глюкозы крови зависит от используемых гипогликемических препаратов. Пероральные схемы лечения, не включающие препараты сульфонилмочевины и глиниды и, следовательно, имеющие низкую вероятность развития гипогликемии, обычно не требуют СМГК. СМГК можно использовать для контроля эффективности и корректировки лечения, не направляя пациента в лабораторию. Инсулинотерапия требует более частого мониторинга.
Уровни глюкозы плазмы или капиллярной крови (большинство глюкометров, определяющих глюкозу в капиллярной крови, выдают корригированные результаты, эквивалентные содержанию глюкозы в плазме), которые обеспечивают долгосрочную гликемию в недиабетическом диапазоне по данным HbA1c, соответствуют показателям натощак и перед едой от 3,9 до 7,2 ммоль/л (70-130 мг/дл). Если, несмотря на нормальные препрандиальные уровни глюкозы, показатель HbA1c остается выше целевого, рекомендуется определить глюкозу через 90-120 мин после еды, которая для снижения HbA1c <7% должна быть <10 ммоль/л (180 мг/дл).
Попытки достигнуть целевых уровней гликемии с использованием схем, включающих препараты сульфонилмочевины или инсулин, могут сопровождаться умеренной гипогликемией с глюкозой крови 3,1-3,9 ммоль/л (55-70 мг/дл). Такие эпизоды обычно хорошо переносятся, легко купируются углеводами, например таблетками глюкозы, сладкими напитками (120-180 мл сладкой газированной воды, фруктового сока или чая с сахаром), и очень редко прогрессируют в тяжелую гликемию с потерей сознания и судорогами.

Алгоритм
Алгоритм, представленный на рисунке 2, создан с учетом особенностей отдельных вмешательств, их сочетанного использования и стоимости лечения. Главной задачей является достижение и поддержание уровней HbA1c <7%, а также быстрое изменение терапии в случае выхода гликемических показателей из целевого диапазона. Агрессивное снижение гликемии, особенно при помощи инсулинотерапии, у пациентов с впервые установленным диагнозом СД может приводить к длительной ремиссии, т. е. нормогликемии без необходимости в гипогликемических препаратах. Однако СД 2 типа является прогрессирующим заболеванием, и пациенты должны осознавать, что со временем им, наиболее вероятно, потребуется назначение дополнительных препаратов для снижения уровня глюкозы.
Агонисты амилина, ингибиторы a-глюкозидазы, глиниды и ингибиторы DPP-4 не включены в терапию 1-й и 2-й линии алгоритма, что связано с их более низкой гипогликемической эффективностью, более высокой стоимостью и/или ограниченным опытом клинического применения. Однако у некоторых пациентов назначение этих препаратов может быть приемлемым.

1-я линия терапии
Вмешательства, включенные в 1-ю линию терапии, представляют собой наиболее проверенные и эффективные меры для достижения целевых уровней гликемии и имеют лучший показатель стоимость/эффективность. Этот алгоритм является предпочтительным для большинства пациентов с СД 2 типа.
Шаг 1: изменение образа жизни и метформин. Учитывая доказанные многочисленные ближайшие и долгосрочные преимущества, достигаемые с помощью снижения веса и увеличения физической активности, а также принимая во внимание очень хороший показатель стоимость/эффективность, изменение образа жизни должно быть первым шагом в лечении СД 2 типа. Разъяснительную работу с пациентом проводит, как правило, диетолог с навыками поведенческой терапии. Помимо снижения гликемии, изменение образа жизни позволяет также нормализовать артериальное давление и улучшить липидный профиль, поэтому оно должно занимать центральное место в лечении СД 2 типа даже при использовании лекарственных препаратов. У 10-20% пациентов с СД 2 типа с нормальным весом модификация рациона и физической активности может играть поддерживающую роль.
Следует четко осознавать, что у большинства пациентов с СД 2 типа только лишь изменением образа жизни достигнуть целевых значений гликемии невозможно из-за неспособности пациента снизить вес, восстановления утраченного веса, прогрессирования заболевания или сочетания этих факторов. Поэтому после установления диагноза СД 2 типа одновременно с мероприятиями по изменению образа необходимо назначать метформин. При отсутствии противопоказаний этот препарат рекомендован в качестве стартовой фармакотерапии благодаря таким его преимуществам, как нейтральность к весу, отсутствие риска гипогликемии, хорошая переносимость, удобство применения и относительно низкая стоимость. Метформин на протяжении 1-2 мес необходимо титровать до максимально эффективной и переносимой дозы. Если симптоматическая гипергликемия сохраняется, целесообразно рассмотреть возможность назначения второго гипогликемического препарата.
Шаг 2: добавление второго препарата. Если при помощи изменения образа жизни и лечения максимально переносимой дозой метформина целевых уровней гликемии достигнуть не удалось, следует добавить второй гипогликемический препарат в первые 2-3 мес от начала лечения (или в любое другое время, если HbA1c остается >7%). Препарат другой группы может также понадобиться в случаях, когда метформин противопоказан или плохо переносится. Вторым препаратом может быть производное сульфонилмочевины или инсулин. Выбор из этих лекарственных средств отчасти зависит от уровня HbA1c: инсулин предпочтительнее для пациентов с HbA1c >8,5% и/или клиническими проявлениями гипергликемии. Инсулинотерапию начинают с базального инсулина (средней продолжительности или длительного действия). Однако многие пациенты даже с симптомами гипергликемии хорошо отвечают на пероральную гипогликемическую терапию.
Шаг 3: дальнейшая корректировка лечения. Если изменение образа жизни, метформин, препараты сульфонилмочевины или базальный инсулин не привели к достижению целевых уровней гликемии, следующим шагом должно быть начало или интенсификация инсулинотерапии. Интенсификация инсулинотерапии, как правило, подразумевает добавление инъекций, которые могут включать коротко- или быстродействующий инсулин перед определенными приемами пищи с целью снижения постпрандиальных подъемов глюкозы. При начале лечения инсулином препараты, усиливающие секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины и глиниды), необходимо отменить, либо уменьшить их дозу и затем отменить, так они не обладают синергизмом с инсулином. Добавление третьего перорального гипогликемического препарата возможно, особенно если уровень HbA1c близок к целевому (HbA1c <8,0%), но это подход является менее предпочтительным, так как по эффективности уступает, а по стоимости – превосходит начало или интенсификацию инсулинотерапии.

2-я линия терапии
Этот алгоритм может быть использован в определенных клинических ситуациях. В частности, когда гипогликемия является очень нежелательной (например, у пациентов, работающих с опасными механизмами, водителей и др.), можно назначить экзенатид или пиоглитазон (розиглитазон не рекомендуется). Если на первый план выходит необходимость снижения веса, и уровень HbA1c близок к целевому (<8,0%), препаратом выбора является экзенатид. При неэффективности этих препаратов в достижении целевого HbA1c или при непереносимости можно дополнительно назначить производное сульфонилмочевины. В качестве альтернативы вмешательства, включенные во 2-ю линию терапии, можно отменить и назначить базальный инсулин.

Обоснование выбора определенных комбинаций гипогликемических препаратов
По мере течения заболевания назначение двух и более препаратов понадобится большинству пациентов. Выбор препаратов для назначения в монотерапии основывается на гипогликемической эффективности и других характеристиках, приведенных в таблице. При сочетании нескольких препаратов необходимо дополнительно учитывать синергические эффекты определенных комбинаций и другие лекарственные взаимодействия. В целом, гипогликемические препараты с разным механизмом действия будут проявлять наибольшую синергию. Особенно эффективным сочетанием в плане снижения гликемии является комбинация инсулина и метформина, лечение которой не приводит к увеличению веса.

Особые клинические ситуации
При тяжелом неконтролированном СД с катаболизмом (глюкоза плазмы натощак >13,9 ммоль/л (250 мг/дл), глюкоза плазмы независимо от времени пищи стабильно >16,7 ммоль/л (300 мг/дл), HbA1c >10%; кетонурия; симптоматический диабет с полиурией, полидипсией и утратой массы тела) лечением выбора является инсулинотерапия в сочетании с изменением образа жизни. У части пациентов с перечисленными выше симптомами имеет место нераспознанный СД 1 типа, у остальных – СД 2 типа с тяжелым дефицитом инсулина. Необходимая доза инсулина может быть подобрана в течение короткого периода времени, при этом инсулинотерапия ассоциируется с наибольшей вероятностью быстрого снижения уровней глюкозы до целевых. После купирования симптомов и снижения гликемии можно назначить пероральные гипогликемические препараты, в некоторых случаях – с отменой инсулина.

Выводы
Сахарный диабет 2 типа является неинфекционной эпидемией XXI века. Масштабы человеческих страданий и экономических потерь, связанных с его отдаленными последствиями, трудно представить. Однако значительную часть заболеваемости вследствие микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа можно значительно снизить с помощью лечения, направленного на нормализацию глюкозы крови. Представленные вашему вниманию рекомендации и алгоритм подчеркивают значение четырех важнейших составляющих лечения пациента с СД 2 типа:
• Достижение и поддержание нормогликемии (HbA1c <7,0%).
• Начало терапии с изменения образа жизни и назначения метформина.
• Добавление новых препаратов и перевод на другие схемы, если целевые значения гликемии не достигаются или не сохраняются.br> • Раннее добавление инсулинотерапии у пациентов, у которых не удается достичь целей лечения.

Список литературы находится в редакции.
ССтатья напечатана в сокращении.

Diabetes Care 2008; 31: 1-11

Перевел с англ. Алексей Гладкий/u>

Номер: № 8 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"