27 березня, 2015
Вирусный гепатит С: новое в лечении и профилактике осложнений
29 млн европейцев (6%) страдают заболеваниями печени, которые занимают
пятое место среди основных причин смерти. Распространенность неалкогольной
жировой болезни печени (как проявления метаболического синдрома) продолжает
расти и в настоящее время по самым оптимистичным представлениям составляет от 3
до 24% среди европейского населения. Несколько снизились темпы роста
распространенности вирусного гепатита, тем не менее, около 10 млн европейцев
являются носителями вирусов гепатита, из них более 8 млн инфицированы вирусом
гепатита С. Рак печени становится причиной более 40 тыс. смертей в год (по
европейской статистике). Алкогольная болезнь печени признана второй по частоте
причиной трансплантации печени после вирусного гепатита С (ВГС).
Такие неутешительные данные были обнародованы на 43-й ежегодной конференции
Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of
the Liver – EASL), которая проходила в апреле 2008 г. в г. Милане (Италия).
В мировом масштабе проблема инфекционных гепатитов, в частности ВГС как
наиболее опасного своими осложнениями, приобрела черты «молчаливой эпидемии».
Это выражение подчеркивает тот факт, что вирус медленно и скрыто приводит к
деструкции гепатоцитов или их злокачественной трансформации. Во многих случаях
ВГС протекает бессимптомно, вплоть до развития цирроза печени и рака.
Распространенность хронического ВГС географически неоднородна. В 2003 г.
эксперты ВОЗ выделили четыре уровня распространенности этой инфекции по
территориям.
Более 10% населения являются носителями HCV в Египте, некоторых странах
Центральной Африки, Монголии. От 2,5 до 10% носителей HCV проживают в
северо-западной и центральной части африканского континента, в большинстве стран
Средней Азии, Китае, а также в Румынии. Группа территорий с показателями
распространенности ВГС от 1 до 2,5% – самая многочисленная, она включает США (в
том числе Аляску), Бразилию, большинство стран Европы (среди них и Украина),
Турцию, Россию, Казахстан, Ливию, а также запад и юг Африки, Саудовскую Аравию,
Индию, страны Юго-Восточной Азии, Японию, Австралию и Тихоокеанские острова.
Относительно низкая распространенность инфекции – 0-1% – отмечается в Канаде,
Центральной Америке, большинстве стран Южной Америки, Скандинавии,
Великобритании, Германии и Иране.
Вирус гепатита С – мелкий РНК-содержащий, покрытый капсидной оболочкой с
размером вириона 30-60 нм. Известно, по крайней мере, 6 различных генотипов и
более чем 30 подтипов этого вируса. Между подтипами различия нуклеотидной
последовательности генома достигают 15%. Кроме того, геном вируса постоянно
видоизменяется для обеспечения защиты от иммунной системы хозяина. В ходе
постоянного мутационного процесса естественным путем отбираются штаммы,
способные уклоняться от действия нейтрализующих антител. Скорость изменения
генетической информации вируса настолько велика, что в организме одного и того
же инфицированного индивидуума возникает множество вариантов, отличающихся от
«родительского» возбудителя.
Жизненный цикл вируса гепатита С также имеет особенности, которые позволяют ему
уклоняться от иммунного надзора. Вирус способен к длительной персистенции в
клетках хозяина без выраженного цитопатического эффекта и с минимальным уровнем
присутствия в периферической крови.
Ежегодно ВГС становится причиной смерти около 500 тыс. пациентов в мире.
Эффективность существующих подходов к лечению ВГС достигает 60% при применении
стандартной схемы этиотропного лечения: пегилированный интерферон альфа (pegIFNa)
+ рибавирин. Важным прогностическим фактором ответа на лечение выступает генотип
вируса гепатита С. Устойчивой вирусологической ремиссии (элиминации вируса из
организма хозяина) удается достичь в 45-55% случаев, если речь идет о генотипах
1 или 4, и в 80% случаев – при генотипе вируса 2 и 3.
Тем не менее препараты интерферона – белкового комплекса, который является
основным звеном противовирусного иммунитета человека, в комбинации с рибавирином
по-прежнему считаются золотым стандартом терапии ВГС. Работа в направлении
усовершенствования препаратов на основе интерферонов продолжается.
Не так давно получен консенсус-интерферон (CIFN) – рекомбинантный препарат,
состоящий из 166 аминокислот. Комбинация CIFN в суточной дозе 18 мкг с
рибавирином обеспечила достижение устойчивого вирусологического ответа у 22%
пациентов, не достигших элиминации вируса при терапии пегилированным
интерфероном альфа. Недостаток CIFN – необходимость ежедневного введения из-за
короткого периода полувыведения препарата.
Албуферон (альбумин-интерферон α-2b, alb-IFN) является новой модификацией
рекомбинантного интерферона альфа-2b, соединенного генно-инженерным способом с
человеческим альбумином. Альбумин увеличивает период полувыведения препарата до
6 дней, поэтому предполагается, что поддерживающие дозы можно будет вводить с
интервалом в 2-4 недели в зависимости от возраста, пола, расы и выраженности
печеночного фиброза. В настоящий момент проходит IIb фаза клинических
исследований alb-IFN. Однако уже получены данные о том, что схема лечения
alb-IFN (900-1200 мкг) + рибавирин по сравнению с традиционной схемой pegIFNα-2a
+ рибавирин обеспечивает меньшую частоту выработки нейтрализующих антител (3%
против 19%) и позволяет дозировать препарат реже. У пациентов с хроническим ВГС,
которые раньше не получали лечения, вирусологический ответ на терапию по схеме
alb-IFN 900-1200 мкг + рибавирин при 1 генотипе вируса составил от 51 до 74% в
зависимости от массы тела.
Еще одна новая разработка – интерферон омега, который на 60% гомологичен
интерферону альфа (IFNα) и на 30% – интерферону бета (IFNβ). К положительным
характеристикам препарата можно отнести хорошую переносимость. Вирусологический
ответ при 1 генотипе вируса к 12 неделе лечения удавалось получить у 6%
пациентов на монотерапии интерфероном омега и у 36% больных при его назначении в
комбинации с рибавирином.
Побочные эффекты рибавирина, особенно со стороны кроветворной системы, вынуждают
искать альтернативные, более безопасные терапевтические агенты. В этом
направлении перспективными представляются аналоги рибавирина – левовирин и
вирамидин. Левовирин – L-энантиомер рибавирина, который обладает подобной
рибавирину иммуномодулирующей активностью, но не подвергается фосфорилированию,
и поэтому не вызывает гемолиз.
Вирамидин – пролекарство рибавирина, трансформирующееся в активную форму в
печени и не накапливающееся в эритроцитах. В одном из исследований у пациентов с
ВГС сравнивалась эффективность и безопасность двух схем противовирусной терапии:
pegIFNα-2b + вирамидин vs. pegIFNα-2b + рибавирин. В первой группе была
достигнута меньшая частота вирусологического ответа, чем на фоне традиционного
лечения (38% vs 52%), однако гемолитическая анемия развивалась у пациентов,
получавших вирамидин, значительно реже, чем в группе рибавирина – 5% vs 24%.
В настоящее время активно разрабатываются и другие классы препаратов, действие
которых направлено на прерывание жизненного цикла вируса гепатита С:
– ингибиторы репликации РНК;
– ингибиторы трансляции протеинов;
– ингибиторы протеиназ;
– иммуномодуляторы-интерлейкины (IL-10, IL-12, IL-29);
– циклоспорин А и его аналоги;
– терапевтические вакцины (направленные на взаимодействие с E1- гликопротеидом
оболочки вируса, Т-клеточные вакцины).
Кроме противовирусных средств, изучается влияние корректоров липидного обмена на
течение хронического ВГС. В частности, была обнаружена способность фибратов
снижать концентрацию маркеров цитолиза (гамма-глутамилтранспептидазы и АЛТ) у
пациентов, ранее не ответивших на терапию комбинацией pegIFNa + рибавирин. Есть
данные о том, что статины оказывают ингибирующее влияние на репликацию вируса
гепатита С, однако в пилотных исследованиях in vivo клинического ответа на
терапию аторвастатином в терапевтических дозах получено не было.
Отдельным направлением оптимизации патогенетического лечения ВГС и профилактики
его осложнений является защита гепатоцитов от окислительного стресса. С этой
целью широко применяются средства, обладающие свойствами антиоксидантов или
являющиеся предшественниками молекул естественной антиоксидантной системы
человека. Одним из хорошо изученных гепатопротекторов с комплексным влиянием на
метаболизм является адеметионин бутадиондисульфат (препарат Гептрал производства
«Абботт Лабораториз С.А.») – предшественник глутатиона (мощного внутриклеточного
антиоксиданта), а также цистеина, таурина и коэнзима А. Доказано, что
адеметионин участвует в метилировании белков цитоплазмы гепатоцитов, проявляет
эффект, синергичный действию интерферона, а также защищает гепатоциты от
оксидативного стресса, сопутствующего репликации вируса.
Помимо гепатопротективных свойств, давно и успешно используемых в клинической
практике, у адеметионина (Гептрал) обнаружена антидепрессивная активность. В
высоких концентрациях адеметионин влияет на процесс трансметилирования в нервной
ткани, который является важным звеном метаболизма катехоламинов (адреналина,
норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина – основных
нейромедиаторов ЦНС. Для того чтобы понять клиническое значение этого эффекта в
практике лечения ВГС, необходимо рассмотреть некоторые факты.
.gif){kind=small}
По данным многих авторов, депрессия часто наблюдается у пациентов с ВГС и
является одним из побочных эффектов противовирусной терапии.
Сообщаемая разными исследователями распространенность депрессии среди больных
вирусным гепатитом С, которые получают терапию интерферонами, составляет от 6 до
70% (M.M. Dwight et al., J. Hepatol., 2002; D.M. Forton et al., Hepatology,
2002; Zdilar et al. Hepatology, 2000; El-Serag H.B. Gastroenterology, 2002).
Столь значительные различия обусловлены тем, что вероятность развития депрессии
зависит от режима дозирования, длительности интерферонотерапии, индивидуальных
характеристик пациента, а также от того, какие критерии и инструменты
диагностики депрессии применялись авторами. В ряде публикаций также отмечено,
что примерно у 0,2% больных с депрессией на фоне лечения ВГС регистрировались
суицидальные попытки.
В настоящее время изучается сразу несколько вероятных механизмов развития
интерферон-индуцированной депрессии. Прямое нейротоксическое действие
интерферона на структуры ЦНС возможно только при повреждении
гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), поскольку в норме молекула IFN не проходит
через данный барьер). К повреждению ГЭБ может приводить индукция
провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6; фактора некроза опухолей
альфа – TNF-α) под влиянием интерферона. Предполагается, что депрессивный эффект
препаратов IFN реализуется и за счет их нейроэндокринного влияния, в частности
повышения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушения
обмена катехоламинов. Кроме того, IFN обладает свойствами агониста дофамина и
влияет на обмен серотонина. Интерферон индуцирует фермент индоламин-2,
3-диоксигеназу, что ведет к повышенной утилизации триптофана и снижению его
сывороточной концентрации. Так как триптофан является предшественником
серотонина, снижение его концентрации приводит, в свою очередь, к снижению
уровня серотонина.
Следует отметить, что депрессия часто становится причиной преждевременного
снижения дозы интерферона и/или прекращения противовирусной терапии до
достижения терапевтического ответа. В исследовании D.L. Musselman и соавт.
(NEJM, 2001) среди пациентов с ВГС, которым назначали антидепрессанты
(применялся пароксетин), частота отмены препаратов интерферона составила 10% по
сравнению с 70% в группе больных с симптомами депрессии, которые получали
плацебо.
Как уже отмечалось, адеметионин (Гептрал) является гепатопротектором со
свойствами антидепрессанта. По антидепрессивной активности 400 мг Гептрала
эквивалентны 150 мг имипрамина (P. Pancher и соавт., 2002). Изменение
электрофизиологической активности мозга в ответ на применение адеметионина
(Гептрала) соответствовало таковому при введении тимолептиков и веществ,
улучшающих когнитивные функции (B. Saletu American Jоurnal Clin. Nutrition,
2002). При этом тимолептический эффект адеметионина реализуется уже к 5-7-му дню
терапии. Имеющиеся данные позволяют утверждать, что назначение Гептрала в
комбинации с противовирусной терапией ВГС увеличивает приверженность пациента
этиотропной терапии.
В настоящий момент получены клинические подтверждения способности адеметионина
увеличивать эффективность противовирусной терапии у больных, не достигших
ремиссии в результате использования стандартной схемы лечения.
Применение S-адеметионина у пациентов с ВГС (генотипа 1), не ответивших ранее на
терапию pegINF + рибавирин, было продемонстрировано в исследовании J.J. Feld и
соавт., 2008. В первой фазе наблюдения пациенты получали лечение по схеме pegINF
+ рибавирин в течение 2 нед; после этого дополнительно к pegINF и рибавирину
назначался S-адеметионин в дозе 1600 мг/сут.
В результате по окончании 48 недель наблюдения вирусологический ответ был
достигнут у 71% больных, ранее не ответивших на этиотропную терапию. У 43%
пациентов на момент завершения 2-й фазы терапии результат полимеразно-цепной
реакции по выявлению РНК-вируса был отрицательным. Применение S-адеметионина
сопровождалось биохимическим ответом у всех включенных в исследование пациентов
(среднее снижение АЛТ по сравнению с исходным составило 37 Ед/мл, p=0,004).
В заключение следует отметить, что в ближайшие годы терапия ВГС, по мнению
большинства экспертов, останется комбинированной. Растущее количество случаев ее
неэффективности потребует дальнейшего изучения проблемы резистентной инфекции.
Одним из путей решения может стать совершенствование методик лабораторной
диагностики для своевременного выявления больных и вирусоносителей и раннего
начала терапии. Потребуют дальнейшего изучения средства патогенетической
терапии, к которым относят группу гепатопротекторов.
Список литературы находится в редакции.