27 березня, 2015
Ингибиторы протонной помпы в лечении гастродуоденальной патологии:
критерии выбора препарата
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) вошли в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого столетия и с того времени занимают особое место в лечении кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы. Этот класс препаратов обладает самым мощным эффектом среди всех антисекреторных лекарственных средств. Однако врач должен помнить о том, что у многих препаратов, в том числе и ИПП, существуют клинически значимые внутриклассовые различия. О том, какими критериями следует руководствоваться при выборе ИПП для лечения гастродуоденальных язв различной этиологии, рассказали ведущие специалисты в рамках гастроэнтерологического симпозиума II Национального конгресса «Человек и лекарство – Украина» (25-28 марта, г. Киев).
Главный гастроэнтеролог МЗ Украины, заведующая кафедрой гастроэнтерологии,
диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного
образования им. П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники, доктор
медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Харченко представила доклад
на тему «Пути повышения эффективности лечения пациентов с пептической язвой и
хроническим гастродуоденитом».
– Известно, что H. pylori является ведущим этиологическим фактором язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При локализации язвы в
двенадцатиперстной кишке наличие инфекции H. pylori как основного
этиологического фактора может достигать 92%. Фактором риска язвообразования и
неварикозного кровотечения из гастродуоденальной зоны помимо H. pylori является
также прием ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП), особенно у пациентов пожилого возраста.
Прием этих лекарственных средств повышает риск развития желудочно-кишечного
кровотечения в 10 раз.
Метаанализ 29 иследований, изучавших влияние инфекции H. рylori и приема НПВП на
риск развития гастродуоденальных язв, показал, что язвообразование у пациентов,
инфицированных H. рylori и принимающих НПВП, отмечается в 61 раз чаще, чем у
пациентов, не инфицированных H. рylori и не принимающих НПВП. В случае приема
НПВП у H. pylori-отрицательных лиц риск возникновения язвы увеличивается в 3,5
раза. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что инфекция H.
рylori является основной, хотя и не единственной причиной язвообразования в
гастродуоденальной зоне (J.-Q. Huarg, S. Srindhar, R.H. Hunt, 2002).
В этом же метаанализе проводилась оценка риска развития желудочно-кишечного
кровотечения. Выяснилось, что использование НПВП увеличивает риск кровотечения
почти в 5 раз, наличие обоих факторов – более чем в 6 раз. Авторы метаанализа
предположили, что прием НПВП является основной причиной развития
желудочно-кишечного кровотечения у больных с патологией гастродуоденальной зоны,
при этом риск такого осложнения практически не зависит от наличия инфекции H.
рylori.
В то же время, по данным многочисленных исследований с наличием хеликобактерной
инфекции напрямую связан риск рецидива язвенных кровотечений. При отсутствии H.
рylori в слизистой оболочке желудка повторных кровотечений практически не
наблюдалось, тогда как при наличии этого микроорганизма рецидивы кровотечений
отмечались в 30 (D. Graham, 1993) и 38% случаев (J. Labenz, 1994).
Риск инфицирования H. рylori увеличивается с возрастом и достигает максимальных
значений в 40-50 лет. Несомненно, распространенность этой инфекции зависит от
уровня экономического развития страны. В развитых странах распространенность
инфекции H. рylori значительно меньше, а эрадикация микроорганизма проводится
более успешно.
Патофизиологические последствия и клинические исходы хронической хеликобактерной
инфекции, в том числе и риск развития рака желудка, зависят от генотипа
персистирующей в организме бактерии. В настоящее время возможности установить
генотип в повседневной практике нет, поэтому в любом случае язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки или хронического гастрита, вызванных
хеликобактерной инфекцией, рекомендуется проведение эрадикационной терапии.
Для эрадикации H. рylori рекомендуется использовать комбинации антибактериальных
средств и ИПП. Установлено, что антибиотики действуют только на вегетативные
формы микроорганизма. Для того чтобы создать благоприятные условия для
эрадикации H. рylori, то есть перевести микроорганизм из кокковой формы в
вегетативную, необходимо повысить pH желудочного сока. Именно в таких условиях
действие антибиотика будет наиболее эффективным. Но без ИПП – самых мощных
ингибиторов желудочной секреции – удерживать значение pH на постоянно высоком
уровне практически невозможно, а значит невозможно и достигнуть полной
эрадикации H. рylori. Кроме того, ИПП негативно воздействуют на сам
микроорганизм, нарушая его жизнедеятельность за счет угнетения уреазы и
некоторых других бактериальных ферментов, а также увеличивают концентрацию
антибиотика в месте колонизации бактерий, уменьшая объем желудочного сока. Таким
образом, этот класс препаратов обладает синергичным антибиотикам действием и в
составе комплексной терапии существенно увеличивает вероятность полной
эрадикации H. рylori.
Дополнительные положения Маастрихтского консенсуса ІІІ расширяют показания для
эрадикации H. рylori. Обязательному проведению эрадикационной терапии подлежат
пациенты с неисследованной диспепсией, осложненными формами гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни, необъяснимой железодефицитной анемией, иммунозависимой
тромбоцитопенией, а также лица, получающие НПВП.
К сожалению, не всегда удается добиться полной эрадикации H. рylori, и у ряда
больных после проведенной терапии возникает рецидив язвенной болезни. Причин
неудачной эрадикации много, поэтому вопросы повышения качества и эффективности
антихеликобактерной терапии остаются актуальными и в настоящее время.
Определенную роль в неуспешной эрадикации H. рylori играет низкая приверженность
пациентов к назначенной терапии. Однако основным фактором неэффективного лечения
сегодня принято считать рост резистентности H. рylori к антибиотикам. Например,
первичная резистентность H. рylori к метронидазолу составляет 40-50%, вторичная
– 100%. Отмечается рост устойчивости микроорганизма к кларитромицину и
амоксициллину.
Одним из путей повышения эффективности антихеликобактерной терапии является
использование так называемой «терапии спасения», к которой прибегают в случае
неэффективности эрадикации при применении первой и второй линий лечения.
Рассматривают следующие варианты «терапии спасения»:
· ИПП + амоксициллин в высоких дозах (3 г/сут) в течение 10-14 сут;
· ИПП + амоксициллин + рифабутин (или левофлоксацин) в течение 7-10 сут;
· ИПП + препарат висмута + тетрациклин + фуразолидон в течение 7 сут.
Одной из весомых причин неэффективности антихеликобактерной терапии является
также недостаточное подавление желудочной секреции, что может объясняться как
индивидуальной резистентностью к некоторым ИПП, так и качеством лекарственного
средства. Следует отметить, что все ИПП обладают сопоставимым кислотоснижающим
эффектом, то есть при приеме сопоставимых доз и значении рН 2,0 концентрация
образованного активного тетрациклического сульфенамида, а значит и способность
ингибировать секрецию ионов водорода, практически не отличается.
Индивидуальная резистентность к ИПП связана с полиморфизмом генов системы
цитохрома Р450 и во многом определяет эффективность антихеликобактерной терапии.
В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол (Контролок) значительно
меньше взаимодействует с системой цитохрома Р450, поэтому характеризуется
минимальным риском межлекарственных взаимодействий. Пантопразол незначительно
влияет на детоксикационную функцию печени, что позволяет использовать его при
многих сопутствующих заболеваниях. Фармакокинетика Контролока практически не
отличается в разных возрастных группах. Следует отметить и тот факт, что на
фармакокинетику пантопразола не влияет прием антацидов и пищи, в то время как
фармакокинетика омепразола и ланзопразола может существенно меняться при их
приеме – пациент должен принимать эти препараты за 30-60 мин до еды.
Благодаря продолжительному кислотоснижающему действию Контролока гораздо реже
отмечаются случаи «ночного кислотного прорыва». При этом не требуется приема
дополнительной дозы ИПП или блокатора Н2-гистаминовых рецепторов на ночь.
В исследовании BAGUS (Byk Advanced Gastric Ulcer Study) была продемонстрирована
высокая эффективность пантопразола в трех различных режимах эрадикации H. рylori.
Исследование проводилось в параллельных группах с участием 519
хеликобактерпозитивных пациентов с одним или несколькими язвенными дефектами
слизистой оболочки желудка. Первичная резистентность H. рylori к метронидазолу
составляла 15,3%, к кларитромицину – 2,5%. В этом исследовании высокий уровень
эрадикации H. рylori был достигнут при всех режимах терапии:
· пантопразол + амоксициллин + кларитромицин – 89%;
· пантопразол + кларитромицин + метронидазол – 83%;
· пантопразол + амоксициллин + метронидазол – 76%.
После проведения успешной эрадикации H. рylori значительно улучшается
морфологическая картина слизистой оболочки желудка при язвенной болезни,
происходит снижение индекса апоптоза клеток антрального отдела и тела желудка,
уменьшается базальная и стимулированная кислотная продукция, снижается уровень
гастрина и пепсиногена в плазме крови. Во многих исследованиях показано, что
эффективность эрадикационной и поддерживающей антисекреторной терапии в
отношении профилактики рецидива язвенной болезни практически сопоставимы. Однако
эффективная эрадикация H. рylori гораздо выгоднее и с экономической, и с
физиологической точки зрения по сравнению с необходимостью в течение многих лет
проводить поддерживающую антисекреторную терапию.
Что касается лечения язвенных желудочно-кишечных кровотечений, то для его
остановки и профилактики рецидива необходимо поддерживать рН желудочного
содержимого на уровне 6, именно при таких условиях возможна агрегация
тромбоцитов. Поэтому парентеральная форма Контролока является важным компонентом
терапии желудочно-кишечных кровотечений. Внутривенное введение пантопразола в
дозе 80 мг существенно снижает кислотообразование на длительный период времени,
что дает возможность тромбу сформироваться и закрепиться.
Показанием для парентерального применения ИПП, в частности Контролока, является
лечение острых желудочно-кишечных кровотечений, предупреждение повторных
кровотечений, лечение перфоративных язв, невозможность перорального приема ИПП
при тяжелых состояниях, а также рефлюкс-эзофагите, в послеоперационный период
после полостных ургентных и плановых операций, в качестве профилактики
стрессовых язв, аспирационных пневмоний в анестезиологической практике, в
лечении острых панкреатитов и др.
Нередко у пациентов с патологией печени развиваются гастродуоденальные язвенные
поражения. О том, почему так происходит, а также о подходах к лечению в таких
клинических ситуациях рассказала заведующая кафедрой гастроэнтерологии
Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских
наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева в докладе «Гепатогенные язвы
желудка».
– Печень является одним из важнейших органов человеческого организма, который
выполняет более 500 различных функций. Недаром ее образно называют и фабрикой
жизни, и живой биохимической лабораторией. Мы все хорошо знаем, что одной из
важнейших функций печени является детоксикационная, однако нередко упускаем из
виду то, что и гепатоциты подвержены негативному влиянию экзо- и эндотоксинов.
Важнейшую роль в обеспечении функциональной активности печени играет система
цитохрома Р450. Она включает большое количество изоферментов, в том числе те,
которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (более 60 специфических
изоформ). При лечении любого заболевания наряду со стремлением добиться
максимальной эффективности врач не должен забывать и о неблагоприятных
последствиях полипрагмазии. Чем меньше мы назначаем лекарственных средств, тем
меньшему риску подвергаем печень пациента, так как с увеличением количества
препаратов вероятность межлекарственного взаимодействия возрастает. Установлено,
что каждый изофермент системы цитохрома Р450 может катализировать метаболизм не
одного, а нескольких лекарственных соединений, что и создает основу для
взаимодействия препаратов, одновременно поступающих в человеческий организм.
В последнее десятилетие ученые установили роль одного из изоферментов системы
цитохрома Р450 (CYP2Е1) в патогенезе стеатогепатитов. Было показано, что в
развитии этих заболеваний важную роль играют грубые нарушения обмена веществ,
связанные с индукцией CYP2Е1, расположенного на мембранах гладкой
эндоплазматической сети. Именно эта часть системы цитохрома Р450 ответственна за
метаболизм избыточного количества алкоголя (когда концентрация этанола превышает
возможности окисления с помощью алкогольдегидрогеназы), ряда лекарственных
препаратов, жирных кислот и кетоновых тел.
Избыточное поступление жирных кислот, кетоновых тел и алкоголя приводит к
индукции CYP2Е1, при этом образуется большое количество свободных радикалов,
усиливаются процессы перекисного окисления липидов, происходит поражение
митохондрий гепатоцитов. Активированный CYP2Е1 превращает ряд ксенобиотиков в
токсические продукты, которые оказывают повреждающее влияние на печень,
стимулируют процессы коллагенообразования, вызывают ослабление механизмов
антиоксидантной и глютатионовой защиты клеток печени. Описанные механизмы
способствуют прогрессированию стеатогепатита, развитию фиброза, а в дальнейшем и
цирроза печени с печеночной недостаточностью.
Нередко цирроз печени осложняется эрозивно-язвенными поражениями желудка. В
целом частота развития гепатогенных гастропатий при циррозе печени составляет
50-60%, гастродуоденальных язв – от 5,5 до 24%, что в 2-6 раз превышает
распространенность язвенной болезни в общей популяции. Язвы желудочно-кишечного
тракта являются причиной кровотечений у 3,5-24% больных циррозом печени. Это
достаточно большой процент кровотечений, о риске развития которых необходимо
помнить.
Эрозивно-язвенные поражения желудка развиваются и после наложения
портокавального анастомоза, при этом частота их развития даже возрастает. У
оперированных больных сравнительно чаще возникают желудочно-кишечные
кровотечения. У неоперированных пациентов с циррозом печени язвы чаще
локализируются в желудке, а после наложения портокавального анастомоза – в
двенадцатиперстной кишке.
Для печени и гастродуоденальной зоны характерна общность кровоснабжения и
нейрогуморальной регуляции, поэтому взаимосвязь между заболеваниями печени и
развитием гастродуоденальных язв сегодня не вызывает удивления. Основную роль в
процессе язвообразования при патологии печени играют повышение желудочной
секреции за счет снижения инактивации гастрина и гистамина печенью, инфекция H.
рylori, а на поздних стадиях – трофические нарушения.
К лечению гепатогенных язв следует подходить с нескольких позиций. По
возможности должно проводиться патогенетическое, этиотропное и симптоматическое
лечение. Необходимо также помнить о возможности неблагоприятного лекарственного
взаимодействия препаратов и негативном влиянии полипрагмазии на функцию печени.
При наличии гепатогенных язв желудка препаратами выбора являются ИПП. Все ИПП –
производные бензимидазола, в основе которых лежит единое молекулярное ядро.
Индивидуальные свойства различных ИПП обеспечивают их химические радикалы. Они
обусловливают различные участки связывания с молекулой водородно-калиевой
аденозинтрифосфатазы (Н+/К+-АТФазы), особенности трансформации молекул в
активную форму и взаимодействия с системой цитохрома Р450.
Назначая ИПП при гепатогенных язвах, необходимо помнить о возможном негативном
влиянии этого класса препаратов на систему цитохрома Р450. Метаболизм ИПП
осуществляется при участии ряда его изоферментов (CYP 2C19, 2C20, 3А4 и др.) и
проходит обычно в две фазы биотрансформации (1-я – метаболизм, который
осуществляется в гладком ретикулуме гепатоцитов с участием системы цитохрома
Р450; 2-я – конъюгация метаболитов с последующей элиминацией). Если ИПП
назначается с каким-либо другим препаратом, надо быть уверенным, что первый
пройдет полностью обе фазы биотрансформации. Большинство ИПП в 1-й фазе
биотрансформации образуют метаболиты, которые не вступают во 2-ю фазу и на этом
этапе могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Пантопразол
(оригинальный препарат Контролок) проходит две фазы биотрансформации и обладает
наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия.
Кроме того, для пантопразола характерно наличие двух мест связывания – цистеин в
положении 813 и 822, что обеспечивает более быстрый, стабильный и длительный
контроль секреции соляной кислоты по сравнению с другими ИПП (G. Sachs, J.M.
Shin, 2004). Цистеин в положении 822 доступен только для пантопразола. Именно
эта связь обеспечивает более длительный антисекреторный эффект. После
прекращения приема других ИПП избыточная кислотность желудочного сока
восстанавливается очень быстро – сразу после прерывания химической связи с
протонным насосом. В случае прекращения приема пантопразола для образования
новых протонных помп необходимо более длительное время – около 46 часов.
Таким образом, Контролок обладает более длительным кислотоснижающим эффектом и
наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия, что делает его назначение
при гепатогенных гастропатиях безопасным и патогенетически обоснованным.
Также при гепатогенных язвах желудка патогенетически обоснованным является
назначение Актовегина. Это комплексный препарат, обладающий антигипоксическим и
антиоксидантным действием. Актовегин увеличивает захват и утилизацию глюкозы и
кислорода, что приводит к активации аэробного метаболизма и повышению
энергетических ресурсов клетки. Препарат предотвращает развитие ацидоза и гибель
клетки в условиях ишемии. Актовегин блокирует процессы перекисного окисления
липидов, что способствует процессам регенерации и заживления, в частности при
гастродуоденальных язвенных поражениях.
Энергетический обмен улучшается и в эндотелии сосудов, что сопровождается
высвобождением мощных эндогенных вазодилататоров (простациклина и оксида азота).
В результате улучшается перфузия органов, в том числе и слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки.
Благодаря наличию в составе препарата олигосахаридов Актовегин обладает
инсулиноподобным действием, что имеет определенное клиническое значение у
пациентов с инсулинорезистентностью.
Опыт применения Актовегина в нашей клинике показывает, что препарат позволяет
достичь более быстрого рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки, в
особенности при язвенных дефектах больших размеров.
Завершая выступление, еще раз хочу отметить, что при лечении гепатогенных язв
необходимо назначать минимальное количество препаратов, отдавая предпочтение
лекарственным средствам с доказанной эффективностью. Для лечения гепатогенных
гастродуоденальных язв рекомендуем следующую схему:
– Контролок – 40 мг 2 раза в день;
– амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день;
– кларитромицин – 500 мг 2 раза в день;
– Актовегин – 200 мг (5,0 мл) внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с
дальнейшим переходом на пероральный прием препарата 600 мг/сут (1 драже 3 раза в
день) на протяжении 30 дней.
Подготовила Наталья Мищенко