Ингибиторы протонной помпы в лечении гастродуоденальной патологии: критерии выбора препарата

27.03.2015

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) вошли в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого столетия и с того времени занимают особое место в лечении кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы. Этот класс препаратов обладает самым мощным эффектом среди всех антисекреторных лекарственных средств. Однако врач должен помнить о том, что у многих препаратов, в том числе и ИПП, существуют клинически значимые внутриклассовые различия. О том, какими критериями следует руководствоваться при выборе ИПП для лечения гастродуоденальных язв различной этиологии, рассказали ведущие специалисты в рамках гастроэнтерологического симпозиума II Национального конгресса «Человек и лекарство – Украина» (25-28 марта, г. Киев).

Наталия Вячеславовна ХарченкоГлавный гастроэнтеролог МЗ Украины, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники, доктор медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Харченко представила доклад на тему «Пути повышения эффективности лечения пациентов с пептической язвой и хроническим гастродуоденитом».
– Известно, что H. pylori является ведущим этиологическим фактором язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При локализации язвы в двенадцатиперстной кишке наличие инфекции H. pylori как основного этиологического фактора может достигать 92%. Фактором риска язвообразования и неварикозного кровотечения из гастродуоденальной зоны помимо H. pylori является также прием ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), особенно у пациентов пожилого возраста. Прием этих лекарственных средств повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения в 10 раз.
Метаанализ 29 иследований, изучавших влияние инфекции H. рylori и приема НПВП на риск развития гастродуоденальных язв, показал, что язвообразование у пациентов, инфицированных H. рylori и принимающих НПВП, отмечается в 61 раз чаще, чем у пациентов, не инфицированных H. рylori и не принимающих НПВП. В случае приема НПВП у H. pylori-отрицательных лиц риск возникновения язвы увеличивается в 3,5 раза. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что инфекция H. рylori является основной, хотя и не единственной причиной язвообразования в гастродуоденальной зоне (J.-Q. Huarg, S. Srindhar, R.H. Hunt, 2002).
В этом же метаанализе проводилась оценка риска развития желудочно-кишечного кровотечения. Выяснилось, что использование НПВП увеличивает риск кровотечения почти в 5 раз, наличие обоих факторов – более чем в 6 раз. Авторы метаанализа предположили, что прием НПВП является основной причиной развития желудочно-кишечного кровотечения у больных с патологией гастродуоденальной зоны, при этом риск такого осложнения практически не зависит от наличия инфекции H. рylori.
В то же время, по данным многочисленных исследований с наличием хеликобактерной инфекции напрямую связан риск рецидива язвенных кровотечений. При отсутствии H. рylori в слизистой оболочке желудка повторных кровотечений практически не наблюдалось, тогда как при наличии этого микроорганизма рецидивы кровотечений отмечались в 30 (D. Graham, 1993) и 38% случаев (J. Labenz, 1994).
Риск инфицирования H. рylori увеличивается с возрастом и достигает максимальных значений в 40-50 лет. Несомненно, распространенность этой инфекции зависит от уровня экономического развития страны. В развитых странах распространенность инфекции H. рylori значительно меньше, а эрадикация микроорганизма проводится более успешно.
Патофизиологические последствия и клинические исходы хронической хеликобактерной инфекции, в том числе и риск развития рака желудка, зависят от генотипа персистирующей в организме бактерии. В настоящее время возможности установить генотип в повседневной практике нет, поэтому в любом случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или хронического гастрита, вызванных хеликобактерной инфекцией, рекомендуется проведение эрадикационной терапии.
Для эрадикации H. рylori рекомендуется использовать комбинации антибактериальных средств и ИПП. Установлено, что антибиотики действуют только на вегетативные формы микроорганизма. Для того чтобы создать благоприятные условия для эрадикации H. рylori, то есть перевести микроорганизм из кокковой формы в вегетативную, необходимо повысить pH желудочного сока. Именно в таких условиях действие антибиотика будет наиболее эффективным. Но без ИПП – самых мощных ингибиторов желудочной секреции – удерживать значение pH на постоянно высоком уровне практически невозможно, а значит невозможно и достигнуть полной эрадикации H. рylori. Кроме того, ИПП негативно воздействуют на сам микроорганизм, нарушая его жизнедеятельность за счет угнетения уреазы и некоторых других бактериальных ферментов, а также увеличивают концентрацию антибиотика в месте колонизации бактерий, уменьшая объем желудочного сока. Таким образом, этот класс препаратов обладает синергичным антибиотикам действием и в составе комплексной терапии существенно увеличивает вероятность полной эрадикации H. рylori.
Дополнительные положения Маастрихтского консенсуса ІІІ расширяют показания для эрадикации H. рylori. Обязательному проведению эрадикационной терапии подлежат пациенты с неисследованной диспепсией, осложненными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, необъяснимой железодефицитной анемией, иммунозависимой тромбоцитопенией, а также лица, получающие НПВП.
К сожалению, не всегда удается добиться полной эрадикации H. рylori, и у ряда больных после проведенной терапии возникает рецидив язвенной болезни. Причин неудачной эрадикации много, поэтому вопросы повышения качества и эффективности антихеликобактерной терапии остаются актуальными и в настоящее время. Определенную роль в неуспешной эрадикации H. рylori играет низкая приверженность пациентов к назначенной терапии. Однако основным фактором неэффективного лечения сегодня принято считать рост резистентности H. рylori к антибиотикам. Например, первичная резистентность H. рylori к метронидазолу составляет 40-50%, вторичная – 100%. Отмечается рост устойчивости микроорганизма к кларитромицину и амоксициллину.
Одним из путей повышения эффективности антихеликобактерной терапии является использование так называемой «терапии спасения», к которой прибегают в случае неэффективности эрадикации при применении первой и второй линий лечения. Рассматривают следующие варианты «терапии спасения»:
· ИПП + амоксициллин в высоких дозах (3 г/сут) в течение 10-14 сут;
· ИПП + амоксициллин + рифабутин (или левофлоксацин) в течение 7-10 сут;
· ИПП + препарат висмута + тетрациклин + фуразолидон в течение 7 сут.
Одной из весомых причин неэффективности антихеликобактерной терапии является также недостаточное подавление желудочной секреции, что может объясняться как индивидуальной резистентностью к некоторым ИПП, так и качеством лекарственного средства. Следует отметить, что все ИПП обладают сопоставимым кислотоснижающим эффектом, то есть при приеме сопоставимых доз и значении рН 2,0 концентрация образованного активного тетрациклического сульфенамида, а значит и способность ингибировать секрецию ионов водорода, практически не отличается.
Индивидуальная резистентность к ИПП связана с полиморфизмом генов системы цитохрома Р450 и во многом определяет эффективность антихеликобактерной терапии. В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол (Контролок) значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р450, поэтому характеризуется минимальным риском межлекарственных взаимодействий. Пантопразол незначительно влияет на детоксикационную функцию печени, что позволяет использовать его при многих сопутствующих заболеваниях. Фармакокинетика Контролока практически не отличается в разных возрастных группах. Следует отметить и тот факт, что на фармакокинетику пантопразола не влияет прием антацидов и пищи, в то время как фармакокинетика омепразола и ланзопразола может существенно меняться при их приеме – пациент должен принимать эти препараты за 30-60 мин до еды.
Благодаря продолжительному кислотоснижающему действию Контролока гораздо реже отмечаются случаи «ночного кислотного прорыва». При этом не требуется приема дополнительной дозы ИПП или блокатора Н2-гистаминовых рецепторов на ночь.
В исследовании BAGUS (Byk Advanced Gastric Ulcer Study) была продемонстрирована высокая эффективность пантопразола в трех различных режимах эрадикации H. рylori. Исследование проводилось в параллельных группах с участием 519 хеликобактерпозитивных пациентов с одним или несколькими язвенными дефектами слизистой оболочки желудка. Первичная резистентность H. рylori к метронидазолу составляла 15,3%, к кларитромицину – 2,5%. В этом исследовании высокий уровень эрадикации H. рylori был достигнут при всех режимах терапии:
· пантопразол + амоксициллин + кларитромицин – 89%;
· пантопразол + кларитромицин + метронидазол – 83%;
· пантопразол + амоксициллин + метронидазол – 76%.
После проведения успешной эрадикации H. рylori значительно улучшается морфологическая картина слизистой оболочки желудка при язвенной болезни, происходит снижение индекса апоптоза клеток антрального отдела и тела желудка, уменьшается базальная и стимулированная кислотная продукция, снижается уровень гастрина и пепсиногена в плазме крови. Во многих исследованиях показано, что эффективность эрадикационной и поддерживающей антисекреторной терапии в отношении профилактики рецидива язвенной болезни практически сопоставимы. Однако эффективная эрадикация H. рylori гораздо выгоднее и с экономической, и с физиологической точки зрения по сравнению с необходимостью в течение многих лет проводить поддерживающую антисекреторную терапию.
Что касается лечения язвенных желудочно-кишечных кровотечений, то для его остановки и профилактики рецидива необходимо поддерживать рН желудочного содержимого на уровне 6, именно при таких условиях возможна агрегация тромбоцитов. Поэтому парентеральная форма Контролока является важным компонентом терапии желудочно-кишечных кровотечений. Внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг существенно снижает кислотообразование на длительный период времени, что дает возможность тромбу сформироваться и закрепиться.
Показанием для парентерального применения ИПП, в частности Контролока, является лечение острых желудочно-кишечных кровотечений, предупреждение повторных кровотечений, лечение перфоративных язв, невозможность перорального приема ИПП при тяжелых состояниях, а также рефлюкс-эзофагите, в послеоперационный период после полостных ургентных и плановых операций, в качестве профилактики стрессовых язв, аспирационных пневмоний в анестезиологической практике, в лечении острых панкреатитов и др.

Татьяна Дмитриевна ЗвягинцеваНередко у пациентов с патологией печени развиваются гастродуоденальные язвенные поражения. О том, почему так происходит, а также о подходах к лечению в таких клинических ситуациях рассказала заведующая кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева в докладе «Гепатогенные язвы желудка».
– Печень является одним из важнейших органов человеческого организма, который выполняет более 500 различных функций. Недаром ее образно называют и фабрикой жизни, и живой биохимической лабораторией. Мы все хорошо знаем, что одной из важнейших функций печени является детоксикационная, однако нередко упускаем из виду то, что и гепатоциты подвержены негативному влиянию экзо- и эндотоксинов.
Важнейшую роль в обеспечении функциональной активности печени играет система цитохрома Р450. Она включает большое количество изоферментов, в том числе те, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (более 60 специфических изоформ). При лечении любого заболевания наряду со стремлением добиться максимальной эффективности врач не должен забывать и о неблагоприятных последствиях полипрагмазии. Чем меньше мы назначаем лекарственных средств, тем меньшему риску подвергаем печень пациента, так как с увеличением количества препаратов вероятность межлекарственного взаимодействия возрастает. Установлено, что каждый изофермент системы цитохрома Р450 может катализировать метаболизм не одного, а нескольких лекарственных соединений, что и создает основу для взаимодействия препаратов, одновременно поступающих в человеческий организм.
В последнее десятилетие ученые установили роль одного из изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP2Е1) в патогенезе стеатогепатитов. Было показано, что в развитии этих заболеваний важную роль играют грубые нарушения обмена веществ, связанные с индукцией CYP2Е1, расположенного на мембранах гладкой эндоплазматической сети. Именно эта часть системы цитохрома Р450 ответственна за метаболизм избыточного количества алкоголя (когда концентрация этанола превышает возможности окисления с помощью алкогольдегидрогеназы), ряда лекарственных препаратов, жирных кислот и кетоновых тел.
Избыточное поступление жирных кислот, кетоновых тел и алкоголя приводит к индукции CYP2Е1, при этом образуется большое количество свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, происходит поражение митохондрий гепатоцитов. Активированный CYP2Е1 превращает ряд ксенобиотиков в токсические продукты, которые оказывают повреждающее влияние на печень, стимулируют процессы коллагенообразования, вызывают ослабление механизмов антиоксидантной и глютатионовой защиты клеток печени. Описанные механизмы способствуют прогрессированию стеатогепатита, развитию фиброза, а в дальнейшем и цирроза печени с печеночной недостаточностью.
Нередко цирроз печени осложняется эрозивно-язвенными поражениями желудка. В целом частота развития гепатогенных гастропатий при циррозе печени составляет 50-60%, гастродуоденальных язв – от 5,5 до 24%, что в 2-6 раз превышает распространенность язвенной болезни в общей популяции. Язвы желудочно-кишечного тракта являются причиной кровотечений у 3,5-24% больных циррозом печени. Это достаточно большой процент кровотечений, о риске развития которых необходимо помнить.
Эрозивно-язвенные поражения желудка развиваются и после наложения портокавального анастомоза, при этом частота их развития даже возрастает. У оперированных больных сравнительно чаще возникают желудочно-кишечные кровотечения. У неоперированных пациентов с циррозом печени язвы чаще локализируются в желудке, а после наложения портокавального анастомоза – в двенадцатиперстной кишке.
Для печени и гастродуоденальной зоны характерна общность кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции, поэтому взаимосвязь между заболеваниями печени и развитием гастродуоденальных язв сегодня не вызывает удивления. Основную роль в процессе язвообразования при патологии печени играют повышение желудочной секреции за счет снижения инактивации гастрина и гистамина печенью, инфекция H. рylori, а на поздних стадиях – трофические нарушения.
К лечению гепатогенных язв следует подходить с нескольких позиций. По возможности должно проводиться патогенетическое, этиотропное и симптоматическое лечение. Необходимо также помнить о возможности неблагоприятного лекарственного взаимодействия препаратов и негативном влиянии полипрагмазии на функцию печени.
При наличии гепатогенных язв желудка препаратами выбора являются ИПП. Все ИПП – производные бензимидазола, в основе которых лежит единое молекулярное ядро. Индивидуальные свойства различных ИПП обеспечивают их химические радикалы. Они обусловливают различные участки связывания с молекулой водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н++-АТФазы), особенности трансформации молекул в активную форму и взаимодействия с системой цитохрома Р450.
Назначая ИПП при гепатогенных язвах, необходимо помнить о возможном негативном влиянии этого класса препаратов на систему цитохрома Р450. Метаболизм ИПП осуществляется при участии ряда его изоферментов (CYP 2C19, 2C20, 3А4 и др.) и проходит обычно в две фазы биотрансформации (1-я – метаболизм, который осуществляется в гладком ретикулуме гепатоцитов с участием системы цитохрома Р450; 2-я – конъюгация метаболитов с последующей элиминацией). Если ИПП назначается с каким-либо другим препаратом, надо быть уверенным, что первый пройдет полностью обе фазы биотрансформации. Большинство ИПП в 1-й фазе биотрансформации образуют метаболиты, которые не вступают во 2-ю фазу и на этом этапе могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Пантопразол (оригинальный препарат Контролок) проходит две фазы биотрансформации и обладает наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия.
Кроме того, для пантопразола характерно наличие двух мест связывания – цистеин в положении 813 и 822, что обеспечивает более быстрый, стабильный и длительный контроль секреции соляной кислоты по сравнению с другими ИПП (G. Sachs, J.M. Shin, 2004). Цистеин в положении 822 доступен только для пантопразола. Именно эта связь обеспечивает более длительный антисекреторный эффект. После прекращения приема других ИПП избыточная кислотность желудочного сока восстанавливается очень быстро – сразу после прерывания химической связи с протонным насосом. В случае прекращения приема пантопразола для образования новых протонных помп необходимо более длительное время – около 46 часов.
Таким образом, Контролок обладает более длительным кислотоснижающим эффектом и наименьшим потенциалом лекарственного взаимодействия, что делает его назначение при гепатогенных гастропатиях безопасным и патогенетически обоснованным.
Также при гепатогенных язвах желудка патогенетически обоснованным является назначение Актовегина. Это комплексный препарат, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным действием. Актовегин увеличивает захват и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к активации аэробного метаболизма и повышению энергетических ресурсов клетки. Препарат предотвращает развитие ацидоза и гибель клетки в условиях ишемии. Актовегин блокирует процессы перекисного окисления липидов, что способствует процессам регенерации и заживления, в частности при гастродуоденальных язвенных поражениях.
Энергетический обмен улучшается и в эндотелии сосудов, что сопровождается высвобождением мощных эндогенных вазодилататоров (простациклина и оксида азота). В результате улучшается перфузия органов, в том числе и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Благодаря наличию в составе препарата олигосахаридов Актовегин обладает инсулиноподобным действием, что имеет определенное клиническое значение у пациентов с инсулинорезистентностью.
Опыт применения Актовегина в нашей клинике показывает, что препарат позволяет достичь более быстрого рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки, в особенности при язвенных дефектах больших размеров.
Завершая выступление, еще раз хочу отметить, что при лечении гепатогенных язв необходимо назначать минимальное количество препаратов, отдавая предпочтение лекарственным средствам с доказанной эффективностью. Для лечения гепатогенных гастродуоденальных язв рекомендуем следующую схему:
– Контролок – 40 мг 2 раза в день;
– амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день;
– кларитромицин – 500 мг 2 раза в день;
– Актовегин – 200 мг (5,0 мл) внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата 600 мг/сут (1 драже 3 раза в день) на протяжении 30 дней.

Подготовила Наталья Мищенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....