27 березня, 2015
Гастроэнтерология: от передовых исследований – к реальной клинической практике
Миноциклин в лечении первичного склерозирующего холангита: первые
обнадеживающие результаты
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое заболевание печени,
сопровождающееся холестазом и преимущественно встречающееся у лиц
трудоспособного возраста. Эффективная медикаментозная терапия ПСХ до настоящего
времени не разработана. В последние годы у антибиотика миноциклина были
обнаружены новые, не зависящие от его антибактериального эффекта свойства:
противовоспалительная активность (в частности, способность ингибировать
индуцибельную NO-синтетазу) и прямой супрессивный эффект в отношении функций Т-
и В-лимфоцитов. Показано, что посредством снижения активности проапоптотических
и провоспалительных энзимов миноциклин способен также препятствовать процессам
апоптоза. И вот недавно американские ученые завершили пилотное клиническое
исследование, в ходе которого данный препарат был применен в терапии пациентов с
ПСХ. 16 пациентов с ПСХ принимали миноциклин перорально в дозе 100 мг 2 раза в
сутки в течение 1 года. Как показал анализ полученных результатов, на фоне
терапии миноциклином отмечалось достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы
(р=0,04) и значений шкалы риска Мейо (р=0,05). Уровни билирубина и общего белка
в сыворотке крови на фоне лечения практически не изменялись. Результаты данного
исследования продемонстрировали хорошую переносимость миноциклина у пациентов с
ПСХ и потенциальную эффективность такой терапии, которую можно объяснить
антиапоптотическими и противовоспалительными свойствами препарата. И несмотря на
то, что полученные данные являются предварительными и не могут в настоящее время
быть основанием для клинического применения миноциклина при ПСХ, дальнейшие
исследования в этом направлении, безусловно, необходимо продолжать.
Silveira M.G. et al., Am J Gastroenterol 2009; 104:83-88
Вероятность возникновения эзофагеальной аденокарциномы после проведения
абляции
у пациентов с пищеводом Барретта
В настоящее время степень снижения частоты возникновения аденокарциномы
пищевода после проведения эндоскопической абляции при пищеводе Барретта
недостаточно изучена. Целью недавно проведенного исследования было определение
частоты рака после абляции у пациентов с пищеводом Барретта и сравнение этих
показателей с данными когортных исследований пациентов с пищеводом Барретта, у
которых абляция не проводилась.
Был проведен поиск по базе MEDLINE. В метаанализ и обзор были включены больные с
пищеводом Барретта при отсутствии дисплазии, с дисплазией низкой или высокой
степени, которые наблюдались в течение как минимум 6 месяцев.
Было отобрано 53 статьи, описывающие распространенность пищевода Барретта в
общей популяции. Все они соответствовали критериям включения. По данным
когортных исследований, частота рака у пациентов с пищеводом Барретта без
дисплазии составила 5,98, с дисплазией низкой степени – 16,98 и с дисплазией
высокой степени – 65,8 на 1 тыс. пациенто-лет. Все 65 статей с результатами
наблюдения за пациентами, которым была проведена абляция (1457 пациентов без
дисплазии, 239 – с дисплазией низкой степени и 611 – с дисплазией высокой
степени) по поводу пищевода Барретта, соответствовали критериям включения.
Средневзвешенная частота рака у пациентов с пищеводом Барретта без дисплазии
составила 1,63, с дисплазией низкой степени – 1,58 и с дисплазией высокой
степени – 16,76 на 1 тыс. пациенто-лет.
По сравнению с данными популяционных исследований распространенность
эзофагеальной карциномы после проведения абляции по поводу пищевода Барретта
снижается. Хотя такое сравнение имеет ограничения, обусловленные гетерогенностью
популяционных исследований с клиническими. Наибольшая польза абляции установлена
у пациентов с дисплазией высокой степени.
S. Wani, S.R. Puli et al., Am J Gastroenterol 2009;
104: 502-513
Активация рецепторов ЭФР защищает клетки желудка от Нр-индуцированного
апоптоза
Известно, что инфекция Helicobacter pylori (Hр) нарушает баланс между
пролиферацией эпителиоцитов желудка и их апоптозом, который, вероятно,
способствует снижению риска развития аденокарциномы. Наличие Нр-инфекции
ассоциировано с активацией рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР),
реализующейся посредством металлопротеиназозависимого высвобождения лигандов
рецепторов ЭФР из эпителиоцитов желудка. В ходе недавно проведенного
экспериментального исследования было изучено влияние активации рецепторов ЭФР на
желудочные эпителиоциты человека и мыши. Было показано, что ингибирование
активности ЭФР-киназы или снижение экспрессии рецепторов ЭФР достоверно повышает
Нр-индуцированный апоптоз желудочных эпителиоцитов мышей. Блокирование
Нр-индуцированной активации рецепторов ЭФР специфическими антителами или
устранение экспрессии дезинтегрина и матриксной металлопротеиназы -17 усиливают
апоптоз в инфицированных Нр желудочных эпителиоцитах человека и мыши. Авторы
исследования делают вывод о том, что активация Нр-инфекцией рецепторов ЭФР
оказывает антиапоптотический эффект в отношении эпителиоцитов желудка, и
установление данного механизмы безусловно вносит весомый вклад в наше понимание
процессов Нр-ассоциированного желудочного канцерогенеза.
Yan F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 4, pp.1297-1307
Гипергликемия повышает риск рака желудка
Хотя в последние годы наличие у пациента сахарного диабета и гипергликемии
рассматриваются в качестве потенциального фактора, повышающего риск развития
различных злокачественных новообразований, эпидемиологические данные об их
возможной роли в развитии рака желудка очень скудны. Японские ученые провели
лонгитудинальное популяционное когортное исследование, направленное на изучение
влияния повышения уровня гликозилированного гемоглобина А1С (HbA1C) на риск
развития рака желудка. В исследование было включено 2603 человека в возрасте
старше 40 лет. Все они были разделены на 4 группы в зависимости от исходного
уровня HbA1C (Ј4,9; 5,0-5,9; 6,0-6,9% и і7,0%); период последующего наблюдения
составил 14 лет. В течение этого времени рак желудка был диагностирован у 97
пациентов. После поправки на пол и возраст пациентов было установлено, что
частота развития рака желудка была достоверно выше в группе лиц с уровнем HbA1C
6,0-6,9% (5,1 на 1000 человеко-лет; р<0,05) и і7,0% (5,5 на 1000 человеко-лет;
р<0,05). Данная взаимосвязь сохранялась даже после исключения возможного влияния
других сопутствующих факторов, в частности наличия серологически подтвержденной
Нр-инфекции. У лиц с одновременным наличием повышенного уровня HbA1C (і6,0%) и
Нр-инфекции отмечалось достоверное резкое повышение риска развития рака желудка
(р=0,004). Авторы исследования заключают, что постоянная гипергликемия является
фактором риска рака желудка и, вероятно, вносит определенный вклад в его
повышение у лиц с Нр-инфекцией.
Ikeda F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 4, pp.1234-1241
Результаты исследования GLOBE: телбивудин превосходит ламивудин в лечении
ХВГВ
В ходе исследования GLOBE проводилась сравнительная оценка эффективности и
безопасности длительной терапии (в течение 2 лет) телбивудином и ламивудином у
пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ). HBeAg-позитивные (n=921) и
HBeAg-негативные (n=921) пациенты с ХВГВ получали телбивудин или ламивудин 1 раз
в сутки в течение 104 недель. В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в
ходе ITT-анализа (в соответствии с намерением о лечении), в данном исследовании
рассматривался терапевтический ответ (вирусная ДНК ВГВ <5 log10 копий/мл в
сочетании с отсутствием HBeAg или нормализация уровня АлАТ). Было показано, что
терапевтический ответ при лечении телбивудином достоверно превосходит таковой у
ламивудина как у HBeAg-позитивных (63% vs 48%; р<0,001) и HBeAg-негативных
пациентов (78% vs 66%; р<0,007). У HBeAg-позитивных больных, получавших
телбивудин, был констатирован лучший результат терапии по таким показателям,
как: неопределяемая вирусемия (менее 300 копий/мл) – 55,6% vs 38,5%; р<0,001;
отсутствие HBeAg – 35,2% vs 29,2%; р=0,056; резистентность ВГВ – 25,1% vs 39,5%;
р=0,022. У HBeAg-негативных больных, получавших телбивудин, также была отмечена
более высокая по сравнению с применением ламивудина частота достижения
неопределяемой вирусемии (82,0% vs 56,7%, р<0,001) и меньшая частота
резистентности ВГВ к противовирусной терапии (10,8% vs 25,9%, р<0,001). Частота
побочных реакций при терапии телбивудином и ламивудином в целом оказалась
сопоставимой, однако 3-я и 4-я степень повышения уровня креатинкиназы в
сыворотке крови чаще отмечалась на фоне применения телбивудина (12,9% vs 4,1%,
р<0,001). По данным мультивариантного регрессионного логистического анализа было
установлено, что терапия телбивудином является независимым предиктором более
благоприятного исхода к 104-й неделе лечения. Таким образом, данные 2-летнего
исследования GLOBE позволяют сделать вывод о преимуществах применения
телбивудина по сравнению с ламивудином в лечении пациентов с ХВГВ.
Liaw Y.F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 2, pp. 486-495
Абдоминальное ожирение повышает риск эрозивного эзофагита
В ходе недавно завершенного проспективного клинического исследования была
изучена взаимосвязь между количеством висцерального жира и риском развития
эрозивного рефлюкс-эзофагита. У 100 пациентов с эндоскопически верифицированным
эрозивным эзофагитом была проведена компьютерная томография органов брюшной
полости, во время которой оценивалось распределение висцерального жира на уровне
4-го поясничного позвонка. Как показал анализ полученных результатов, у
пациентов с эрозивным эзофагитом имеет место достоверно большее накопление
висцерального жира (р=0,014), чем у лиц контрольной группы. При этом какой-либо
корреляции между наличием эрозивного эзофагита и количеством подкожной жировой
клетчатки, а также общим объемом жировой ткани, выявлено не было. По данным
мультивариантного анализа было установлено, что избыточное накопление
висцерального жира является таким же независимым фактором риска эрозивного
эзофагита (р=0,0035), как и наличие диафрагмальной грыжи (р=0,001), высокий
индекс массы тела (р=0,047), высокое соотношение окружности талии к окружности
бедер (р=0,042) и курение (р=0,005). Таким образом, абдоминальное ожирение,
верифицированное на основании данных компьютерной томографии, должно
рассматриваться в качестве значимого фактора риска эрозивного эзофагита.
Choi H.S. et al., Journal of Clinical Gastroenterology,
2008 Oct 29. (Epub ahead of print)
Образование дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК у пациентов,
принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты: новые факты
Как известно, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты является
общепризнанным стандартом вторичной профилактики у пациентов с ишемической
болезнью сердца (ИБС) и ишемической цереброваскулярной патологией. Японские
ученые предприняли клиническое исследование, направленное на выявление истинной
частоты образования дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК (язв и
поверхностных эрозий) на фоне приема различных лекарственных форм низкодозовых
препаратов ацетилсалициловой кислоты – растворимых (шипучих) и покрытых
оболочкой энтеросолюбильных таблеток. В исследование было включено 236 пациентов
с ИБС; всем больным была выполнена фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС).
Дефекты слизистой оболочки желудка и ДПК были выявлены у 92 из 190 пациентов
(48,4%), принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и у 6 из 46 больных
(13%), не получающих данных препаратов. Частота образования дефектов слизистой
оболочки желудка и ДПК ожидаемо оказалась достоверно выше при приеме
ацетилсалициловой кислоты по сравнению с контролем (р<0,0001). При этом данные
дефекты были выявлены у 54 из 98 пациентов (60,7%), принимающих таблетки
растворимого аспирина и у 38 из 101 больного (37,6%), получавшего
ацетилсалициловую кислоту в форме энтеросолюбильных таблеток. При приеме
кишечно-растворимых таблеток ацетилсалициловой кислоты у пациентов отмечалось
достоверно меньше эрозий, чем при приеме шипучих таблеток (р=0,0015), однако
частота развития язв была сопоставимой в обеих подгруппах.
Hiroaki N. et al., Journal of Clinical Gastroenterology, Feb 2009, vol.
43, issue 2, pp. 130-132
Консенсус по снижению гастроинтестинального риска
при одновременном применении антитромбоцитарных препаратов и НПВП
Американской коллегией кардиологов (American College of Cardiology),
Американской ассоциацией сердца (American Heart Association) и Американской
коллегией гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology) был совместно
разработан консенсус по снижению гастроинтестинального риска при одновременном
применении антитромбоцитарных препаратов и НПВП.
Основные положения рекомендаций:
· При комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), принимаемой длительно с
целью кардиопротекции, все НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2,
повышают риск желудочно-кишечных язв и кровотечений. У пациентов с высоким
риском таких осложнений следует назначать гастропротективные препараты.
· Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты сопровождается 2-4-кратным
повышением риска язвенных кровотечений, который зависит от величины дозы
препарата. Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 81
мг/сут.
· Пациенты с повышенным риском язвенных кровотечений при применении НПВП и
антитромбоцитарных препаратов должны получать ингибиторы протонной помпы,
которые имеют преимущество перед мизопростолом, сукральфатом и блокаторами
Н2-гистаминовых рецепторов как в профилактике, так и в лечении
гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом антитромбоцитарных
препаратов и НПВП.
· При наличии в анамнезе язвы необходимо обследование и эрадикация H. pylori до
начала антитромбоцитарной терапии.
D.L. Bhatt, J. Scheiman et al., Circulation, October 3, 2008
Одновременное применение НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 с гастропротективными
препаратами
у пациентов пожилого и старческого возраста
Применение НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 пожилыми пациентами может
сопровождаться возникновением у них побочных реакций. Поэтому таким больным для
профилактики нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы совместно
с НПВП рекомендуют применять гастропротективные препараты (например,
мизопростол, ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
в высокой дозе). Однако частота сопутствующего применения гастропротекторов
пожилыми пациентами слишком низкая. Шведскими учеными было проведено
исследование с целью определить частоту и продолжительность применения
гастропротективных препаратов пожилыми больными, принимающими НПВП/ингибиторы
ЦОГ-2, а также установить аспекты, связанные с параллельным использованием
гастропротекторов и НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 в шведской популяции жителей пожилого
и старческого возраста.
Мы проанализировали данные о возрасте, поле и применяемых препаратах людьми 75
лет или старше, информация о которых вошла в Шведский регистр назначенных
препаратов с октября по декабрь 2005 г. (n=732 230) и установили 41 626
пациентов, принимавших НПВП/ингибиторы ЦОГ-2. Был использован регрессионный
логистический анализ для определения связи между применением различных
НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 и гастропротективных препаратов, а также между
индивидуальными характеристиками и приемом гастропротекторов.
Гастропротективные препараты применяли 22% пациентов, принимающих
НПВП/ингибиторы ЦОГ-2, в частности целекоксиб, кетопрофен, мелоксикам и
эторикоксиб. Чаще всего гастропротекторы применяли с целекоксибом и
мелоксикамом.
Результаты исследования указывают, что пожилые пациенты не применяют
гастропротективные препараты совместно с НПВП, хотя это рекомендовано в
руководствах. Удивительно, что гастропротекторы чаще применяли с селективными
ингибиторами ЦОГ-2, а не с традиционными НПВП. В связи с этим необходимо помнить
об особенностях гастротоксичности НПВП, особенно у пациентов пожилого и
старческого возраста, а также при одновременном применении антикоагулянтов.
Johnell K., Fastbom J. Clin Drug Investig. 2008; 28(11):687-95
Традиции чаепития в Северном Иране и риск возникновения рака пищевода
Ежегодно рак пищевода уносит жизни 500 тыс. человек во всем мире. Табак и
алкоголь считаются основными факторами риска, способствующими возникновению
данного типа рака среди европейцев и американцев. Однако не понятно, почему
уровень заболеваемости растет и в других странах мира, где факторы риска сведены
к минимуму. Ученые провели исследование для определения возможной связи между
традициями чаепития в провинции Голестан (Северный Иран) и риском возникновения
чешуйчатоклеточной карциномы пищевода.
В провинции Голестан заболеваемость чешуйчатоклеточной карциномой пищевода
сравнительно высока. Поэтому эта провинция была выбрана для проведения
когортного исследования, в котором приняли участие 48 582 жителя. Было
установлено 300 гистологически подтвержденных случаев чешуйчатоклеточной
карциномы пищевода и отобран 571 контрольный пациент для исследования
случай-контроль.
Приблизительно все (98%) участники когортного исследования регулярно пили черный
чай в среднем более одного литра в день. 39,0% участников пили чай температурой
менее чем 60 °C, 38,9% – 60-64 и 22,0% – 65 °C или выше. Результаты исследования
случай-контроль показали, что по сравнению с теми пациентами, которые пили
теплый или слегка теплый чай, у употреблявших горячий чай (относительный риск
(ОР)=2,07) или очень горячий чай (ОР=8,16) отмечалось повышение риска
возникновения рака пищевода.
Также было отмечено, что традиция употребления чая, налитого 4 минуты назад,
была связана с меньшим риском возникновения рака пищевода, по сравнению с питьем
чая через 2-3 минуты после разливания (ОР=2,49) или менее чем через две минуты
(ОР=5,41).
Таким образом, в результате исследования обнаружили, что употребление чая
температурой выше 70 °C увеличивает риск возникновения рака пищевода.
F. Islami, A. Pourshams et al., BMJ 2009; 338: b929
Применение мелоксикама для профилактики чешуйчатоклеточной
карциномы пищевода при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе
Рефлюкс содержимого двенадцатиперстной кишки и желудка в пищевод является
причиной воспаления и развития чешуйчатоклеточной карциномы пищевода. Цель
экспериментального исследования японских ученых – определить эффективность
селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) мелоксикама в предотвращении
канцерогенеза.
У серии из 188 крыс хирургическим путем была создана модель дуоденогастрального
рефлюкса. После этого все животные были разделены на 2 группы. Одна группа
получала коммерческий корм для крыс (контрольная группа), а вторая (основная
группа) – экспериментальный корм, содержащий мелоксикам (0,3 мг/кг массы тела в
сутки). На 20, 30, 40, 50-й и 60-й неделях производилось вскрытие отдельных
подгрупп животных. Изучали слизистую оболочку пищевода на наличие карциномы,
выраженность морфологических изменений, обусловленных рефлюксом, экспрессию
ЦОГ-2 и ее активность.
На 60-й неделе чешучайтоклеточная карцинома развилась у 8 из 21 животного (38%)
в контрольной группе и ни у одного из 20 (0%) в основной группе (р<0,05). Кроме
того, в контрольной группе у 19 из 21 крысы (90%) была установлена
базальноклеточная дисплазия и только у 4 из 20 (20%) в основной группе (р<0,01).
Иммунореактивность ЦОГ-2 преимущественно отмечалась в макрофагах стромы
эпителия. По сравнению со здоровыми неоперированными крысами в эпителии была
значительно повышена экспрессия РНК ЦОГ-2, достигавшая пика на ранней стадии к
20-й неделе в обеих группах (р<0,005). Экспрессия синтазы-1 микросомального
простагландина E была ниже в основной группе, чем в контрольной. Продукция
простагландина E2 у животных основной группы была значительно снижена по
сравнению с контрольной (р<0,005) на протяжении всего эксперимента.
Таким образом, мелоксикам эффективен в профилактике чешуйчатоклеточной карциномы
пищевода благодаря способности влиять на звенья канцерогенеза, в частности
ингибировать воспаление.
M. Oba, K. Miwa, T. Fujimura et al., Cancer. 2009 Jan 15;
115(2): 454-64
Подготовили Елена Барсукова, Олег Мазуренко