27 березня, 2015
Эффективность эзомепразола в профилактике повторных язвенных кровотечений:
рандомизированное исследование
Язвенные кровотечения – одна из наиболее частых причин госпитализации пациентов с заболеваниями органов пищеварения. Ежегодно в США более 300 тыс. госпитализаций обусловлено этой причиной. Несмотря на возможности современной терапии заболеваемость и смертность все еще высока. Так, смертность к тридцатому дню составляет от 5 до 10%. Целью современного лечения язвенного кровотечения является стабилизация гемодинамики, остановка продолжающегося кровотечения и профилактика рецидивов кровотечения. После комплекса реанимационных мероприятий необходимо безотлагательное проведение эндоскопии для идентификации язв высокого риска и эндоскопического гемостаза. Эти меры помогают снизить риск повторного кровотечения и смертности.
Полагают, что выраженное и длительное подавление секреторной функции желудка,
которое достигается внутривенным введением высоких доз ингибиторов протонной
помпы (ИПП), помогает улучшить исходы заболевания благодаря стабилизации тромба
при повышении pH. Действительно, в кислой среде желудка нарушается
тромбообразование, более того, стимулируется дезагрегация тромбоцитов. Кислота
также облегчает лизис тромба, поскольку активирует пепсин. Таким образом,
подавление желудочной секреции может предотвратить фибринолиз.
Несмотря на то что в некоторых плацебо-контролируемых клинических испытаниях ИПП,
которые проводились преимущественно в Азии, показано улучшение исходов у
пациентов с кровоточащей пептической язвой, результаты исследований,
проводившихся в Западной Европе и Северной Америке, были противоречивы. Расовые
отличия в количестве париетальных клеток слизистой оболочки желудка и
генетический полиморфизм изменяют метаболизм ИПП, а в комплексе с региональными
отличиями в инфицированности населения Helicobacter pylori укрепили сомнения в
возможности перенести благоприятные результаты, полученные у азиатских
пациентов, на все население мира.
Поэтому с целью определения эффективности внутривенной терапии высокими дозами
ИПП в подавлении кислотной продукции у пациентов с язвенным кровотечением нами
было проведено плацебо-контролируемое исследование с участием большого
количества пациентов разного этнического происхождения.
Методы
Дизайн
Рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах со
сравнением слепым методом эзомепразола и плацебо, которые применяли и
внутривенно, и перорально. Протокол исследования соответствовал руководствам по
надлежащей клинической практике и был одобрен местным этическим комитетом в
каждом центре. Было получено письменное информированное согласие на участие в
исследовании у всех пациентов.
Критерии включения и участники
Исследование проводилось в 91 центре, расположенном в 16 странах (Австрия,
Китай, Дания, Финляндия, Франция, Германия, Греция, Нидерланды, Норвегия,
Румыния, Россия, Южная Африка, Испания, Швеция, Турция и Великобритания).
Критериям включения соответствовали пациенты от 18 лет и старше, которые
госпитализируются с явными признаками желудочно-кишечного кровотечения (гематемезис,
мелена или гематохезия) или уже были госпитализированы ранее по другой причине и
у них возникли такие симптомы в ближайшие 24 ч. Обязательным условием было
наличие только одной кровоточащей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК)
размером не менее 5 мм в диаметре. В исследование включались пациенты,
соответствующие одной из категорий эндоскопической классификации язвенных
кровотечений по Форресту: артериальное кровотечение пульсирующей струей (тип Iа),
кровь сочится (тип Ib), видимый некровоточащий сосуд (тип IIа), фиксированный
тромб (тип IIb). При наличии признаков кровотечения по Форресту типа IIb после
удачных попыток удалить тромб при промывании водой или удалении холодной петлей
язва могла быть переведена в другую категорию (Ia, Ib, или IIa), а при неудаче –
окончательно классифицирована как тип IIb. Другие критерии включения: остановка
кровотечения при инъекции адреналина, термокоагуляции или применении обоих
методов, либо при наложении клипс, а также оценка 3 или менее по шкале
Американского общества анестезиологов (AОA).
Критерии исключения пациентов из исследования:
– кровоточащие множественные язвы или наличие наряду с язвой других источников
кровотечения в верхнем отделе пищеварительной системы;
– наличие другого основного заболевания;
– ожидаемая продолжительность жизни менее, чем 6 месяцев;
– наличие показаний к лечению нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП),
в том числе ингибиторами циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислотой или
клопидогрелем в течение первых 7 дней исследования;
– применение более 40 мг ИПП внутривенно в течение 24 ч до включения в
исследование; прием препаратов, способных взаимодействовать с ИПП (например,
фенитоин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, варфарин (и другие
антагонисты витамина K), цизаприд, атазанавир или ритонавир). Перед началом
внутривенной терапии были проведены клинические лабораторные анализы, в том
числе определение антител (IgG) к H. pylori в сыворотке крови. Полный перечень
индивидуальных критериев включения и исключения был опубликован ранее.
Рандомизация
Пациенты, соответствовавшие критериям включения, были распределены в
случайном порядке в соотношении 1:1 при помощи центрального компьютера на две
группы, в одной из которых применяли эзомепразол 80 мг внутривенно болюсно в
течение 30 мин, а затем в виде инфузии 8 мг/ч на протяжении 71,5 ч, а в другой –
плацебо по аналогичной методике.
При подозрении на рецидив кровотечения при возможности проводили повторное
эндоскопическое обследование. После завершения внутривенной терапии повторяли
лабораторное исследование и всем пациентам (открытая фаза исследования)
назначали эзомепразол в дозе 40 мг перорально 1 раз в сутки на протяжении 27
дней. Учитывали все побочные явления.
Наблюдение
Проводился учет всех побочных явлений, связанных с любой процедурой
исследования или повлекших вмешательство в схему лечения, уменьшение дозы или
назначение дополнительной терапии. Мы оценивали их выраженность, как легкую
(наличие легко переносимого симптома), умеренную (дискомфорт, приводящий к
нарушению повседневной активности) или тяжелую (лишение работоспособности с
неспособностью соблюдать повседневную активность).
Независимый совет по мониторингу данных и безопасности наблюдал за проведением
исследования и проводил плановый промежуточный анализ безопасности на момент
завершения участия в исследовании одной трети и двух третей пациентов.
Конечные точки
Первичной конечной точкой исследования была частота клинически значимых
повторных язвенных кровотечений в пределах 72 ч от начала эндоскопического
лечения. Клинически значимым повторным кровотечением считалось наличие
гематемезиса с выявлением исследователем большого количества свежей крови (>200
мл) в рвотных массах, или наличие как минимум двух из указанных клинических
признаков: рвота свежей кровью, свежая кровь в аспирате из назогастрального
зонда, гематохезия или мелена после нормального кала; снижение гемоглобина более
чем на 20 г/л (или уменьшение гематокрита >6%) или увеличение гемоглобина менее,
чем на 10 г/л (или увеличение гематокрита <3%) в течение 24 ч несмотря на
переливание 2 или более порций крови в течение 24 ч; или нестабильные жизненные
показатели при систолическом артериальном давлении 90 мм рт. ст. или меньше,
либо пульсе 110 ударов в минуту или больше (после достижения стабильности
гемодинамики). Кроме того, повторное кровотечение диагностировали, если при
эндоскопии находили кровь в желудке (за исключением первых 6 ч после первичного
эндоскопического гемостаза) или документировали активное язвенное кровотечение.
Вторичными конечными точками были клинически значимое повторное кровотечение в
пределах 7 или 30 дней; смерть от кровотечения или от любой причины; потребность
в оперативном вмешательстве, переливании крови и дополнительных днях
стационарного лечения из-за повторного кровотечения в пределах 30 дней.
При эндоскопическом обследовании могут возникнуть значительные разногласия в
интерпретации признаков кровотечения из язв разными врачами. Все исследователи
получили образовательные материалы на DVD, благодаря которым удалось
стандартизировать эндоскопическую оценку во всех центрах и оптимизировать
включение больных в исследование. Материалы диска содержат современные данные о
возможностях эндоскопического и медикаментозного лечения язвенного кровотечения,
критерии классификации по Форресту, а также видеоклипы для самообразования,
критерии эндоскопического подтверждения повторного кровотечения и важные аспекты
фотодокументирования. На встречах исследователей проводились повторные
образовательные сессии. Комитет по оценке конечных точек проводил независимый
обзор с использованием слепого метода всей фотодокументации, представленной
исследователями, целью которого являлось улучшение валидации включения пациентов
в исследование. Была обеспечена надлежащая обратная связь, но не проводились
post hoc исключение или реклассификация пациентов. Исследователи фиксировали
конечные точки в каждом центре. Исследовательская команда AstraZeneca
подтверждала соответствие повторного кровотечения разработанным критериям, а
комитет по изучению конечных точек оценивал смертность от кровотечения.
Статистические методы
По нашей оценке частота повторного кровотечения в течение первых 72 ч
составляет 7% при применении эзомепразола и 15% – плацебо. Было подсчитано, что
размер выборки должен составлять 380 пациентов в каждой группе для 90% мощности
различий между группами и 5% уровня статистической значимости.
В исследование включали всех пациентов, которые получили как минимум 1 дозу
изучаемого препарата и имели данные последующего наблюдения, необходимые для
анализа безопасности лечения. Мы проанализировали эффективность по всем
переменным, используя статистический анализ данных всех включенных пациентов.
Результаты
Обследовано как минимум 4146 пациентов, из которых 1313 потенциально
подходили для включения в исследование. В период с октября 2005 г. по декабрь
2007 г. из этих пациентов 767 были рандомизированы в группы лечения
эзомепразолом (n=376) или плацебо (n=391). Исследование завершили 337 пациентов,
получавших эзомепразол, и 349 – плацебо.
Группы в целом были однородны по демографическим и исходным характеристикам, из
которых мужчины составили 68%, лица европеоидной расы – 87%. Исходное
сопутствующее лечение было подобным; 40% всех пациентов принимали НПВП и 27% –
ацетилсалициловую кислоту перед включением в исследование. У 68% пациентов
обнаружили H. pylori. Большинство язв соответствовали критериям Ib и IIa по
Форресту (80% в каждой группе), в группе омепразола язв типа Ia было несколько
меньше, чем в группе плацебо (7,5 vs 10,3%) (табл.). Из 22% язв типа IIb при
первом эндоскопическом исследовании после попыток удаления тромба только 10%
сохранили принадлежность исходным критериям по Форресту. Группы были сходны по
размерам и расположению язвы с несколько большими (>2 см) размерами и
количеством язв в группе плацебо. Эндоскопическая терапия была подобна. Восемь
пациентов, включенных в анализ, получили тройную терапию, которая не была
предусмотрена протоколом. Все пациенты, кроме одного, получили лечение,
назначенное при рандомизации.
Первичные конечные точки
Анализ данных всех включенных пациентов показал, что клинически значимое
повторное кровотечение в течение первых 72 ч наблюдалось у 5,9% пациентов в
группе эзомепразола и 10,3% – в группе плацебо (абсолютное снижение риска 4,4%;
р=0,026). Этот результат также был подтвержден при анализе данных пациентов,
следовавших протокольному лечению(4,8% в группе эзомепразола и 10,4% в группе
плацебо, абсолютное снижение риска 5,6%; р=0,009). Большая часть всех клинически
значимых повторных кровотечений происходила в пределах первых 72 ч и находилась
на стабильном уровне еще около 7 дней.
Вторичные конечные точки
Преимущества внутривенного применения эзомепразола также были очевидны через
7 дней и 30 дней. Запланированная априори коррекция первичных конечных точек по
исходно проведенному эндоскопическому лечению и post hoc анализ (коррекция как
по эндоскопическому лечению, так и по типу язвы по Форресту) также подтвердили
результаты (р=0,026). При плановом post hoc анализе по этническим группам у
пациентов двух основных рас в исследовании – европеоидной (87%) и монголоидной
(7%) – было отмечено сходное относительное снижение частоты повторного
кровотечения в пределах 72 ч. Повторное кровотечение происходило реже в группе
эзомепразола у пациентов европеоидной (5,5 vs 10,8% в группе плацебо) и
монголоидной расы (3,7 vs 7,4%). Кроме того, выбор эндоскопического лечения не
влиял на эффективность эзомепразола.
Пациенты, получавшие эзомепразол, реже, чем в группе плацебо нуждались в
повторном эндоскопическом лечении (6,4 vs 11,6%; р= 0,012) или переливании крови
(589 vs 935 полных порций перелитой крови; р=0,034) в течение 30 дней после
рандомизации, а также в продлении срока пребывания в стационаре по причине
повторного кровотечения (284 vs 500 дней дополнительного пребывания; р=0,008). В
группе эзомепразола меньшее количество пациентов нуждались в хирургическом
лечении (2,7 vs 5,4%; р= 0,059), были ниже показатели общей смертности в течение
30 дней (0,8 vs 2,1%; р=0,22) и смертности от кровотечения (0,53 vs 0,77%; р=1,00),
однако различия между группами не были значимыми.
Побочные явления
Самые частые побочные явления в обеих группах были связаны с повторным
кровотечением. Частота коронарных событий была сходной в обеих группах, в том
числе не было установлено разницы в частоте инфаркта миокарда к концу
исследования (5 пациентов из группы эзомепразола, 7 – плацебо). Местные побочные
реакции (тромбофлебит; флебит; покраснение, раздражение или отек в месте
инъекции) чаще встречались в группе эзомепразола (4,3 vs 0,5%), но были легкими,
кратковременными, и не приводили к отмене лечения.
Обсуждение
Результаты этого крупного международного исследования показали, что
внутривенное применение эзомепразола в высоких дозах после проведения
эндоскопического гемостаза является доказано эффективной профилактикой
повторного кровотечения в течение 30 дней у пациентов с пептической язвой
высокого риска. Такая терапия сопровождалась уменьшением потребности в повторном
эндоскопическом лечении, переливании крови и дополнительном пребывании в
стационаре по причине повторного кровотечения по сравнению с применением
плацебо. Несмотря на то что в группе эзомепразола было меньше пациентов с язвами
типа Ia по Форресту, после статистической коррекции незначительного исходного
дисбаланса результаты не изменились.
Мы полагаем, что наше исследование дополнит существующие литературные данные,
которые были подытожены в недавних Кокрановских обзорах и позволит установить
новые стандарты в данной области, что обусловлено тщательным дизайном,
учитывающим методологические недостатки предыдущих исследований. Так, были
привлечены адекватные методы статистического анализа, проведено обучение врачей
и использована фотодокументация язвы, которая обеспечила гарантию включения
соответствующих пациентов высокого риска и проведения адекватной эндоскопической
терапии. До настоящего времени защитный эффект длительной внутривенной инфузии
высокой дозы омепразола изучали в гетерогенных популяциях (в том числе и по
этническому признаку) у пациентов с различной оценкой по шкале АОА, а также в
центрах, использующих нестандартизированные эндоскопические диагностические
критерии. Кроме того, применялись несопоставимые методы лечения и использовались
различающиеся конечные точки, также отбор пациентов был иногда неадекватным.
Такими методологическими ограничениями можно частично объяснить несопоставимость
терапевтического эффекта. Несмотря на то что большинство пациентов (87%) были
европеоидной расы, результаты нашего исследования достоверны и могут быть
экстраполированы на пациентов монголоидной расы, поэтому являются дополнением
ранних исследований, проведенных в Гонконге и других странах с участием
преимущественно пациентов монголоидной расы. Выбор активного препарата сравнения
основан на существующей практике, нормативных документах и данных метаанализов,
свидетельствующих о не эффективности блокаторов H2-гистаминорецепторов. Несмотря
на то что оптимальный порог дозы для терапевтического эффекта ИПП является
основанием для дискуссии, на данный момент наиболее высоким уровнем
доказательности у пациентов высокого риска, которым первоначально проведен
гемостаз, характеризуется применение ИПП внутривенно болюсно, а затем в виде
длительной инфузии.
Несмотря на стойкое снижение частоты повторных кровотечений и улучшение
показателей вторичных конечных точек при внутривенном применении эзомепразола, в
исследовании не продемонстрировано статистически достоверных различий смертности
или потребности в оперативном вмешательстве. Это можно объяснить несколькими
факторами. Во-первых, дизайном исследования не предусматривалось выявление
различий в уровнях смертности, установленных в обеих группах (0,8 и 2,1%).
Показатели ниже традиционно наблюдаемых, но подобны тем, о которых недавно
сообщил Lau и соавт. (2,2-2,5%). Результаты, которые могут несколько ограничить
экстраполяцию полученных данных на всю популяцию, вероятно, обусловлены тем, что
были исключены больные с оценкой 4 или 5 по шкале АОА, а также эффективными
современной реанимационной терапией и эндоскопическим гемостазом, поскольку
возрастные показатели пациентов, сопутствующие заболевания и характеристики язв
в данном исследовании подобны таковым в других работах. Потребность в
оперативном вмешательстве снизилась с 5,4 до 2,7% благодаря эзомепразолу, что
согласуется с результатами исследования в целом.
Когда изучение проектировалось, мы пытались минимизировать вариабельность при
постановке диагноза, обусловленную субъективным фактором исследователей, обучая
их классификации язвенных кровотечений. В случае фиксированных тромбов важно
использовать тщательное промывание, либо холодную петлю, либо оба метода
удаления тромбов, чтобы гарантировать максимально точное при эндоскопической
терапии воздействие на кровеносный сосуд в ложе язвы. В результате этой
процедуры 55% язв типа IIb по Форресту были при повторной классификации отнесены
к типам Ia, Ib или IIa. Наличие фотодокументации язв в 82% случаев и консенсус в
диагностике и классификации по Форресту одного или двух членов комитета по
оценке конечных точек и исследователя в 92% случаев служил важным фактором
валидации и стандартизации этого аспекта при отборе пациентов, обеспечивающим
значительно большую внутреннюю валидность. Такая проверка качества не была
осуществлена в проведенных ранее исследованиях. Она крайне необходима, особенно
в таких многоцентровых международных исследованиях, поскольку преимущества
адьювантной терапии ИПП при эндоскопическом гемостазе могут быть
продемонстрированы только у пациентов с язвами, характеризующимися высоким
риском последующего повторного кровотечения.
Самыми частыми побочными реакциями при применении эзомепразола были местные, в
том числе поверхностный тромбофлебит. Вероятно, это классэффект, который
наблюдался в предыдущих исследованиях с использованием различных ИПП. Важно, что
мы не установили повышения частоты сердечно-сосудистых событий в связи с
применением ИПП в противоположность предположениям, выдвинутым в метаанализе.
Другим ограничением исследования является неполная стандартизация
эндоскопической терапии. У около половины пациентов применяли только инъекцию
адреналина, или термокоагуляцию, или наложение гемостатических клипс, тогда как
у остальных инъекцию адреналина использовали в дополнение к термокоагуляции или
клипсированию. Хотя термокоагуляция и клипсирование обладают сходными
результатами, инъекция адреналина менее эффективна в обеспечении гемостаза, чем
комбинированная терапия. Протокол исследования не накладывал ограничений на
метод эндоскопического гемостаза, чтобы результаты исследования можно было
экстраполировать на все лечебные центры – как академические клиники, так и
коммунальные больницы, где инъекция адреналина часто используется в качестве
монотерапии. Даже с учетом этого ограничения дизайна исследования, принятого для
повышения экстраполируемости результатов, наблюдаемый эффект эзомепразола в
отношении повторных кровотечений одинаково значим при добавлении к монотерапии
или комбинированной эндоскопической терапии.
В заключение необходимо отметить, что это первое международное исследование,
обеспечивающее доказательство высокого уровня в поддержание применения высокой
дозы эзомепразола внутривенно в качестве адьювантной терапии к эндоскопическому
гемостазу при язвенном кровотечении у больных преимущественно европеоидной расы.
На наш взгляд, эти данные свидетельствуют, что эффективность ИПП в профилактике
повторных язвенных кровотечений не является специфичной для какой-либо расы и
терапия ИПП должна применяться независимо от расовой принадлежности пациента.
Список литературы находится в редакции..
Статья напечатана в сокращении.
Оригинал статьи опубликован в Annals of internal medicine, vol. 150 Issue 7, 7
April 2009.
Перевод с англ. Олега Мазуренко