27 березня, 2015

Перекрестный синдром функциональная диспепсия и неэрозивная рефлюксная болезнь:
тактика врача общей практики

Автори:

Г.Д. Фадеенко, д.м.н., профессор, Т.Л. Можина, ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

На протяжении последних десятилетий в структуре гастроэнтерологической патологии во многих странах мира отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Лидирующие позиции среди этой патологии занимает функциональная диспепсия (ФД), течение которой может часто сочетаться с другой патологией – неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). Совместное течение этих двух заболеваний получило название перекрестного синдрома (overlap-syndrome) ФД/НЭРБ.

Определение
Г.Д. Фадеенко Определения понятий «ФД» и «НЭРБ» в настоящее время остаются расплывчатыми и неточными. Согласно Римским критериям III [1] ФД определяют как «наличие боли или дискомфорта в эпигастральной области на протяжении 3 последних месяцев при условии манифестации жалоб в течение 6 месяцев» с подразделением на две подгруппы: постпрандиальный дистресс-синдром (основные характеристики – постпрандиальное вздутие, раннее насыщение, чувство тяжести и переполнения в эпигастральной области) и эпигастральный болевой синдром (основные характеристики – появление боли в эпигастрии после приема пищи) [1]. При этом эксперты Римского консенсуса III уточняют, что установление диагноза ФД невозможно при предъявлении пациентом жалоб на чувство изжоги либо при наличии какой-либо органической патологии со стороны ЖКТ [1].
Монреальская дефиниция гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) трактует это заболевание как «состояние, развивающееся, когда рефлюкс желудочного содержимого приводит к появлению жалоб, беспокоящих пациента, и/или развитию осложнений» [2]. В соответствии с этой классификацией НЭРБ диагностируют при наличии у пациента характерных рефлюксных жалоб при отсутствии повреждения слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопии. К характерным рефлюксным жалобам, кроме изжоги, также относят боль за грудиной и/или в эпигастральной области. Согласно данным экспериментальных исследований у 46-58% больных НЭРБ имеют место клинические симптомы, ассоциированные с нарушением моторики пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, объединяемые в понятие «дискомфорт»: чувство раннего насыщения, тяжести, растяжения и переполнения в подложечной области, тошнота, возникающая после приема пищи [2].
Терминологическое сходство между понятиями ФД и НЭРБ, а также подобие как клинических (явления дискомфорта, боли в эпигастральной области после приема пищи), так и инструментальных данных (отсутствие повреждения слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопии) не только затрудняют установление диагноза в клинической практике, но и усложняют оценку и интерпретацию результатов клинических исследований, посвященных изучению этих заболеваний.

Распространенность перекрестного синдрома ФД/НЭРБ
Точно оценить распространенность перекрестного синдрома ФД/НЭРБ весьма затруднительно в связи с вышеописанными неточностями в используемой терминологии. Ярким доказательством этого факта являются результаты популяционного исследования, опубликованные El-Serag и Talley [3]. Как оказалось, если при проведении популяционного исследования строго следовать Римским критериям III в определении понятия ФД (исключение изжоги), то распространенность ФД в мире не превышает 5-12%; если же изжогу включить в дефиницию ФД, то распространенность этого заболевания резко возрастает и составляет уже 10-40%.
В настоящее время предполагается, что распространенность перекрестного синдрома ФД/НЭРБ составляет около 40-50% от числа всех пациентов, страдающих ГЭРБ [12], в то время как количество пациентов с НЭРБ колеблется от 60 до 70% от всех больных ГЭРБ [4]. В Украине численность пациентов с явлениями ФД/НЭРБ может составлять примерно 1848,4-2310,5 тыс. человек.

Экономические затраты, связанные с ФД/НЭРБ
Экономические затраты, связанные как с ФД, так и с НЭРБ, включают прямые затраты, направленные на выявление и лечение заболевания (покупка лекарственных препаратов, оплата госпитализаций, консультаций специалистов, лабораторных и инструментальных методов исследования), и косвенные, включающие снижение производительности труда, ухудшение работоспособности, оплату больничных листов и прочее [5]. Экономические затраты, связанные с перекрестным синдромом ФД/НЭРБ, точно не известны. Сложность истинной оценки фармакоэкономических расходов при диагностике и лечении ФД/НЭРБ обусловлена отсутствием четких данных о распространенности этого перекрестного синдрома. Об экономических затратах, связанных с ФД/НЭРБ, судят косвенно, на основании расходов, затраченных на каждую патологию в отдельности. Согласно большинству фармакоэкономических исследований прямые расходы на лечение одного пациента с НЭРБ и ФД примерно одинаковы и составляют в среднем около 2 тыс. долларов США в год на каждую из указанных нозологий [6, 7].

ФД/НЭРБ: патофизиологические взаимосвязи
В настоящее время известно большое количество потенциальных патофизиологических механизмов, лежащих в основе совместного течения как ФД, так и НЭРБ (табл. 1) [8].
Основную роль в появлении клинических симптомов ФД и НЭРБ играет висцеральная гиперчувствительность: 30 и 40% случаев соответственно [1]. Снижение порога болевой чувствительности зарегистрировано у 60-70% пациентов с ФД. При механическом растяжении стенки желудка появление тошноты, вздутия, постпрандиального распирания зафиксировано при введении в просвет двенадцатиперстной кишки жировых эмульсий или слабого раствора соляной кислоты [8]. У больных с НЭРБ явления висцеральной гиперчувствительности наблюдаются в ответ на интраэзофагеальное введение раствора соляной кислоты или механическое растяжение стенки пищевода баллоном [8].
Нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ описаны у 50% больных с НЭРБ: эти пациенты предъявляют диспепсические жалобы, обусловленные дискинезией дистального отдела пищевода, замедлением опорожнения желудка и двенадцатиперстной кишки. Спектр нарушений моторики верхних отделов пищеварительной системы у больных с ФД более обширен и дополнительно включает разнообразные нарушения аккомодации и фазовой сократимости желудка.
Морфологически при электронной микроскопии слизистой оболочки пищевода у больных ФД/НЭРБ может быть выявлено расширение межклеточных контактов эпителиоцитов при сохранной толщине базальной мембраны. Расширение межклеточных контактов приводит к проникновению кислого или щелочного рефлюксата (при наличии дуоденогастрального рефлюкса) в межклеточное пространство и в собственную пластинку слизистой пищевода, чрезмерному раздражению хеморецепторов пищевода, что и обусловливает появление клинической симптоматики заболевания – изжоги, загрудинной боли.
Более тесные патогенетические взаимосвязи между ФД и НЭРБ были раскрыты при изучении клинико-инструментальных особенностей течения НЭРБ. При детальном рассмотрении данных суточной рН-метрии и сопоставлении с особенностями возникновения типичных симптомов рефлюкса все пациенты с НЭРБ были разделены на три подгруппы (табл. 2) [1].
Для первой подгруппы, составляющей около 50% больных с НЭРБ, характерна регистрация патологических гастроэзофагеальных рефлюксов при проведении суточной рН-метрии, частота, выраженность и продолжительность которых коррелирует с приступами загрудинной боли и изжоги.
Однако еще около 50% больных с НЭРБ имеют нормальные показатели суточной рН-метрии пищевода. Среди этой категории пациентов имеется вторая подгруппа больных (около 18,5%) с установленной статистически значимой корреляцией времени регистрации и выраженности клинических симптомов и рефлюксов, имеющих физиологический характер (рН пищевода >4). Это больные с так называемым гиперсенситивным пищеводом, характеризующимся возникновением классических симптомов ГЭРБ в ответ на физиологические воздействия рефлюктата на слизистую пищевода. Появление характерных рефлюксных жалоб у этой когорты пациентов связывают со снижением порога чувствительности рецепторов пищевода к соляной кислоте.
К третьей подгруппе относят пациентов (около 31,5% больных), которые предъявляют жалобы на изжогу, однако демонстрируют при этом нормальные значения показателей внутрипищеводного рН и/или отсутствие корреляции симптомов с рефлюксами («физиологическая изжога»). Патогенетические механизмы возникновения изжоги у этой группы больных окончательно не изучены, возможно, они связаны с изменением микроструктуры пищевода, нарушениями моторики пищевода или ноцицептивными расстройствами [1].

Клинические особенности перекрестного синдрома ФД/НЭРБ
В подавляющем большинстве перекрестный синдром ФД/НЭРБ диагностируют у лиц молодого трудоспособного возраста (25-35 лет). Его распространенность резко снижается с увеличением возраста, что связано, с одной стороны, с прогрессией НЭРБ в ГЭРБ (10% пациентов с эндоскопически негативной формой в течение года приобретают признаки рефлюкс-эзофагита [9]), с другой – с возрастанием вероятности развития органической патологии органов ЖКТ и нивелированием явлений ФД. В гендерной структуре перекрестного синдрома ФД/НЭРБ незначительно превалируют женщины. Как правило, пациенты, страдающие ФД/НЭРБ, подвержены различным стрессам, которые провоцируют появление клинической симптоматики [10].

Диагностика перекрестного синдрома ФД/НЭРБ
В настоящее время четкие диагностические критерии перекрестного синдрома ФД/НЭРБ отсутствуют. В большинстве случаев при установлении диагноза ФД/НЭРБ полагаются на наличие клинико-инструментальных данных, свойственных как ФД, так и НЭРБ.
Диагностика перекрестного синдрома ФД/НЭРБ на этапе оказания первичной медицинской помощи может быть симптоматической (т.е. основываться только на клинической картине заболевания) [11, 12]. При проведении первичного осмотра больного врач общей практики должен оценить состояние и образ жизни больного, изучить анамнез болезни и жизни пациента, рассмотреть данные наследственного и аллергологического анамнезов, исключить наличие «тревожных» симптомов (дисфагия, признаки желудочно-кишечного кровотечения, частая тошнота, потеря массы тела, анемия, удушье, боли в грудной клетке). При выявлении у пациента «нетипичных» симптомов семейный врач должен незамедлительно направить пациента на консультацию к врачу-гастроэнтерологу без проведения дополнительных диагностических тестов.
Среди простых диагностических тестов, которые может использовать врач общей практики, рекомендуется использовать тест с ингибитором протонной помпы (ИПП), его специфичность и чувствительность составляют 90 и 75% соответственно [13]. Использование рабепразола представляется в данном случае более предпочтительным по причине самой высокой скорости развития антисекреторного эффекта среди всех ИПП. Суть теста с ИПП состоит в назначении рабепразола (Париет) в дозе 20 мг в сутки на протяжении 1-2 дней. Нивелирование или уменьшение выраженности рефлюксных симптомов свидетельствует в пользу наличия у пациента НЭРБ или ФД/НЭРБ. При проведении теста с ИПП необходимо учитывать тот факт, что часть пациентов, страдающих ФД/НЭРБ, может не реагировать на прием ИПП (при условии возникновения патологических симптомов на фоне первоначального нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ) [12].
Основополагающими исследованиями при перекрестном синдроме ФД/НЭРБ являются эзофагогастродуоденоскопия и суточное рН-мониторирование пищевода. Больным с ФД/НЭРБ свойственна двойственность эндоскопической картины: неизмененная слизистая желудка, двенадцатиперстной кишки в сочетании с признаками НЭРБ: отсутствие патологических изменений со стороны пищевода либо катаральный рефлюкс-эзофагит или наличие «малых изменений» (эритема, отек, повышенная контактная ранимость) [12].
Использование эндоскопии высокого разрешения дает возможность диагностировать ранние стадии рефлюкс-эзофагита (изменение капиллярной сети слизистой пищевода (появление капиллярных петель в виде «игольного ушка», «нечеткого частокола», разветвления артериол), зазубренность Z-линии, треугольные вдавления слизистой) и провести дифференциальный диагноз между ФД/НЭРБ и ГЭРБ. Дополнительное использование флуоресцентной эндоскопии и хромоэндоскопии позволяет существенно увеличить возможности эндоскопической диагностики и исключить явления эрозивного рефлюкс-эзофагита у больных с ФД/НЭРБ.
Суточное рН-мониторирование пищевода у больных с ФД/НЭРБ позволяет не только установить наличие патологического рефлюкса, но и оценить его характер (кислотный, щелочной), продолжительность, взаимосвязь с клинической симптоматикой. С помощью этого метода определяется количество и продолжительность эпизодов с рН <4 и >7 в пищеводе, их связь с субъективными симптомами, приемом пищи, положением тела, курением, приемом лекарств. Результаты суточной рН-метрии позволяют подобрать индивидуальную медикаментозную терапию, а также контролировать эффективность проводимой терапии.
Другие методы диагностики ФД/НЭРБ (манометрия верхнего отдела ЖКТ и эзофагоманометрия, импедансометрия) редко используются в клинической практике.

Лечение ФД/НЭРБ
Стандарты ведения и медикаментозного лечения больных с ФД/НЭРБ не разработаны. В подавляющем большинстве случаев принципы ведения таких пациентов базируются на рекомендациях по терапии отдельных нозоформ: ФД и НЭРБ.
Стартовая терапия ФД/НЭРБ начинается с рекомендации врачом общей практики изменить «пищевое» поведение: уменьшить количество продуктов, принимаемых за один прием, не принимать положение лежа сразу после еды, спать с поднятым головным концом кровати, не употреблять чрезмерно жирную пищу и специи, отказаться от употребления никотина и алкоголя.
Желательно, чтобы медикаментозная терапия ФД/НЭРБ на первичном уровне оказания медицинской помощи начиналась с назначения антацидов или альгинатов в стандартной дозировке 2-3 раза в день.
При неудовлетворительных результатах пробной терапии (сохранение жалоб, частое использование лекарственных средств) рекомендуется назначение комбинированной терапии с использованием кислотосупрессивных препаратов (ИПП) и антацидов/альгинатов. В существующих рекомендациях, по лечению как НЭРБ, так и ФД отмечается, что назначение ИПП в высокой дозировке не имеет преимуществ перед низкими или стандартными дозами. Поэтому врачам общей практики целесообразно использовать низкодозовые формы выпуска ИПП и рекомендовать больным прием препаратов этой группы один раз в сутки [11]. Длительность кислотосупрессивной терапии у больных с ФД не регламентируется, поэтому стратегия назначения ИПП пациентам с ФД/НЭРБ базируется на рекомендациях по ведению больных с ГЭРБ. В современных рекомендациях по терапии ГЭРБ предусмотрена возможная длительность инициальной терапии ИПП – 4-8 недель. По истечении указанного срока медикаментозного лечения семейный врач при необходимости (нет ответа на проводимую терапию, неудовлетворенность пациента результатами лечения, чрезмерно частое употребление медикаментов) может рекомендовать прием ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки вместе/без антацидами/альгинатами на протяжении 4 недель. В случае если пациент ответил на проводимую терапию, рекомендуется придерживаться стратегии step down&stop: уменьшить дозу ИПП наполовину и постепенно продолжать уменьшение дозы принимаемого препарата вплоть до прекращения медикаментозной терапии (длительность данной стратегии строго не фиксируется).
В случае если в клинической картине заболевания превалируют симптомы нарушения моторики ЖКТ, целесообразно назначение прокинетических препаратов. Наибольшей доказательной базой об эффективности и безопасности приема у лиц как с ФД, так и с НЭРБ обладает современный прокинетик итоприд в дозе 150-300 мг в сутки. Прием итоприда позволяет быстро нивелировать проявления диспепсического и болевого синдрома при ФД [14], нормализовать показатели общего времени с рН <4 у пациентов с ГЭРБ [15]. Рекомендуемая длительность приема итоприда для пациентов с ФД/НЭРБ составляет не менее 30 дней.
Нивелирование рефлюксных жалоб может быть достигнуто при ингибировании спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера путем назначения агонистов g-аминомасляной кислоты – баклофен в суточной дозе 20-40 мг. Необходимо отметить, что эффективность баклофена доказана только при лечении пациентов с ГЭРБ; значительной доказательной базы в терапии ФД этот препарат не имеет.
В некоторых случаях целесообразно назначение висцеральных анальгетиков для нивелирования висцеральной гиперчувствительности у больных с ФД/НЭРБ: применение трициклических антидепрессантов в малых дозах или ингибиторов обратного захвата серотонина на фоне проводимой кислотосупрессивной терапии.
Если после отмены медикаментозного лечения отмечается возврат клинических проявлений рефлюкса, врач общей практики может рекомендовать пациенту продолжить прием препаратов в наименьшей эффективной дозе (продолжительность поддерживающей терапии также не регламентируется). В случае отсутствия эффекта от проводимой терапии, неудовлетворенности пациента результатами лечения семейному врачу необходимо направить больного к гастроэнтерологу.

Выводы
Для перекрестного синдрома ФД/НЭРБ, вероятно, характерна высокая распространенность, сопровождающаяся значительными экономическими затратами. Отсутствие четких критериев для диагностики ФД/НЭРБ ограничивает изучение данной патологии. Наиболее часто в диагностике ФД/НЭРБ используют стандартные инструментальные исследования – верхнюю эндоскопию и суточную рН-метрию. Ограниченные данные доказательной медицины касательно ФД/НЭРБ делают весьма актуальным дальнейшее изучение перекрестного синдрома ФД/НЭРБ, в том числе и в направлении совершенствования существующих лечебно-диагностических алгоритмов с учетом данных фармакоэкономики.

Литература
1. Tack J. Functional gastroduodenal disorders. / Tack J., Talley N.J., Camilleri M [et al.] // Gastroenterology. – 2006. – N 130. – P. 1466-1479.
2. Vakil N. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus / N. Vakil, S.V. van Zanten, P. Kahrilas [et al.] // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – N 101. – P. 1900-1920.
3. Ofman J. The economic and quality-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease / Ofman J. // Am J Gastroenterol. – 2003. – N 98(suppl). – P. S8-S14.
4. Pace F. Heterogeneity of endoscopy negative heartburn: Epidemiology and natural history / Fabio Pace, V. Casini, S. // World J Gastroenterol. – 2008. – N 14(34). – P. 5233-5236.
5. Wahlqvist P. Validity of a work productivity and activity ipairment questionnaire for patients with symptoms of gastro-esophageal reflux disease (WPAI-GERD) – results from a cross-sectional study / Wahlqvist P., Carlsson J., Stalhammar N.O. [et al.] // Value Health. – 2002. – N 5. – P. 106-13.
6. Ofman J.J. The clinical and economic impact of competing management strategies for gastro-esophageal reflux disease / Ofman J.J., Dorn G.H., Fennerty M.B., [et al.] // Aliment Pharmacol Тher. – 2002. – N 16. – P. 261-73.
7. Camilleri M. Functional Gastrointestinal Disorders: Novel Insights and Treatments / M. Camilleri // http://www.medscape.com/viewarticle/407938.
8. Dent J. Symptom evaluation in reflux disease: workshop background processes, terminology, recommendation and discussion outputs / J. Dent, D. Amstrong, B. Delaney [et al.] // Gut. – 2004. – N 53. – P. 1-24.
9. Wahlqvist P. Relationship between symptom load of gastro-oesophageal reflux disease and health-related quality of life, work productivity, resource utilization and concomitant diseases: survey of a US cohort / Wahlqvist P., Karlsson M., Johnson D. [et al.] //Aliment Pharmacol Ther. – 2008. – N 27(10). – P. 960-70.
10. Talley N.J. Functional gastrointestinal disorders as a public health problem / Talley N.J. // Neurogastroenterol Motil. – 2008. – N 20, Suppl 1. – P. 121-9.
11. Tytgat G.N. New Algorithm for the Treatment of Gastro-Oesophageal Reflux Disease /G.N. Tytgat, K. Mccoll, J. Tack [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics/Posted 02.04.2008.
12. Keohane J. Functional Dyspepsia and Nonerosive Reflux Disease: Clinical Interactions and Their Implications / J. Keohane, M.M. Quigley // Medscape General Medicine. – 2007. – N 9(3). – P. 31.
13. Dickman R. The effect of a therapeutic trial of high-dose rabeprazole on symptom response of patients with non-cardiac chest pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial / R. Dickman, S. Emmons, H. Cui [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – N 22. – P. 547-555.
14. Chiba T. Effects of itopride hydrochloride and ranitidine in patients with functional dyspepsia: comparison between prokinetic and acid suppression therapies / T. Chiba, Y. Tokunaga, K. Ikeda [et al.] // Hepatogastroenterology. – 2007. – № 54(78). – Р. 1878-81.
15. Kim Y.S. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study / Y.S. Kim, T.H. Kim, C.S. Choi [et al.] // World J Gastroenterol. – 2005. – № 11(27). – Р. 4210-4214.

Номер: № 6/1 Квітень - Тематичний номер «Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія»