Омепразол: от фармакологических свойств к клиническому применению

27.03.2015

А.Н. БеловолИнгибиторы протонной помпы (ИПП) – наиболее активные антисекреторные средства, непосредственно блокирующие Н++-АТФазу париетальных клеток желудка, также известную как «протонная помпа». История ингибиторов Н++-АТФазы начинается с 1979 г., когда компанией AstraZeneca был синтезирован омепразол. С 1983 г. этот препарат начал активно изучаться в клинической практике.
С тех пор появились еще четыре поколения ИПП: ланзопразол (1995), рабепразол (1999), пантопразол (2000) и эзомепразол (2001). Первый генерический препарат омепразола был представлен в 2002 г. Снижение стоимости препарата позволило более активно его внедрять в терапевтическую практику. За пять последующих лет после появления генерика омепразола объемы назначений препаратов омепразола удвоились. В настоящее время частота назначений омепразола составляет более 4/5 всех назначений ИПП в Великобритании. Данные исследований свидетельствуют, что во всем мире ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в учреждениях как первичной, так и вторичной помощи. В 2006 г. затраты на их закупку составили около 595 млн евро в Англии и 7 млрд долларов в мире.

Физиология секреции соляной кислоты
Процесс секреции соляной кислоты париетальными (обкладочными) клетками желудка основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом – Н++-зависимой АТФазой. На рисунке 1 представлены взаимоотношения между энтерохромаффиноподобными клетками, выделяющими гистамин, обкладочными клетками, образующими соляную кислоту, и эпителием, который вырабатывает слизь и ионы бикарбоната, обеспечивая защиту слизистой оболочки. Стрелками обозначены стимулирующие (+) и тормозные (–) регуляторные влияния. При активизации молекулы этого фермента встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Из цитозоля париетальной клетки (благодаря градиенту концентраций К+) выходят хлорид-ионы (Cl-), в результате чего в просвете секреторного канальца обкладочной клетки появляется соляная кислота. Благодаря функционированию Н++-АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница в рН между цитозолем париетальной клетки (рН – 7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1).
Слизистая оболочка желудка содержит в среднем один триллион париетальных клеток. Каждая клетка содержит около одного миллиарда кислотных насосов, причем около 30% из них регенерируют каждые 24 ч. Париетальная клетка не является обособленной структурой (рис. 1). Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с G-клетками, продуцирующими гастрин, и D-клетками, синтезирующими соматостатин. Стимуляция рецепторов париетальной клетки (М3 – ацетилхолином, Н2 – гистамином, G – гастрином) с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонных помп. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе – ингибировании кислотной продукции.

Механизм действия ИПП
По химической структуре ИПП являются производными a-пиридинилметилсульфинилбензимидазола с различными заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах, близкими по фармакологическим свойствам. Для них характерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике. Все препараты этой группы являются неактивными предшественниками, активирующимися в кислой среде. Они попадают через кровь в париетальные клетки и, будучи слабыми основаниями, накапливаются в секреторных канальцах в непосредственной близости к молекуле-мишени (рис. 1). ИПП неактивны до момента достижения условий низкого рН париетальной клетки, только здесь они претерпевают конформационные изменения и становятся активными. Происходит протонирование и превращение бензимидазолов в тетрациклический сульфенамид. Положительно заряженный тетрациклический сульфенамид не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ИПП образует прочные ковалентные связи с остатками цистеина, входящими во внеклеточный домен Н++-АТФазы, блокирует конформационные переходы фермента, что прекращает секрецию соляной кислоты. Ингибирование Н++-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Таким образом, не влияя на рецепторный аппарат, ИПП из предшественника (пролекарства) переходят в активную форму. Скорость активации и эффективность ингибиторов Н++-АТФазы зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0. Лечебные дозы ингибиторов Н++-АТФазы (например, омепразол 20 мг/сут в течение 1 нед) подавляют секрецию соляной кислоты более чем на 95%. Секреция соляной кислоты париетальными клетками возобновляется лишь после встраивания в мембрану новых молекул Н++-АТФазы. Кроме того, омепразол избирательно ингибирует карбоангидразу слизистой желудка, что также способствует снижению кислотности желудочного содержимого.

Фармакокинетика
При низком рН ингибиторы Н++-АТФазы разрушаются, поэтому их выпускают в кислотоустойчивой оболочке. Так, для омепразола – это гранулы, покрытые желатиновой капсулой. Гранулы растворяются только в щелочной среде кишечника, что предупреждает разрушение препарата в кислой среде пищевода и желудка. Поскольку ингибиторы Н++-АТФазы активируются в кислой среде, их нужно принимать за 30 мин до еды, чтобы ко времени максимальной активации всех помп в париетальных клетках (после приема пищи) лекарственное средство уже присутствовало в крови. Так, биодоступность омепразола составляет 30-65%, связывание с белками плазмы – 95%, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5-3,5 ч после приема, а период полужизни в среднем составляет 0,7 ч. Метаболизм ингибиторов Н++-АТФазы происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени – кишечником (табл. 1).
Хроническая почечная недостаточность и цирроз печени не ведут к накоплению препаратов при приеме 1 раз в сутки. Пациентам пожилого возраста и лицам с нарушениями функций печени и почек коррекция доз омепразола не требуется. Совместное назначение препаратов, снижающих кислотность (например, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов), ослабляет действие ИПП.
Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Установлено, что половина молекул Н++-АТФазы обновляется у человека за 30-48 ч – это и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. При первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н++-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находиться в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью. На антисекреторную эффективность ИПП оказывают влияние состояние Н++-АТФазы (количество активных помп, скорость их обновления) и площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC – area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы. При назначении 1 раз в сутки для постоянного уровня ингибирования (около 70% Н++-АТФазы) требуется 2-5 суток. Ускорить этот процесс позволяет более частый прием препарата – 2 раза в сутки.
Таким образом, ингибиторы Н++-АТФазы обеспечивают мощное и длительное подавление кислотной продукции. При этом повышение дозы препарата приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Фармакокинетика данной группы препаратов в плазме крови не имеет существенного значения для антисекреторного действия: период их биологической активности значительно превышает период их полувыведения из плазмы. Ингибиторам Н++-АТФазы присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции соляной кислоты происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп. Важно отметить отсутствие феномена «рикошета» после отмены лекарственных средств этой группы.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия
По данным клинических исследований, все известные ингибиторы Н++-АТФазы хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты ингибиторов Н++-АТФазы минимальны: возможны тошнота, абдоминальная боль, запор, метеоризм и понос, изредка встречаются подострая миопатия, артралгия, сыпь и головная боль. Анализ переносимости ИПП по данным домаркетинговых клинических исследований, с участием 3096 пациентов, получавших омепразол, 10 000 – эзомепразол, более 10 000 – ланзопразол, более 11 000 – пантопразол и 2900 – рабепразол, представлен в таблице 2. Информация о побочных эффектах для генерических форм омепразола подобна таковой у оригинального препарата. Следует отметить, что увеличение частоты побочных эффектов с повышением дозировки препарата не наблюдалось.
В рандомизированных клинических исследованиях, в которых сравнивались ингибиторы Н++-АТФазы (омепразол с другими ИПП и ланзопразол с эзомепразолом или патнопразолом) продемонстрирована подобная безопасность и переносимость. Не отмечено различий по частоте побочных эффектов между ИПП при кратковременном и длительном лечении.
Доля лекарственных взаимодействий всех ингибиторов Н++-АТФазы основана на увеличенной рН желудка, изменяющей абсорбцию малого количества лекарства. Следует отметить два главных механизма лекарственных взаимодействий для ИПП: ингибирование или индукция изофермента CYP450 и изменение абсорбции препаратов. Эти взаимодействия суммированы в таблице 3.
Отмечено, что омепразол ингибирует изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому при назначении препаратов, которые метаболизируются с помощью этих ферментов, требуется корректировка дозы. Вместе с тем, по данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США, клиническое значение этих потенциальных взаимодействий очень невелико и составляет менее 0,1-0,2% на 1 млн выданных рецептов. Ретроспективный анализ, проведенный FDA, показал, что даже этот небольшой процент клинически значимых взаимодействий при лечении омепразолом, ланзопразолом или пантопразолом, как правило, регистрируется в отношении варфарина. При этом серьезные осложнения такого взаимодействия фактически отсутствуют.

Показания к терапии ИПП
Показаниями к назначению ингибиторов Н++-АТФазы являются:
– функциональная диспепсия;
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
– гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, стрессовые язвы желудочно-кишечного тракта, полиэндокринный аденоматоз, системный мастоцитоз);
– гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
– заболевания и состояния, являющиеся показаниями к эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (Нр).
Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН>3 в течение 18 ч/сут, для заживления рефлюкс-эзофагита – рН>4, для эрадикации Hp – рН>5 (рис. 2).
В исследовании с применением суточного рН-мониторирования установлено, что время сохранения уровня рН>4 в желудке на фоне приема омепразола (20 мг) составило 11,8 ч, ланзопразола (30 мг) – 11,5 ч, 20 мг рабепразола – 12,1 ч и пантопразола (40 мг) – 10,1 ч.

Список литературы находится в редакции.

Продолжение данной публикации, содержащее исчерпывающий обзор клинических исследований по изучению омепразола,
читайте в следующем тематическом номере.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.04.2024 Неврологія Діагностика та лікування когнітивних розладів

Проблема когнітивних розладів є однією з найважливіших у сучасній клінічній медицині. Це зумовлено не тільки збільшенням частки людей старшого віку серед населення, а й посиленням ролі стресу та інших патогенетичних чинників. У березні відбувся семінар «Академія сімейного лікаря. Біль в грудній клітині. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», у якому прийняли участь провідні вітчизняні науковці і фахівці різних галузей. У рамках заходу професор кафедри військової терапії Української військово-медичної академії Міністерства оборони України, кандидат медичних наук Мар’яна Миколаївна Селюк представила доповідь «Війна та когнітивні порушення. Причина чи наслідок? Як вирішити проблему?». Подаємо огляд цієї доповіді у форматі «запитання – ​відповідь»....

15.04.2024 Онкологія та гематологія Сучасні підходи до лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей і дорослих

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) є найпоширенішим онкогематологічним захворюванням у дітей і складає значну частку серед лейкемій у дорослих. Незважаючи на значні успіхи в лікуванні ГЛЛ у дітей, де рівень виліковності сягає 90%, результати терапії у дорослих залишаються незадовільними. У рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «Діагностика та лікування гематологічних захворювань: підведення підсумків 2023 року» (15-16 грудня 2023 року) проведено секцію, присвячену ГЛЛ....

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...