27 березня, 2015

Грибы рода Сandida в кишечнике: клинические аспекты

Слизистые оболочки являются «открытыми системами» макроорганизма, непрерывно контактирующими с окружающей средой. Контакт слизистых оболочек человека и грибов рода Candida объясняет значительную распространенность транзиторного кандидоносительства в человеческой популяции. Клиническое значение обнаружения грибов рода Candida в кале пациента неоднозначно, поскольку может свидетельствовать как о норме, так и о патологии. Спектр болезней, вызываемых Candida spp., достаточно широк и варьирует от поверхностных поражений слизистых оболочек до висцеральных микотических поражений. Поражение слизистых оболочек органов пищеварения, вызываемое Candida spp., является частой инфекцией, особенно у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

Во врачебной практике среди различных форм кандидозного поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта кандидозный дисбиоз кишечника встречается достаточно часто. Полагают также, что при системном кандидозе кишечник может служить источником инфекции, где Candida spp. часто обнаруживают в составе кишечной микробиоты, и поражение желудочно-кишечного тракта часто предшествует инвазивному системному кандидозу. Например, при аутопсии онкологических пациентов с системным кандидозом показано, что у 20% таких больных обнаружены кандидозные поражения тонкой и толстой кишки. Спонтанная перфорация слепой кишки ассоциируется с системным кандидозом у недоношенных детей – другой популяционной группы риска.
Кандидозный дисбиоз можно представить как увеличение представительства грибов рода Candida в составе микробиоты желудочно-кишечного тракта на фоне устойчивого дефицита нормальной бактериобиоты. Развитию кандидозного дисбиоза кишечника как варианта кандидоза слизистых оболочек способствовала широко распространенная практика применения антибактериальной терапии, создающая условия для уничтожения естественных конкурентов грибов – бактерий, а также увеличение числа пациентов с иммунодефицитными состояниями различного генеза.
Сложность рассматриваемой проблемы лишний раз подчеркивает тот факт, что до сих пор нет единства в вопросе нозологической терминологии, касающейся кандидоза кишечника. Так, нам удалось обнаружить в литературе несколько терминов, применяемых для обозначения состояний, ассоциированных с обнаружением грибов в кишечнике: избыточный интестинальный рост Candida (intestinal Candida overgrowth), кандидоассоциированная диарея (Candidaassociated diarrhea), кандидоассоциированный синдром (Candidaassociated syndrom), синдром кандидозной гиперчувствительности (сandidiasis hypersensitivity syndrome), кандидозный энтерит (в МКБ-10), просветный предынвазивный кандидоз или кандидаколонопатия, дисбиоз кишечника с повышенной (или избыточной) пролиферацией Candida spp.
Патогенез кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением всех следующих этапов – адгезии, инвазии, кандидемии, висцеральных поражений. На первом этапе микромицеты адгезируются к эпителиоцитам какого-либо участка слизистой оболочки. Исследования, проведенные на экспериментальной модели (мышах, получавших антибиотики), показали, что C. albicans соединяется со слизистой оболочкой толстого кишечника по меньшей мере посредством пяти различных механизмов. Данные механизмы включают: адгезию к кишечному эпителию, адгезию к слизи, коадгезию к адгезированным грибам, коадгезию к адгезированным бактериям, встраивание в структуры слизистого геля, лежащие выше эпителия (M.J. Kennedy et al., 1987).
В дальнейшем дефекты в системе резистентности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цитопения – решающий фактор, который позволяет инвазирующимся грибам достигать стенки сосуда, затем происходит транслокация возбудителя в мезентеральные лимфатические узлы, а затем по системе портальной вены в системный кровоток и внутренние органы.
Способность к пенетрации долгое время считалась основным фактором вирулентности Candida spp., так как будучи комменсальным микроорганизмом слизистых оболочек и непосредственно кишечной клетки Candida могут служить источником инвазивной инфекции. Однако способность Candida заселять поверхности и образовывать биопленки в настоящее время считается не менее значимым признаком вирулентности гриба.
Три механизма помогают объяснить феномен транслокации: нарушение кишечной барьерной функции, избыточный рост оппортунистической микробиоты кишечника, нарушение защитных механизмов макроорганизма. Уникальность сосудистой анатомии кишечника, предрасположенность к ишемии и гипоксии слизистой оболочки, нарушение моторно-эвакуаторной функции усугубляет процесс транслокации в условиях увеличения продукции токсинов и, соответственно, их резорбции. Массивная транслокация грибов из кишечника в условиях нарушенного интестинального кровотока приводит к развитию кандидемии. В отсутствие адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах: легких, эндокарде, печени, центральной нервной системе.
Микромицеты Candida spp. как типичные возбудители оппортунистической инфекции проявляют свой патогенный потенциал при условии нарушений в системе антимикробной резистентности хозяина. При оптимальной реакции механизмов антифунгальной резистентности хозяина клетки микромицетов будут уничтожены или после короткого присутствия отторгнуты с выделением во внешнюю среду (спонтанная элиминация или транзиторное кандиданосительство соответственно). При относительно легких поломах в системе антифунгальной резистентности макроорганизма (в основе которых чаще лежит дисбиоз) грибы могут колонизировать обширные площади «открытых систем» с формированием так называемого персистирующего кандидоносительства, или колонизации. Клиническое значение этого феномена еще предстоит уточнить, однако уже сейчас ясно, что принципиально возможно возникновение клинически значимой микогенной сенсибилизации в результате персистирующего контакта антигенных структур гриба с иммунокомпетентными клетками слизистой оболочки человека. При выраженных нарушениях в системе антифунгальной резистентности организма (иммунодефицитных состояниях) возможна трансформация микромицетов в нитевидную форму (псевдомицелий) и внедрение грибов в ткани микроорганизма, что собственно и определяет развитие кандидоза. Таким образом, микогенная сенсибилизация и аллергия к Candida spp. могут сформироваться как при кандидозе, так и при колонизации слизистых оболочек макроорганизма.
Антигены Candida spp. обладают различными аллергенными свойствами. Протеинсодержащие компоненты клетки микромицетов (цитоплазматические белки, алкогольдегидрогеназа, кислый Р2 протеин) индуцируют преимущественно развитие немедленного (I) и замедленного (IV) типов аллергических реакций, гликопротеины клеточной стенки в большей степени стимулируют синтез нереагиновых антител и могут вызывать иммунокомплексный (III) тип реакции.
Умеренная сенсибилизация к аллергенам Candida spp. – довольно распространенное явление. В то же время повышенный уровень специфических реагиновых антител к Candida spp. у больных, страдающих различными аллергозами, также отмечают часто. Например, у больных бронхиальной астмой сенсибилизацию к антигенам дрожжеподобных грибов обнаруживают в 10-55% случаев.
Инвазивный кандидоз кишечника, связанный с трансформацией грибов в псевдомицелий и внедрением последнего в ткани кишечника, развивается у больных с глубокими иммунодефицитными состояниями. В группе риска по инвазивному кандидозу находятся больные СПИДом, а также пациенты, длительно получающие терапию системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами, лица с генетически детерминированными иммунодефицитами. Клиническая картина при инвазивном кандидозе кишечника характеризуется тяжелым состоянием больного, выраженной интоксикацией, абдоминальным болевым синдромом, диареей (но не всегда!), лихорадкой. При эндоскопическом исследовании выявляют выраженный эрозивно-фибринозный колит. Характерно, что кандидозный колит «включен» в картину кандидасепсиса, то есть одновременно выявляют специфические поражения легких, кожи, полости рта и пищевода, гепатоспленарный кандидоз. При морфологическом исследовании слизистых оболочек обнаруживают нитевидные формы Candida spp. Инвазивный кандидоз кишечника у иммунокомпетентных субъектов маловероятен (W.R. Jarvis,1995).
Течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или язвенного колита также может осложниться кандидозом. При этом инвазия псевдомицелия Candida spp. происходит исключительно в участках кишечника, деэпителизированных вследствие основного заболевания. Такие формы поражения называют инвазивными фокальными.
Однако в практике терапевта чаще встречается неинвазивное поражение – дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp. Этот вариант заболевания не связан с трансформацией грибов в нити псевдомицелия и внедрением в слизистую оболочку кишечника. В его основе лежит действие метаболитов грибов, резорбируемых в кишечнике при массивном росте последних в просвете кишки. Около 36% всех дисбиозов кишечника протекают с избыточным интестинальным ростом Candida spp. При кандидозном дисбиозе кишечника состояние больных, как правило, удовлетворительное. Симптомы заболевания: флатуленция, умеренный абдоминальный дискомфорт, изменения в консистенции кала и частоте стула (обычно кал кашицеобразный, чаще 2-3 раз в сутки), признаки умеренной интоксикации и тенденция к обострению аллергических и псевдоаллергических заболеваний.
Важно отметить, что кандидоз слизистых оболочек часто протекает как микст-инфекция. Это происходит из-за того, что дисбиоз (т.е. дефицит облигатных бифидумбактерий и лактобацилл) создает условия для адгезии на слизистой оболочке кишечника не только дрожжеподобных грибов, но и условно-патогенной бактериобиоты. Так, частота микст-инфекции при дисбиозе кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida составляет 63%. При этом чаще обнаруживают ассоциацию со значительным количеством бактерий с так называемым протеолитическим основным путем метаболизма (условно-патогенными): Esherichia coli, Ristella spp., Clostridium perfringens, Klebsiella spp., Morganella spp., Bacteroides spp., Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Заподозрить кандидозное поражение кишечника позволяет наличие характерных факторов риска. К факторам риска кандидоза пищеварительного тракта относят: детский возраст (недоношенные дети, дети со сниженной массой тела), старческий возраст, лечение антибактериальными препаратами и глюкокортикостероидами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, лучевую терапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, гемодиализ, тяжелые и хронические истощающие заболевания, нарушения трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты. Сочетание особых факторов, таких как массивная колонизация кишечника Candida spp. при лечении широкоспектральными антибиотиками с анаэробной активностью, применение третьей генерации цефалоспоринов, а также антибиотиков, интенсивно концентрирующихся в собственной пластинке кишечника, первичное повреждение кишечника, гипохлоргидрия желудка, снижение кишечной перистальтики, цитотоксическая химиотерапия, длительное парентеральное питание могут привести к развитию кандидемии.
Клинические варианты течения кишечного дисбиоза и связь их с факторами риска представлены в таблице.
Дифференциальный диагноз кандидоза и кандиданосительства в кишечнике может представлять трудности. Довольно частая ошибка – постановка диагноза «кандидоз» только на основании выявления факта роста дрожжеподобных грибов в фекалиях. Между тем этот факт может отражать транзиторное кандидоносительство. Для диагностики кандидоза, впрочем, равно как и для любой другой оппортунистической инфекции, важно не только продемонстрировать возбудитель, но и доказать его участие в патологическом процессе. Один из принципиальных критериев диагноза оппортунистической инфекции – наличие поломок в системе антимикробной резистентности, а для рассматриваемой нами формы поражения – это дефицит облигатной бактериобиоты – естественных конкурентов микромицетов. Таким образом, диагноз дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. устанавливают при наличии следующих критериев:
– синдром кишечной диспепсии;
– лабораторно подтвержденный дисбиоз кишечника;
– рост Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала.
Эндоскопические исследования с цитологическим изучением препаратов малоинформативны, так как чаще всего патологических изменений не выявляют. Дифференциальный диагноз кандидоза кишечника проводят также с хроническими инфекционными колитами, ферментопатиями (лактазной, глютеновой), опухолями, синдромом раздраженной толстой кишки.
Часть пациентов с кандидозом кишечника отмечают явления перианального кандидоза. Это заболевание появляется упорно рецидивирующим анальным зудом и жжением. При осмотре врач выявляет гиперемию и мацерацию перианальной области, резко ограниченные от окружающей кожи, а также шелушение, поверхностные трещины и эрозии. Диагноз перианального кандидоза подтверждают обнаружением псевдомицелия Candida spp. при микроскопии кожных чешуек перианальной области.
Диагностика кандидоза кишечника у человека иногда представляет значительные проблемы, связанные с недостаточной осведомленностью врачей в области клинической микологии, и трудности дифференциального диагноза между кандидозом слизистых оболочек и кандидоносительством. Между тем этот факт может отражать только транзиторное кандидоносительство, часто встречающееся в популяции. Лечение же кандидоза связано не только с проблемой решения рационального выбора противогрибкового препарата, но и с необходимостью оценивать влияние на течение микотического поражения основного заболевания и ряда иммунопатологических факторов.
При кандидозе органов пищеварения для постановки диагноза требуется комплексное клинико-лабораторное обследование. Такой диагностический комплекс включает выявление предрасполагающих факторов, объективных клинических и эндоскопических признаков кандидоза, обнаружение Candida spp. в серии биосубстратов и в биопсийных материалах (с подтверждением их участия в данном инфекционном процессе).
План обследования пациента с подозрением на кандидоз кишечника и микогенную аллергию должен дополнительно включать исследование кала на дисбиоз, копрограмму, определение уровня специфических противокандидозных IgE антител и общего IgE, а также кожные пробы с аллергеном Candida (в период ремиссии аллергологической патологии). Особо следует подчеркнуть значение тщательного сбора анамнеза и выявление характерных черт заболевания, в частности связь обострения аллергозависимой патологии с применением антибактериальной терапии или обострением кишечной симптоматики.
В плане лечения пациента с кандидозом кишечника необходимо предусмотреть следующие терапевтические направления:
· лечение основного заболевания согласно принятым стандартам;
· селективная деконтаминация кишечника, направленная на устранение причины заболевания – грибов рода Candida;
· назначение про- и пребиотиков – препаратов, способствующих восстановлению естественной антимикробной резистентности слизистой оболочки кишечника с целью предотвращения рецидивов дисбиоза;
· симптоматическая терапия и модификация диеты.
Во время лечения больным рекомендован пищевой рацион с ограничением простых углеводов (сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, молока, яблок, винограда, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива). По показаниям допускается применение ферментных препаратов, энтеросорбентов, спазмолитиков, антибактериальных энтеросептиков.
Терапия кандидозного колита, связанного, как было указано выше, с инвазией гриба в ткани кишечника, требует назначения резорбируемых антифунгальных средств (например, азоловых) или внутривенного введения амфотерицина В. Лечение кандидозного дисбиоза кишечника не требует назначения резорбируемых азоловых антимикотиков. Показано, что лечение, например, флуконазолом, может угнетать рост Candida spp. в кишечнике: до 1/3 пациентов полностью санируются, а у остальных происходит снижение степени контаминации фекалий более чем в 6 раз. В то же время у 2/3 пациентов полной деконтаминации кишечника от дрожжеподобных грибов не происходит. Вероятно, это связано с тем, что около 80% активных метаболитов флуконазола выводятся из макроорганизма с мочой, а в просвете кишечника данный антифунгальный препарат накапливается мало.
Чаще всего для селективной деконтаминации кишечника от микромицетов рода Candida назначают нистатин и натамицин (Пимафуцин). В отличие от имидазоловых антимикотиков нистатин и натамицин (Пимафуцин) практически не резорбируются в кишечнике. Это свойство, с одной стороны, делает лечение относительно безопасным. С другой, отсутствие резорбции обусловливает стабильно высокую концентрацию нистатина и натамицина (Пимафуцина) именно в просвете кишечника, что является залогом успешного лечения дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. Самым частым нежелательным эффектом при назначении этих средств является раздражение слизистых оболочек и обусловленная этим тошнота и диарея. Необходимо отметить, что у Пимафуцина эти явления выражены в меньшей степени, чем у нистатина. В отличие от нистатина натамицин (Пимафуцин) разрешен для применения у беременных, кормящих, новорожденных, а также при язвенной болезни и панкреатите. Натамицин (Пимафуцин) назначают в таблетках взрослым по 100 мг четыре раза в день, а детям по 100 мг 2 раза в день. Курсы лечения этим средством длительностью 5-10 дней обычно приводят к элиминации дрожжеподобных грибов из кишечника, однако при сохранении факторов, снижающих эффективность местных антифунгальных барьеров, возможна реинфекция.
Успешное решение первой задачи – селективной деконтаминации – позволяет рассчитывать на успех в деле восстановления и консолидации эубиоза, т.е. стойкого устранения дефицита нормобиоты кишечника. С этой целью традиционно используют про- и пребиотики. Выбор пребиотиков, т.е. стимуляторов интестинального роста резидентной нормобиоты, не содержащих живые культуры нормобиоты, сегодня достаточно широк. Действующим началом таких средств может являться лактулоза, пектин, некоторые биологически активные продукты обмена облигатных бактерий и другие.
Для лечения перианального кандидоза местно применяют мази и кремы, содержащие антифунгальные средства, например натамицин или другие. Однако одна только местная терапия не предотвращает рецидивов дерматита, поскольку не может осуществить селективную деконтаминацию основного резервуара кандидозной инфекции – кишечника. Поэтому при перианальном кандидозе необходимо одновременно проводить терапию кандидоза кишечника согласно принципам, изложенным выше.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
«Проблемы медицинской микологии»,
№ 4, т. 9, 2007 г.

Номер: № 6/1 Квітень - Тематичний номер «Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія»