Проблема гепатотоксичности антибактериальных препаратов с точки зрения современной медицины

Лекарственные поражения печени являются актуальной проблемой гепатологии и клиники внутренних болезней в целом. Более тысячи препаратов, применяемых в странах Западной Европы, вызывают это поражение. Они являются причиной 2-5% случаев всех госпитализаций по поводу желтухи и 10-20% – при развитии молниеносной формы печеночной недостаточности (M. Russo et al., 2004).

В Западной Европе острые лекарственные гепатиты (ОЛГ) составляют 15-20% молниеносных гепатитов, в Японии – 10%, в России – 5% и менее (А.И. Хазанов, 2007). Соотношение острых вирусных гепатитов и ОЛГ составляет 4-6:1.
Установлено, что у 20% больных ОЛГ с желтухой существует риск развития фульминантной формы гепатита (D. Larrey, 2000). В настоящее время 30-40% лиц с такой патологией имеют сочетанные этиологические факторы (медикаментозно-вирусные, медикаментозно-алкогольные) поражения печени, при этом все реже диагностируют моноэтиологические ОЛГ.
Лекарственные гепатиты развиваются преимущественно на фоне патологических изменений в печени, что обусловлено высокими суточными и курсовыми дозами принимаемых лекарственных средств, а также полипрагмазией.

Лекарственные поражения печени на фоне применения антибиотиков
Особую актуальность проблема лекарственной гепатотоксичности приобрела в XXI ст. – эпохе широкого и не всегда оправданного с точки зрения медицинских показаний применения антибиотиков.
Механизм действия препаратов на печень не одинаков: одни лекарственные средства могут быть антигенами; другие, являясь химически активными веществами, вступают во взаимосвязь с белками и превращаются из гаптенов в полноценные антигены; некоторые вещества могут служить протоплазматическими ядами. Таким образом, одни препараты имеют прямое гепатотоксическое действие, другие – опосредованное.
Метаболизм лекарственных средств осуществляется в две стадии.
І стадия печеночной биотрансформации – метаболиты лекарств более гепатотоксичны, чем сами препараты. Биотрансформация осуществляется благодаря окислительным процессам, которые связаны с микросомальной фракцией цитохрома Р450 и ферментами митохондрий.
ІІ стадия печеночной биотрансформации – связывание метаболитов лекарственных средств І фазы с разнообразными субстратами (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), которые их обезвреживают. Образованные соединения выводятся с желчью и мочой.
Острые лекарственные повреждения печени могут протекать как чистые гепатитоподобные формы, а также в виде холестатического варианта заболевания и их сочетания. В большинстве случаев безжелтушного варианта лекарственный гепатит протекает бессимптомно.

Классификация токсического поражения печени согласно МКБ-10
К 71. Токсическое поражение печени.
К 71.0. Токсическое поражение печени с холестазом.
К 71.1. Токсическое поражение печени с печеночным некрозом.
К 71.2. Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита.
К 71.3. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита.
К 71.4. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита.
К 71.5. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита.
К 71.6. Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках.
К 71.7. Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени.
К 71.8. Токсическое поражение печени с картиной других нарушений печени.
К 71.9. Токсическое поражение печени неуточненное.

В зависимости от степени повышения активности АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа лекарственных поражений печени (табл. 1).
Следует выделять факторы риска лекарственного поражения печени, которые предопределяют возможную ожидаемую гепатотоксичность, особенно с учетом комбинированной фармакотерапии (табл. 2).
В достаточной мере изучены побочные эффекты при использовании антибиотиков и противомикробных препаратов (табл. 3).
При приеме эритромицина гепатотоксическая реакция холестатического типа может развиваться в течение 1-4 нед после назначения препарата и проявляется болями в правом подреберье, лихорадкой, зудом и желтухой. Обнаруживается эозинофилия и атипичные лимфоциты. Морфологически определяется холестаз, повреждение гепатоцитов и ацидофильные тельца. Стенки желчных протоков инфильтрированы лейкоцитами и эозинофилами (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2002).
Важным в клиническом аспекте изучения побочных эффектов является мониторинг больных, получавших изониазид. Особенностью гепатотоксичности изониазида можно считать высокую частоту субклинического повреждения печени (12-20%). Повышение активности трансаминаз наблюдается в течение первых 8 нед, что клинически протекает бессимптомно. Назначение препарата требует определения активности трансаминаз до и через 4 нед после начала лечения. В случае повышения активности ферментов цитолиза проведение анализов повторяют с интервалом в одну неделю, а при дальнейшем повышении препарат необходимо отменить. Тяжелый гепатит чаще развивается у женщин в возрасте старше 50 лет и характеризуется анорексией и уменьшением массы тела, которые могут появляться через 2-3 мес лечения, в то время как желтуха возникает через 1-4 нед.
Рифампицин может вызывать лекарственный гепатит с легким или среднетяжелым течением, однако, как правило, он выступает проявлением общей аллергической реакции организма (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2002). Обычно препарат применяется в сочетании с изониазидом, что усиливает эффективность за счет взаимного потенцирования, но и повышает частоту побочных реакций, особенно со стороны печени.
Широко назначаемым антибиотиком является цефтриаксон. Следует учитывать возможность развития синдрома билиарного сладжа на фоне приема препарата, который может протекать бессимптомно или сопровождаться приступами желчной колики (H.Z. Park et al., 1990). Его тяжесть зависит от дозы препарата (M.L. Shiftman et al., 1990) и обусловлена как нарушением транспорта желчных кислот в печени, так и экскрецией липидов с желчью. При микроскопическом исследовании осадка желчи определяется преимущественно кальциевая соль цефтриаксона и незначительное количество билирубина и холестерина (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2002).
Лечение грибковых заболеваний требует адекватной фармакотерапии с назначением противогрибковых антибиотиков. Так, при назначении кетоконазола клинически значимые реакции печени наблюдаются очень редко. У 5-10% больных, принимающих кетоконазол, отмечается обратимое повышение ферментов цитолиза. Преимущественно к этой категории относятся лица пожилого возраста женского пола, находящиеся на лечении более 4 нед. Морфологически определяется холестаз, возможен летальный исход.
Особого внимания заслуживает назначение антибиотиков тетрациклинового ряда, которые ингибируют синтез транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцитов и приводящих к формированию жировой инфильтрации печени. В частности, развитие жировой инфильтрации печени у беременных связывают с назначением тетрациклина. Вероятность развития гепатотоксичности значительно повышается при введении тетрациклинов внутривенно.
Связь холестатического типа медикаментозного гепатита с приемом амоксициллина/клавулановой кислоты впервые была описана в 1988 г. Развитие холестатического гепатита, обусловленного использованием этого препарата, описано у 208 пациентов (U. Gresser, 2001). Проведенный детальный анализ данных у 153 больных в возрасте от 1 до 90 лет (средний возраст 60 лет) при средней продолжительности лечения амоксициллином/клавулановой кислотой 13,9 дня по поводу инфекции органов дыхания, синусита и отита позволил установить развитие желтухи на 25-й день от начала приема препарата.
Гепатоцеллюлярные повреждения были выявлены у 35 пациентов, холестатические – у 24, смешанные – у 83 человек. Повышенный уровень трансаминаз нормализовался через 11,5 нед после начала приема препарата. Описан клинический случай развития гепатоцеллюлярного поражения печени с трансформацией в цирроз у пациента 42 лет, что наблюдалось после назначения двух последовательных курсов амоксициллина/клавулановой кислоты с интервалом 4 мес (T. Jordan et al., 2002).
В Великобритании было проведено ретроспективное когортное исследование с целью оценки риска возникновения острого поражения печени, связанного с приемом амоксициллина и амоксициллина/клавулановой кислоты у 360 333 и 93 433 пациентов соответственно в возрасте 10-79 лет. Установлено, что средняя частота развития острого поражения печени составляет 0,3 случая на 10 тыс. назначений амоксициллина/клавулановой кислоты. У 75% пациентов, принимавших этот препарат, имел место холестатический тип, а у 50% больных, принимавших амоксициллин, – гепатоцеллюлярный тип лекарственного поражения печени. Риск развития острого повреждения печени среди пациентов, которым повторно назначали курсы амоксициллина/клавулановой кислоты, в 3 раза выше, чем у больных, получивших один курс, и увеличивается с возрастом (G. Rodriguez, B.H. Stricker, H.J. Zimmerman, 1996).
Сочетание факторов – повторного назначения амоксициллина/клавулановой кислоты и пожилого возраста пациентов – приводит к увеличению риска развития острого повреждения печени до 1 случая на 1 тыс. назначений. Для профилактики ожидаемых гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавулановой кислоты необходимо проводить тщательный отбор больных, исходно оценивая функциональное состояние печени, а также через 2 нед с определением активности трансаминаз, ЩФ, билирубина крови. С целью обнаружения признаков поражения печени при приеме антибиотика в ранние сроки также необходим мониторинг вышеуказанных биохимических показателей через 4-5 нед от начала лечения.

Безопасность применения азитромицина
Одним из наиболее безопасных антибиотиков является азитромицин (Cумамед) – антибиотик подгруппы азалидов, группы макролидов, характеризующийся широким спектром действия. Обладая наиболее выраженным бактерицидным эффектом, способностью проникать в ткани, клетки и жидкости организма, максимальной длительностью периода полувыведения по сравнению с другими макролидами, препарат имеет хороший профиль безопасности. Такие фармакокинетические особенности азитромицина, как быстрое всасывание и период полувыведения до 50 ч, позволяют принимать препарат 1 раз в сутки, а свойство создавать и длительно сохранять высокую концентрацию препарата в очаге воспаления дает возможность сократить продолжительность приема до 3-5 дней.
Результаты метаанализа 16 рандомизированных исследований (O. Ruuskanen, 2004), в которые были включены 1213 детей, принимавших азитромицин, и 1212 детей, получавших другие антибиотики, показали, что частота побочных эффектов при приеме азитромицина составила 7,9%, в то время как в группе сравнения – 11,5%. В группу сравнения входили больные, получавшие амоксициллин/клавулановую кислоту (17%), кларитромицин (12,9%), цефаклор (8,1%).
Среди побочных эффектов при использовании азитромицина возможны тошнота, рвота, боли в животе, отсутствие аппетита и диарея, редко – незначительное транзиторное повышение активности печеночных ферментов. Аллергические реакции регистрировались у 1% пациентов, в то же время при приеме пенициллинов они развиваются приблизительно в 10%, цефалоспоринов – в 4% случаев (А.Н. Грацианская, 2008). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в случае применения азитромицина были достоверно менее продолжительными относительно группы сравнения – 2,5 и 5 дней соответственно (р=0,0001).
Прекращение приема азитромицина в связи с возникновением побочных эффектов зафиксировано у 0,8% пациентов, а при использовании амоксициллина/клавулановой кислоты – у 2,3% детей, эритромицина – у 1,9%, цефаклора – у 1,3%, кларитромицина – у 1%, амоксициллина или пенициллина – у 0,6% детей. Таким образом, прием азитромицина сопровождается меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с амоксициллином/клавулановой кислотой. Установлено также, что частота побочных эффектов, в том числе со стороны ЖКТ, выше в группе детей, принимавших амоксициллин/клавулановую кислоту в дозе 90 мг/кг массы тела в течение 10 дней, относительно получавших азитромицин в дозе 20 мг/кг на протяжении 3 дней и составляет 29,9% массы тела против 16,6 соответственно (р=0,045).
У взрослых пациентов, принимавших азитромицин с целью профилактики малярии в дозе 250 мг/сут в течение 20 нед, не было отмечено каких-либо гепато-или нефротоксических эффектов, что свидетельствует о хорошем профиле безопасности даже при длительном курсе антибиотикотерапии. Результаты исследования R. Cohen (2004) свидетельствуют об отсутствии возрастания частоты побочных эффектов при увеличении суточной дозы азитромицина в 2 раза. Необходимо с осторожностью назначать азитромицин больным с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.
Возможно проведение комбинированной терапии азитромицина с дигоксином, эрготамином, теофиллином, карбамазепином, циклоспорином или непрямыми антикоагулянтами.

Проблемы диагностики лекарственных поражений печени
Диагностика лекарственного воздействия на печень вызывает значительные трудности, поскольку клиническая картина при этих заболеваниях может имитировать различные патологии печени какой-либо другой этиологии. В этом аспекте важным является своевременное и правильное установление диагноза, что предполагает тщательный сбор анамнеза с уточнением перечня всех принимаемых препаратов, особенно в течение последних 3 мес, а также врачебная настороженность. Следует также обращать внимание на идиосинкразию у больных к фармакологическим средствам в анамнезе.
Клиническая картина при лекарственном поражении печени характеризуется адинамией, диспептическими расстройствами, тупой, обычно нерезко выраженной болью в правом подреберье, гепатомегалией (не более 2-3 см) у 2/3 больных, желтухой, обесцвечиванием кала.
В лабораторных показателях отмечается увеличение активности аминотрансфераз (не более чем в 2,5 раза) у 90% больных (при этом наиболее чувствительным индикатором цитолиза гепатоцитов является АЛТ); гипергаммаглобулинемия, повышение тимоловой пробы (индикаторов иммуновоспалительного синдрома) у 20% больных; увеличение активности ЩФ; определение уробилина в моче.
Только контроль функциональных показателей печени дает возможность своевременно диагностировать наличие активного патологического процесса.
Морфологические изменения в печени не отличаются от таковых при вирусном гепатите: развиваются центральные некрозы, при прогрессировании появляются выраженные некрозы; воспалительная реакция; наблюдается тенденция к развитию макронодулярного цирроза печени.
Гепатитоподобные заболевания печени после применения бициллина и пенициллина – это проявления гиперергической реакции замедленного типа.
Дифференциальная диагностика проводится с вирусными и аутоиммунными поражениями печени.

Особенности лечения поражений печени
При лекарственном поражении печени наиболее важными являются следующие мероприятия:
– срочная отмена препарата, который вызвал поражение печени;
– применение глюкокортикостероидов с целью улучшения обмена в клетках печени при выраженном синдроме цитолиза;
– дезинтоксикационная терапия, гемосорбция, парентеральное питание в условиях отделения интенсивной терапии;
– назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов при цитолитическом типе лекарственного гепатита;
– адеметионин по 400-800 мг внутривенно 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь по 800-1200 мг/сут – при цитолитической и холестатической формах поражения печени;
– урсодезоксихолевая кислота по 10-15 мг/кг/сут в 3 приема – при холестатическом варианте;
– силимаринсодержащие препараты по 1-2 капсулы 3 р/сут курсом 1,5-2 мес;
– лактулоза 1-1,5 г/кг массы тела больного при разделении дозы на 2-3 приема.

Профилактика поражений печени
Большое значение в решении проблемы гепатотоксичности имеет разработка эффективных методов профилактики гепатотоксических реакций, к которым можно отнести такие:
– идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клинической практике;
– контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 мес и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
– одновременное назначение препаратов с гепатопротекторным действием при использовании лекарственных средств с доказанной гепатотоксичностью (при приеме изониазида и противоопухолевых антибиотиков).
Даже тщательное изучение препаратов в доклинических исследованиях не позволяет избежать появления на рынке лекарственных средств с гепатотоксическим влиянием. При этом следует учитывать, что гепатотоксичность не является основанием для отказа в регистрации нового фармакологического препарата.
Таким образом, лекарственные поражения печени, вызванные приемом антибактериальных средств, являются актуальной проблемой современной гепатологии, требующей своевременной диагностики и лечения.
Профилактика прогнозируемых гепатотоксических реакций должна проводиться путем дифференцированного назначения гепатопротекторных средств, что является эффективным методом снижения риска развития медикаментозных гепатитов.
Одним из наиболее эффективных антибиотиков, обладающим высоким профилем безопасности с точки зрения гепатотоксичности, является макролид азитромицин (Сумамед, Pliva, Хорватия).