27 березня, 2015

Опыт применения препарата Кавинтон для предотвращения развития нейросенсорной тугоухости у больных различными формами туберкулеза

Автори:

Ю.М. Овчинников, д.м.н., профессор, академик РАМН, заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа, В.П. Фисенко, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедрой фармакологии, Б.М. Малиев, д.м.н., профессор, У.С. Малявина, М.В. Калинина, Б.Б. Дадашева, НИИ фтизиопульмонологии, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

В последние годы в связи с изменением социальных условий жизни, ухудшением материально-технической базы противотуберкулезной службы, резким снижением охвата населения профилактическими осмотрами, в том числе флюорографическим обследованием, отмечается повышение заболеваемости туберкулезом с выявлением запущенных форм и снижением эффективности его лечения [10, 11, 15].

Ситуация существенно осложняется увеличением числа случаев туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза (МБТ), резистентными к противотуберкулезным препаратам (ПТП) [4]. Эти явления, а также развивающиеся на фоне туберкулеза нарушения метаболизма, снижение иммунной защиты и возникновение вторичного иммунодефицита, токсические и аллергические реакции на ПТП значительно затрудняют консервативное лечение и увеличивают процент инвалидизации среди населения [7, 13]. Повышение частоты запущенных форм среди больных с впервые выявленным туберкулезом неизбежно влечет увеличение интенсивности и длительности применения ПТП, что, в свою очередь, приводит к возрастанию частоты побочных токсико-аллергических реакций.
В настоящее время в клинике туберкулеза по-прежнему широко используют антибиотики аминогликозидного ряда, что связано с их высокой активностью по отношению к МБТ. О токсическом действии препаратов этой группы известно давно [2, 16]. Еще в начале использования аминогликозидов была отмечена их способность приводить к снижению слуха, а иногда и к полной глухоте, а также к вестибулярным расстройствам [6, 8, 12]. На сегодня частота этих осложнений, по данным ряда авторов, колеблется от 2 до 80% [1, 6, 9].
Невозможность полностью отказаться от препаратов аминогликозидного ряда в лечении туберкулеза делает актуальным поиск лекарственных препаратов и методов, снижающих или предотвращающих их токсическое воздействие.
Установлено, что антибиотики-аминогликозиды блокируют Са²⁺-каналы в тканях мозга и уменьшают проводимость для Са²⁺ в мембранах. Кроме того, они снижают его уровень в различных образованиях слухового анализатора [3]. Следовательно, применение с целью предотвращения токсического эффекта аминогликозидов лекарственных средств, оказывающих стимулирующее воздействие на трансмембранную проводимость для Са²⁺ и накопление внутриклеточного Са²⁺, может представлять практический интерес [5, 14].
В своей работе мы использовали препарат Кавинтон (винпоцетин, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Он представляет собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Препарат оказывает сосудорасширяющее действие, увеличивая концентрацию аденозина в плазме крови и цАМФ в гладких мышцах сосудов (блокада фосфодиэстеразы), имеет антиагрегантный эффект, повышает содержание моноаминов и усвоение глюкозы и кислорода в тканях головного мозга. Кавинтон широко используется в клинической практике с 1978 г. преимущественно для лечения цереброваскулярных расстройств. В оториноларингологии его применяют для лечения нейросенсорной тугоухости за счет избирательного воздействия на мозговой кровоток, улучшения реологических свойств крови. Одним из механизмов действия препарата Кавинтон является его нейропротективный эффект, который заключается в снижении функциональной активности каналов Na⁺ и уровня внутриклеточного Са²⁺. За счет этих факторов может пресинаптически нарушаться высвобождение в большом количестве возбудительных трансмиттеров (например, глутаминовой кислоты). Кавинтон способен постсинаптически блокировать начало таких внутриклеточных молекулярных каскадов, которые могут вызывать необратимые поражения нейронов внутреннего уха.

Материалы и методы
Под наблюдением были 118 человек в возрасте от 14 до 68 лет, находившихся на стационарном лечении в научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова по поводу впервые выявленного туберкулезного процесса в легких и других органах, а также в связи с обострением или рецидивом заболевания.
Всем наблюдаемым больным проводилось общепринятое комплексное клинико-рентгенологическое обследование. Исследование ЛОР-органов, помимо обязательного осмотра, включало эндоскопическое исследование полости носа, носоглотки, гортани, микроотоскопию. Исследование слуховой и вестибулярной функций выполнялось до начала лечения ПТП, а также в процессе применения последних. Для оценки слуховой функции использовались шепотная и разговорная речь, камертональное исследование, метод тональной пороговой аудиометрии по воздушному и костному звукопроведению, импедансометрия. Исследование вестибулярной функции включало изучение жалоб, анамнеза и спонтанных вестибулярных нарушений.
Наблюдаемые пациенты были разделены на три группы в зависимости от состояния слуха и проводимого лечения (табл. 1).
Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 2. Среди них превалировали люди молодого и среднего возраста; преобладали мужчины.
Во всех группах наблюдения большинство составляли пациенты с инфильтративной формой туберкулезного процесса в легких (рис. 1). Другие формы этого заболевания распределялись в группах по-разному. Так, в 1-й группе с одинаковой частотой были отмечены пациенты с фиброзно-кавернозным (5 человек), очаговым, диссеминированным туберкулезом легких и туберкулезом других органов (по 4 человека). Во 2-й группе фиброзно-кавернозный туберкулез выявлен у 13 пациентов, туберкулез других органов – у 8, очаговый – у 5 и диссеминированный – у 2 больных. В 3-й группе фиброзно-кавернозным туберкулезом болели 7 человек, туберкулезом других органов – 3, диссеминированным туберкулезом – 1 пациент. Больных с очаговой формой туберкулезного процесса в этой группе не было.
Распределение больных в зависимости от срока заболевания туберкулезом представлено в таблице 3. По ее показателям, большая часть пациентов 1-й группы (32 человека) ранее туберкулезом не болели, а у 11 человек туберкулезный процесс был выявлен ранее; срок заболевания не превышал 5 лет. Пациенты основной и контрольной подгрупп 1-й группы с впервые выявленным туберкулезом препараты аминогликозидного ряда ранее не получали, за исключением 3 человек, которым проводилось лечение гентамицином по поводу неспецифических воспалительных заболеваний. Всем 11 пациентам контрольной подгруппы, которые ранее болели туберкулезом, в комплексном противотуберкулезном лечении назначали антибиотики аминогликозидной группы в среднесуточной дозе (канамицин – 8, стрептомицин – 3 больным). Продолжительность курса лечения у них составляла 1-3 мес. По данным анамнеза и выписок из историй болезни, слух у этих пациентов не менялся на протяжении всего курса лечения аминогликозидами.
Среди пациентов 2-й группы большая часть (43 пациента) ранее уже болели туберкулезом; продолжительность заболевания колебалась в пределах от 1 до 5 лет. У 35 из них лечение проводилось с использованием антибиотиков аминогликозидной группы. У 8 пациентов противотуберкулезная терапия проводилась без антибиотиков-аминогликозидов из-за устойчивости к ним МБТ.
У 14 больных 2-й группы туберкулезный процесс был выявлен впервые, ранее антибиотики аминогликозидной группы они не получали, за исключением 2 пациентов, у которых в анамнезе имелись данные об использовании гентамицина.
В 3-ю группу входили 11 пациентов с впервые выявленным туберкулезом, ранее не получавшие препараты аминогликозидного ряда. У 7 человек этой группы туберкулез был диагностирован ранее, все они уже получали противотуберкулезную терапию с использованием антибиотиков аминогликозидной группы.
В основе распределения наблюдаемых больных по группам было исходное состояние слуховой функции. В 1-ю и 3-ю группы вошли пациенты, у которых при первичном осмотре слух соответствовал возрастной норме.
У пациентов 2-й группы при первичном обследовании выявляли снижение слуха. У большинства из них (51 из 57) тугоухость носила нейросенсорный характер. У 6 пациентов была определена смешанная форма тугоухости, обусловленная хроническим гнойным средним отитом, в том числе туберкулезной этиологии.
Анализ причин нейросенсорной тугоухости проводился главным образом по данным анамнеза, в некоторых случаях – по выпискам из историй болезни. Установлено (рис. 2), что 17 (33,3%) больных связывают снижение слуха с приемом препаратов аминогликозидного ряда. Из них 11 пациентов получали аминогликозиды (стрептомицин – 6, канамицин – 5) в составе комплексной противотуберкулезной терапии, а 6 больным назначали гентамицин по поводу неспецифической пневмонии.
У 8 (15,7%) человек из 51 по данным анамнеза удалось установить связь нарушения слуха с сосудистыми заболеваниями: гипертонической болезнью, инфарктом миокарда, вегето-сосудистой дистонией.
У 5 (9,8%) человек в анамнезе отмечена акустическая травма (последствия стрельбы из пистолета, взрыва снаряда), с которой они связывают нарушение слуха, причем это подтвердилось характерным типом аудиологической кривой (западение на 4000 Гц).
Еще у 5 (9,8%) человек снижение слуха впервые отмечено после перенесенного инфекционного заболевания (после сифилиса – 1, ветряной оспы – 1, гриппа – 3).
У 16 (31,4%) пациентов определить причину снижения слуха не удалось. Анализ историй болезни и дополнительное обследование позволили выявить у них такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, остеохондроз позвоночника, перенесенная черепно-мозговая травма, то есть факторы, предрасполагающие к развитию нейросенсорной тугоухости.
Двустороннее снижение слуха выявлено у 54 (94,8%) больных 2-й группы, одностороннее – у 3 (5,2%). У всех пациентов, у которых причиной снижения слуха был прием аминогликозидных препаратов, наблюдалась двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Анализ степени снижения слуха, по данным тональной пороговой аудиометрии, показал, что тугоухость I степени наблюдалась у 20 обследованных пациентов, II степени – у 21, III степени – у 15. У большинства больных уровень тональных порогов слуха не превышал 60 дБ.
Установлено, что нисходящий тип аудиограммы был у 27 человек, горизонтальный – у 4, обрывистый – у 18, вогнутый – у 8. У пациентов с медикаментозной тугоухостью на фоне приема аминогликозидов с равной частотой регистрировались аудиограммы нисходящего и обрывистого типа. В то же время обрывистый тип преобладал у пациентов молодого возраста – от 20 до 30 лет.
Всем наблюдавшимся больным проводился курс противотуберкулезной терапии в соответствии с основными принципами лечения туберкулеза и с учетом чувствительности МБТ к ПТП: одновременно назначали 3-4 ПТП (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и антибиотики аминогликозидной группы) на фоне дезинтоксикационной терапии, гепатопротекторов, витаминотерапии.
Высокая эффективность Кавинтона в лечении нейросенсорной тугоухости, а также доказанная экспериментально его способность предупреждать токсическое действие антибиотиков аминогликозидной группы позволили нам включить этот препарат в комплекс лечебных мероприятий при туберкулезе легких. Целью комбинированного назначения препаратов аминогликозидного ряда и Кавинтона была попытка определить возможность предотвращения развития тугоухости и/или ее прогрессирования у больных со сниженным слухом на фоне приема ототоксических препаратов. Кавинтон назначали пациентам основных подгрупп 1-й и 2-й групп и больным 3-й группы наблюдения (69 человек).
В 1-й (пациенты с исходно нормальным слухом) и 2-й (пациенты со сниженным слухом) группах больные основных подгрупп начинали принимать аминогликозиды одновременно с Кавинтоном, а в контрольных подгруппах – без него. В 3-й группе (пациенты с исходно нормальным слухом) больные начинали прием аминогликозидов без Кавинтона, препарат назначался только после ухудшения слуха на фоне приема аминогликозидов.
Кавинтон назначали сначала в виде внутривенных капельных вливаний. Количество внутривенных инфузий составляло 12-14 на курс. Препарат вводили в постепенно возрастающей дозе от 10 мг, доводя ее до 40 мг в течение 4 дней. Затем в течение 5 дней доза Кавинтона оставалась неизменной, но в последующем проводилось снижение дозы до 20 мг на протяжении 3 дней. Препарат разводили в 250,0 мл 0,9% раствора хлористого натрия. По завершении курса внутривенного введения Кавинтона пациенты переходили на прием таблетированных форм по 5 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки на протяжении всего времени использования аминогликозидов.
Состояние слуха оценивали до начала лечения аминогликозидами, динамически за все время использования ототоксических препаратов, а также в течение месяца после его завершения.

Результаты и обсуждение
По завершении исследований нами были получены предварительные результаты.
В 1-й группе, по данным тональной пороговой аудиометрии, у всех пациентов основной подгруппы с нормальным слухом, которые получали аминогликозиды одновременно с Кавинтоном, слух оставался без изменений на протяжении всего курса лечения.
Среди пациентов контрольной подгруппы 1-й группы также с нормальным слухом у 11 человек (48%) слух оставался без изменений на протяжении всего курса лечения аминогликозидами (рис. 3). Ранее 9 из них уже проходили курсы консервативного лечения туберкулеза с использованием аминогликозидов, и слух оставался без изменений на протяжении всего времени использования препаратов. У других 2 пациентов не удалось получить четких сведений об использовании ранее аминогликозидов (нет достоверных данных из-за отсутствия медицинской документации и низкой осведомленности пациентов о ранее проводимом лечении).
У остальных 12 больных этой подгруппы отмечалось ухудшение слуха на фоне приема аминогликозидов, однако у 4 (17%) из них слух возвращался к исходному уровню в течение недели после отмены аминогликозида (такое состояние мы расценивали как флуктуацию). У 8 (35%) пациентов снижение слуха носило стойкий характер и оставалось неизменным даже через месяц после окончания лечения аминогликозидами.
Анализ полученных результатов у 12 пациентов, которые на фоне приема аминогликозидов отмечали ухудшение слуха, показал, что ни один из них ранее препараты этой группы не принимал. Зависимость появления первых признаков ухудшения слуха у этих больных от количества инъекций отражена на рисунке 4.
У большей части пациентов ухудшение наступило после 30-35 инъекций аминогликозидных препаратов. Реже ухудшение слуха наступало в начале или в самом конце лечения. Стоит также отметить, что 8 из 12 человек с ухудшившимся слухом получали канамицин, остальные 4 – стрептомицин.
Во 2-й группе (рис. 5а) у 17 (55%) из 31 пациента основной подгруппы, получавших антибиотики аминогликозидного ряда в сочетании с Кавинтоном, отмечалось улучшение слуха относительно его исходного уровня. Однако у 8 (26%) из них это улучшение было нестойким, и после отмены внутривенного введения Кавинтона слух возвращался к исходному уровню. Из 9 (29%) пациентов со стойким улучшением слуха на фоне сочетанного приема аминогликозидов и Кавинтона у 3 отмечалось субъективное улучшение слуха и разборчивости речи, аудиологически у них имело место понижение порога слуховой чувствительности в диапазоне от 1000 до 8000 Гц. У 4 пациентов понижение порогов слуховой чувствительности отмечалось только на высокие частоты от 4000 до 8000 Гц. Еще у 2 больных улучшение слуха наблюдалось по всему диапазону частот.
У 12 (39%) пациентов основной подгруппы 2-й группы слух оставался без изменений на фоне всего курса сочетанного приема аминогликозидов и Кавинтона. В то же время у 2 (6%) пациентов, несмотря на комбинированное использование данных препаратов, отмечалась отрицательная динамика слуха как субъективно в виде усиления шума и ухудшения слуха, так и объективно в виде повышения порога слуховой чувствительности.
Исследование слуха у 26 пациентов контрольной подгруппы 2-й группы, которым проводился стандартный курс противотуберкулезной терапии с использованием препаратов аминогликозидного ряда без назначения Кавинтона, показало (рис. 5б), что у 9 (35%) больных слух оставался неизмененным как субъективно, так и по данным аудиологического исследования на протяжении всего курса приема аминогликозидов (1-2 мес). У 5 (19%) пациентов после начала использования аминогликозидов (канамицина – у 3, стрептомицина – у 2 больных) в течение 10-14 дней наступало постепенное ухудшение слуха, однако после немедленной отмены аминогликозидов слух в течение 1-1,5 нед возвращался к исходному уровню. У 12 (46%) больных на фоне месячного курса применения аминогликозидов отмечалось дальнейшее субъективное и объективное ухудшение слуха, при этом слух не улучшался даже после немедленной отмены ототоксического препарата. Ни один из этих пациентов не отмечал резкого снижения слуха, у всех оно происходило постепенно, а у некоторых было выявлено лишь при плановом проведении аудиометрии.
В 3-й группе наблюдения у пациентов с исходно нормальным слухом на фоне приема аминогликозидов наступало как субъективное ухудшение слуха в виде нарушения разборчивости речи, шума в ушах, так и объективное (по данным тональной пороговой аудиометрии). Динамика развития тугоухости у больных 3-й группы наблюдения представлена на рис. 6. В половине случаев снижение слуха возникало после 13-15 инъекций аминогликозидов у 9 (50%) больных, после 30-35 инъекций – у 7 (39%) больных.
Всем больным 3-й группы после ухудшения слуха начинали лечение Кавинтоном по описанной выше схеме. На этом фоне, по данным тональной пороговой аудиометрии, у 3 пациентов показатели слуха вернулись к исходному уровню, у 8 отмечалось улучшение слуха, у 4 слух оставался без изменений на фоне всего курса введения Кавинтона, а также в течение 2 нед после его завершения. Только у 1 больного ухудшение слуха продолжалось, несмотря на проведенный полный курс лечения Кавинтоном, и оставалось на этом же уровне после отмены препарата аминогликозидного ряда. Следует отметить, что эффективность использования Кавинтона, по нашим данным, не зависит от длительности использования антибиотика-аминогликозида.

Выводы
· Ухудшение слуха у больных туберкулезом легких наступает чаще всего при использовании канамицина, реже – при использовании других аминогликозидов.
· Для лечения острой нейросенсорной тугоухости, развившейся на фоне приема аминогликозидов, показано использование Кавинтона.
· У пациентов с уже имеющимися нарушениями слуха перцептивного характера необходимо применение этого препарата на фоне комплексного лечения туберкулеза с использованием аминогликозидов.

Протективное действие Кавинтона дает возможность в большинстве случаев предотвратить развитие тугоухости у пациентов с нормальным слухом, избежать его дальнейшего ухудшения на фоне приема аминогликозидов и в отдельных случаях даже улучшить слух по сравнению с начальным уровнем.

Литература
1. Алибеков И.М. Лечение и профилактика сенсоневральной тугоухости антибиотиковой этиологии мидокалмом и ноотропилом: (клинико-экспериментальное исследование): Дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 1996.
2. Аничин В.Ф., Пакунов А.Т. // Вестн. Оторинолар. – 1980. – Т. 6. – С. 27-31.
3. Бела Кишш, Эгон Карпаты. Действие и механизм действия винпоцетина. – Будапешт, Центр фармакологических исследований «Гедеон Рихтер», 1996.
4. Голышевская В.И., Пузанов В.А., Севастьянова Э.В. и соавт. Достижения и перспективы микробиологической диагностики туберкулеза // Пробл. туб. – 2001. – Т. 7. – С. 55-59.
5. Гусейнов Н.М. Пути профилактики и лечения нейросенсорной тугоухости: Дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1993.
6. Иванов В.Н. Изменение кохлеовестибулярного анализатора у больных туберкулезом легких на фоне химиотерапии: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 1992.
7. Каминская Т.О., Абдулаев Р.Ю., Серебряная Б.А. и соавт. Биохимические аспекты оценки реактивности организма у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2001. – Т. 7. – С. 62-65.
8. Колесова Л.И. Лечение туберкулеза легких препаратами с ототоксическим действием: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 1978.
9. Константинова Н.П. // Рос. мед. журн. – 2001. – Т. 7. – С. 17.
10. Перельман М.Л. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 8. – С. 3-5.
11. Репик В.И., Чуканов Р.И. // Пульмонол. – 2000. – Т. 1. – С. 70-77.
12. Сагалович Б.М., Пахомова О.Г. // Вестн. оторинолар. – 1987. – Т. 2. – С. 16-21.
13. Салина Т.Ю., Хурзик Л.Б. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 8. – С. 32-34.
14. Фисенко В.П., Гусейнов Н.М. // Вестн. оторинолар. – 1996. – Т. 1. – С. 25-28.
15. Шилова М.В. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 5. – С. 8-13.
16. Эйвазов А.А. Влияние стрептомицина на слуховую функцию (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1974.

Вестник оториноларингологии, № 3, 2003.

Номер: № 7 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"