Опыт применения препарата Кавинтон для предотвращения развития нейросенсорной тугоухости у больных различными формами туберкулеза

27.03.2015

В последние годы в связи с изменением социальных условий жизни, ухудшением материально-технической базы противотуберкулезной службы, резким снижением охвата населения профилактическими осмотрами, в том числе флюорографическим обследованием, отмечается повышение заболеваемости туберкулезом с выявлением запущенных форм и снижением эффективности его лечения [10, 11, 15].

Ситуация существенно осложняется увеличением числа случаев туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза (МБТ), резистентными к противотуберкулезным препаратам (ПТП) [4]. Эти явления, а также развивающиеся на фоне туберкулеза нарушения метаболизма, снижение иммунной защиты и возникновение вторичного иммунодефицита, токсические и аллергические реакции на ПТП значительно затрудняют консервативное лечение и увеличивают процент инвалидизации среди населения [7, 13]. Повышение частоты запущенных форм среди больных с впервые выявленным туберкулезом неизбежно влечет увеличение интенсивности и длительности применения ПТП, что, в свою очередь, приводит к возрастанию частоты побочных токсико-аллергических реакций.
В настоящее время в клинике туберкулеза по-прежнему широко используют антибиотики аминогликозидного ряда, что связано с их высокой активностью по отношению к МБТ. О токсическом действии препаратов этой группы известно давно [2, 16]. Еще в начале использования аминогликозидов была отмечена их способность приводить к снижению слуха, а иногда и к полной глухоте, а также к вестибулярным расстройствам [6, 8, 12]. На сегодня частота этих осложнений, по данным ряда авторов, колеблется от 2 до 80% [1, 6, 9].
Невозможность полностью отказаться от препаратов аминогликозидного ряда в лечении туберкулеза делает актуальным поиск лекарственных препаратов и методов, снижающих или предотвращающих их токсическое воздействие.
Установлено, что антибиотики-аминогликозиды блокируют Са2+-каналы в тканях мозга и уменьшают проводимость для Са2+ в мембранах. Кроме того, они снижают его уровень в различных образованиях слухового анализатора [3]. Следовательно, применение с целью предотвращения токсического эффекта аминогликозидов лекарственных средств, оказывающих стимулирующее воздействие на трансмембранную проводимость для Са2+ и накопление внутриклеточного Са2+, может представлять практический интерес [5, 14].
В своей работе мы использовали препарат Кавинтон (винпоцетин, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Он представляет собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Препарат оказывает сосудорасширяющее действие, увеличивая концентрацию аденозина в плазме крови и цАМФ в гладких мышцах сосудов (блокада фосфодиэстеразы), имеет антиагрегантный эффект, повышает содержание моноаминов и усвоение глюкозы и кислорода в тканях головного мозга. Кавинтон широко используется в клинической практике с 1978 г. преимущественно для лечения цереброваскулярных расстройств. В оториноларингологии его применяют для лечения нейросенсорной тугоухости за счет избирательного воздействия на мозговой кровоток, улучшения реологических свойств крови. Одним из механизмов действия препарата Кавинтон является его нейропротективный эффект, который заключается в снижении функциональной активности каналов Na+ и уровня внутриклеточного Са2+. За счет этих факторов может пресинаптически нарушаться высвобождение в большом количестве возбудительных трансмиттеров (например, глутаминовой кислоты). Кавинтон способен постсинаптически блокировать начало таких внутриклеточных молекулярных каскадов, которые могут вызывать необратимые поражения нейронов внутреннего уха.

Материалы и методы
Под наблюдением были 118 человек в возрасте от 14 до 68 лет, находившихся на стационарном лечении в научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова по поводу впервые выявленного туберкулезного процесса в легких и других органах, а также в связи с обострением или рецидивом заболевания.
Всем наблюдаемым больным проводилось общепринятое комплексное клинико-рентгенологическое обследование. Исследование ЛОР-органов, помимо обязательного осмотра, включало эндоскопическое исследование полости носа, носоглотки, гортани, микроотоскопию. Исследование слуховой и вестибулярной функций выполнялось до начала лечения ПТП, а также в процессе применения последних. Для оценки слуховой функции использовались шепотная и разговорная речь, камертональное исследование, метод тональной пороговой аудиометрии по воздушному и костному звукопроведению, импедансометрия. Исследование вестибулярной функции включало изучение жалоб, анамнеза и спонтанных вестибулярных нарушений.
Наблюдаемые пациенты были разделены на три группы в зависимости от состояния слуха и проводимого лечения (табл. 1).
Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 2. Среди них превалировали люди молодого и среднего возраста; преобладали мужчины.
Во всех группах наблюдения большинство составляли пациенты с инфильтративной формой туберкулезного процесса в легких (рис. 1). Другие формы этого заболевания распределялись в группах по-разному. Так, в 1-й группе с одинаковой частотой были отмечены пациенты с фиброзно-кавернозным (5 человек), очаговым, диссеминированным туберкулезом легких и туберкулезом других органов (по 4 человека). Во 2-й группе фиброзно-кавернозный туберкулез выявлен у 13 пациентов, туберкулез других органов – у 8, очаговый – у 5 и диссеминированный – у 2 больных. В 3-й группе фиброзно-кавернозным туберкулезом болели 7 человек, туберкулезом других органов – 3, диссеминированным туберкулезом – 1 пациент. Больных с очаговой формой туберкулезного процесса в этой группе не было.
Распределение больных в зависимости от срока заболевания туберкулезом представлено в таблице 3. По ее показателям, большая часть пациентов 1-й группы (32 человека) ранее туберкулезом не болели, а у 11 человек туберкулезный процесс был выявлен ранее; срок заболевания не превышал 5 лет. Пациенты основной и контрольной подгрупп 1-й группы с впервые выявленным туберкулезом препараты аминогликозидного ряда ранее не получали, за исключением 3 человек, которым проводилось лечение гентамицином по поводу неспецифических воспалительных заболеваний. Всем 11 пациентам контрольной подгруппы, которые ранее болели туберкулезом, в комплексном противотуберкулезном лечении назначали антибиотики аминогликозидной группы в среднесуточной дозе (канамицин – 8, стрептомицин – 3 больным). Продолжительность курса лечения у них составляла 1-3 мес. По данным анамнеза и выписок из историй болезни, слух у этих пациентов не менялся на протяжении всего курса лечения аминогликозидами.
Среди пациентов 2-й группы большая часть (43 пациента) ранее уже болели туберкулезом; продолжительность заболевания колебалась в пределах от 1 до 5 лет. У 35 из них лечение проводилось с использованием антибиотиков аминогликозидной группы. У 8 пациентов противотуберкулезная терапия проводилась без антибиотиков-аминогликозидов из-за устойчивости к ним МБТ.
У 14 больных 2-й группы туберкулезный процесс был выявлен впервые, ранее антибиотики аминогликозидной группы они не получали, за исключением 2 пациентов, у которых в анамнезе имелись данные об использовании гентамицина.
В 3-ю группу входили 11 пациентов с впервые выявленным туберкулезом, ранее не получавшие препараты аминогликозидного ряда. У 7 человек этой группы туберкулез был диагностирован ранее, все они уже получали противотуберкулезную терапию с использованием антибиотиков аминогликозидной группы.
В основе распределения наблюдаемых больных по группам было исходное состояние слуховой функции. В 1-ю и 3-ю группы вошли пациенты, у которых при первичном осмотре слух соответствовал возрастной норме.
У пациентов 2-й группы при первичном обследовании выявляли снижение слуха. У большинства из них (51 из 57) тугоухость носила нейросенсорный характер. У 6 пациентов была определена смешанная форма тугоухости, обусловленная хроническим гнойным средним отитом, в том числе туберкулезной этиологии.
Анализ причин нейросенсорной тугоухости проводился главным образом по данным анамнеза, в некоторых случаях – по выпискам из историй болезни. Установлено (рис. 2), что 17 (33,3%) больных связывают снижение слуха с приемом препаратов аминогликозидного ряда. Из них 11 пациентов получали аминогликозиды (стрептомицин – 6, канамицин – 5) в составе комплексной противотуберкулезной терапии, а 6 больным назначали гентамицин по поводу неспецифической пневмонии.
У 8 (15,7%) человек из 51 по данным анамнеза удалось установить связь нарушения слуха с сосудистыми заболеваниями: гипертонической болезнью, инфарктом миокарда, вегето-сосудистой дистонией.
У 5 (9,8%) человек в анамнезе отмечена акустическая травма (последствия стрельбы из пистолета, взрыва снаряда), с которой они связывают нарушение слуха, причем это подтвердилось характерным типом аудиологической кривой (западение на 4000 Гц).
Еще у 5 (9,8%) человек снижение слуха впервые отмечено после перенесенного инфекционного заболевания (после сифилиса – 1, ветряной оспы – 1, гриппа – 3).
У 16 (31,4%) пациентов определить причину снижения слуха не удалось. Анализ историй болезни и дополнительное обследование позволили выявить у них такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, остеохондроз позвоночника, перенесенная черепно-мозговая травма, то есть факторы, предрасполагающие к развитию нейросенсорной тугоухости.
Двустороннее снижение слуха выявлено у 54 (94,8%) больных 2-й группы, одностороннее – у 3 (5,2%). У всех пациентов, у которых причиной снижения слуха был прием аминогликозидных препаратов, наблюдалась двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Анализ степени снижения слуха, по данным тональной пороговой аудиометрии, показал, что тугоухость I степени наблюдалась у 20 обследованных пациентов, II степени – у 21, III степени – у 15. У большинства больных уровень тональных порогов слуха не превышал 60 дБ.
Установлено, что нисходящий тип аудиограммы был у 27 человек, горизонтальный – у 4, обрывистый – у 18, вогнутый – у 8. У пациентов с медикаментозной тугоухостью на фоне приема аминогликозидов с равной частотой регистрировались аудиограммы нисходящего и обрывистого типа. В то же время обрывистый тип преобладал у пациентов молодого возраста – от 20 до 30 лет.
Всем наблюдавшимся больным проводился курс противотуберкулезной терапии в соответствии с основными принципами лечения туберкулеза и с учетом чувствительности МБТ к ПТП: одновременно назначали 3-4 ПТП (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и антибиотики аминогликозидной группы) на фоне дезинтоксикационной терапии, гепатопротекторов, витаминотерапии.
Высокая эффективность Кавинтона в лечении нейросенсорной тугоухости, а также доказанная экспериментально его способность предупреждать токсическое действие антибиотиков аминогликозидной группы позволили нам включить этот препарат в комплекс лечебных мероприятий при туберкулезе легких. Целью комбинированного назначения препаратов аминогликозидного ряда и Кавинтона была попытка определить возможность предотвращения развития тугоухости и/или ее прогрессирования у больных со сниженным слухом на фоне приема ототоксических препаратов. Кавинтон назначали пациентам основных подгрупп 1-й и 2-й групп и больным 3-й группы наблюдения (69 человек).
В 1-й (пациенты с исходно нормальным слухом) и 2-й (пациенты со сниженным слухом) группах больные основных подгрупп начинали принимать аминогликозиды одновременно с Кавинтоном, а в контрольных подгруппах – без него. В 3-й группе (пациенты с исходно нормальным слухом) больные начинали прием аминогликозидов без Кавинтона, препарат назначался только после ухудшения слуха на фоне приема аминогликозидов.
Кавинтон назначали сначала в виде внутривенных капельных вливаний. Количество внутривенных инфузий составляло 12-14 на курс. Препарат вводили в постепенно возрастающей дозе от 10 мг, доводя ее до 40 мг в течение 4 дней. Затем в течение 5 дней доза Кавинтона оставалась неизменной, но в последующем проводилось снижение дозы до 20 мг на протяжении 3 дней. Препарат разводили в 250,0 мл 0,9% раствора хлористого натрия. По завершении курса внутривенного введения Кавинтона пациенты переходили на прием таблетированных форм по 5 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки на протяжении всего времени использования аминогликозидов.
Состояние слуха оценивали до начала лечения аминогликозидами, динамически за все время использования ототоксических препаратов, а также в течение месяца после его завершения.

Результаты и обсуждение
По завершении исследований нами были получены предварительные результаты.
В 1-й группе, по данным тональной пороговой аудиометрии, у всех пациентов основной подгруппы с нормальным слухом, которые получали аминогликозиды одновременно с Кавинтоном, слух оставался без изменений на протяжении всего курса лечения.
Среди пациентов контрольной подгруппы 1-й группы также с нормальным слухом у 11 человек (48%) слух оставался без изменений на протяжении всего курса лечения аминогликозидами (рис. 3). Ранее 9 из них уже проходили курсы консервативного лечения туберкулеза с использованием аминогликозидов, и слух оставался без изменений на протяжении всего времени использования препаратов. У других 2 пациентов не удалось получить четких сведений об использовании ранее аминогликозидов (нет достоверных данных из-за отсутствия медицинской документации и низкой осведомленности пациентов о ранее проводимом лечении).
У остальных 12 больных этой подгруппы отмечалось ухудшение слуха на фоне приема аминогликозидов, однако у 4 (17%) из них слух возвращался к исходному уровню в течение недели после отмены аминогликозида (такое состояние мы расценивали как флуктуацию). У 8 (35%) пациентов снижение слуха носило стойкий характер и оставалось неизменным даже через месяц после окончания лечения аминогликозидами.
Анализ полученных результатов у 12 пациентов, которые на фоне приема аминогликозидов отмечали ухудшение слуха, показал, что ни один из них ранее препараты этой группы не принимал. Зависимость появления первых признаков ухудшения слуха у этих больных от количества инъекций отражена на рисунке 4.
У большей части пациентов ухудшение наступило после 30-35 инъекций аминогликозидных препаратов. Реже ухудшение слуха наступало в начале или в самом конце лечения. Стоит также отметить, что 8 из 12 человек с ухудшившимся слухом получали канамицин, остальные 4 – стрептомицин.
Во 2-й группе (рис. 5а) у 17 (55%) из 31 пациента основной подгруппы, получавших антибиотики аминогликозидного ряда в сочетании с Кавинтоном, отмечалось улучшение слуха относительно его исходного уровня. Однако у 8 (26%) из них это улучшение было нестойким, и после отмены внутривенного введения Кавинтона слух возвращался к исходному уровню. Из 9 (29%) пациентов со стойким улучшением слуха на фоне сочетанного приема аминогликозидов и Кавинтона у 3 отмечалось субъективное улучшение слуха и разборчивости речи, аудиологически у них имело место понижение порога слуховой чувствительности в диапазоне от 1000 до 8000 Гц. У 4 пациентов понижение порогов слуховой чувствительности отмечалось только на высокие частоты от 4000 до 8000 Гц. Еще у 2 больных улучшение слуха наблюдалось по всему диапазону частот.
У 12 (39%) пациентов основной подгруппы 2-й группы слух оставался без изменений на фоне всего курса сочетанного приема аминогликозидов и Кавинтона. В то же время у 2 (6%) пациентов, несмотря на комбинированное использование данных препаратов, отмечалась отрицательная динамика слуха как субъективно в виде усиления шума и ухудшения слуха, так и объективно в виде повышения порога слуховой чувствительности.
Исследование слуха у 26 пациентов контрольной подгруппы 2-й группы, которым проводился стандартный курс противотуберкулезной терапии с использованием препаратов аминогликозидного ряда без назначения Кавинтона, показало (рис. 5б), что у 9 (35%) больных слух оставался неизмененным как субъективно, так и по данным аудиологического исследования на протяжении всего курса приема аминогликозидов (1-2 мес). У 5 (19%) пациентов после начала использования аминогликозидов (канамицина – у 3, стрептомицина – у 2 больных) в течение 10-14 дней наступало постепенное ухудшение слуха, однако после немедленной отмены аминогликозидов слух в течение 1-1,5 нед возвращался к исходному уровню. У 12 (46%) больных на фоне месячного курса применения аминогликозидов отмечалось дальнейшее субъективное и объективное ухудшение слуха, при этом слух не улучшался даже после немедленной отмены ототоксического препарата. Ни один из этих пациентов не отмечал резкого снижения слуха, у всех оно происходило постепенно, а у некоторых было выявлено лишь при плановом проведении аудиометрии.
В 3-й группе наблюдения у пациентов с исходно нормальным слухом на фоне приема аминогликозидов наступало как субъективное ухудшение слуха в виде нарушения разборчивости речи, шума в ушах, так и объективное (по данным тональной пороговой аудиометрии). Динамика развития тугоухости у больных 3-й группы наблюдения представлена на рис. 6. В половине случаев снижение слуха возникало после 13-15 инъекций аминогликозидов у 9 (50%) больных, после 30-35 инъекций – у 7 (39%) больных.
Всем больным 3-й группы после ухудшения слуха начинали лечение Кавинтоном по описанной выше схеме. На этом фоне, по данным тональной пороговой аудиометрии, у 3 пациентов показатели слуха вернулись к исходному уровню, у 8 отмечалось улучшение слуха, у 4 слух оставался без изменений на фоне всего курса введения Кавинтона, а также в течение 2 нед после его завершения. Только у 1 больного ухудшение слуха продолжалось, несмотря на проведенный полный курс лечения Кавинтоном, и оставалось на этом же уровне после отмены препарата аминогликозидного ряда. Следует отметить, что эффективность использования Кавинтона, по нашим данным, не зависит от длительности использования антибиотика-аминогликозида.

Выводы
· Ухудшение слуха у больных туберкулезом легких наступает чаще всего при использовании канамицина, реже – при использовании других аминогликозидов.
· Для лечения острой нейросенсорной тугоухости, развившейся на фоне приема аминогликозидов, показано использование Кавинтона.
· У пациентов с уже имеющимися нарушениями слуха перцептивного характера необходимо применение этого препарата на фоне комплексного лечения туберкулеза с использованием аминогликозидов.

ВажноПротективное действие Кавинтона дает возможность в большинстве случаев предотвратить развитие тугоухости у пациентов с нормальным слухом, избежать его дальнейшего ухудшения на фоне приема аминогликозидов и в отдельных случаях даже улучшить слух по сравнению с начальным уровнем.

Литература
1. Алибеков И.М. Лечение и профилактика сенсоневральной тугоухости антибиотиковой этиологии мидокалмом и ноотропилом: (клинико-экспериментальное исследование): Дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 1996.
2. Аничин В.Ф., Пакунов А.Т. // Вестн. Оторинолар. – 1980. – Т. 6. – С. 27-31.
3. Бела Кишш, Эгон Карпаты. Действие и механизм действия винпоцетина. – Будапешт, Центр фармакологических исследований «Гедеон Рихтер», 1996.
4. Голышевская В.И., Пузанов В.А., Севастьянова Э.В. и соавт. Достижения и перспективы микробиологической диагностики туберкулеза // Пробл. туб. – 2001. – Т. 7. – С. 55-59.
5. Гусейнов Н.М. Пути профилактики и лечения нейросенсорной тугоухости: Дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1993.
6. Иванов В.Н. Изменение кохлеовестибулярного анализатора у больных туберкулезом легких на фоне химиотерапии: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 1992.
7. Каминская Т.О., Абдулаев Р.Ю., Серебряная Б.А. и соавт. Биохимические аспекты оценки реактивности организма у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2001. – Т. 7. – С. 62-65.
8. Колесова Л.И. Лечение туберкулеза легких препаратами с ототоксическим действием: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 1978.
9. Константинова Н.П. // Рос. мед. журн. – 2001. – Т. 7. – С. 17.
10. Перельман М.Л. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 8. – С. 3-5.
11. Репик В.И., Чуканов Р.И. // Пульмонол. – 2000. – Т. 1. – С. 70-77.
12. Сагалович Б.М., Пахомова О.Г. // Вестн. оторинолар. – 1987. – Т. 2. – С. 16-21.
13. Салина Т.Ю., Хурзик Л.Б. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 8. – С. 32-34.
14. Фисенко В.П., Гусейнов Н.М. // Вестн. оторинолар. – 1996. – Т. 1. – С. 25-28.
15. Шилова М.В. // Пробл. туб. – 2001. – Т. 5. – С. 8-13.
16. Эйвазов А.А. Влияние стрептомицина на слуховую функцию (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1974.

Вестник оториноларингологии, № 3, 2003.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....