27 березня, 2015

ГЕПАТОЛОГИЯ И КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей
Эйри Левин, г. Тель-Авив, Израиль
Клинические проявления болезни Крона (БК) и неспецифического язвенного колита (НЯК) непостоянны во времени и значительно различаются при разных фенотипах заболевания. И у взрослых, и у детей это разнообразие проявляется различиями в локализации и протяженности процесса, течении заболевания и осложнениях. В последнее время все чаще возникает вопрос: влияет ли возраст манифестации воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) на его симптомы и прогноз? В частности, результаты исследований Heyman и соавт. (2005), Markowitz и соавт. (2006), Hyamrs и соавт. (2006) и Levin и соавт. (2007) указывают на то, что начало ВЗК в детском возрасте ассоциируется с характерными симптомами и своеобразным течением заболевания.

Неспецифический язвенный колит
На сегодня достоверно установлено, что НЯК с началом в детском возрасте четко отличается от заболевания взрослых. Главным отличием в фенотипе НЯК является протяженность патологического процесса. На момент установления диагноза панколит имеет место примерно у 60-70% больных НЯК с началом в детском возрасте, в то время как у взрослых пациентов – только в 20-30% случаев (Heyman et al., 2005). Эти цифры соответствуют данным масштабных американских и европейских реестров больных ВЗК. Еще одной особенностью НЯК у детей является минимальное вовлечение в процесс прямой кишки. Относительно естественного течения НЯК с началом в детском возрасте информации пока мало, так как ее стали собирать лишь недавно с появлением биологических препаратов для лечения НЯК. Тем не менее недавно завершившееся исследование продемонстрировало, что в детской популяции больных НЯК 80% пациентов имели панколит, 80% – умеренно-тяжелый колит, 80% получали кортикостероиды в пределах первых 30 дней после установления диагноза. Среди пациентов, получавших стероиды, 45% остались стероидозависимыми через 1 год после начала лечения. Колэктомия была проведена 5% пациентов (Hyams et al., 2006).

Болезнь Крона
Первые симптомы БК также зависят от возраста. Однако в отличие от НЯК, при котором всех пациентов можно разделить на взрослых и детей, на фенотип БК влияет градиент возраста. Существует обратная линейная связь между возрастом и колитом: чем моложе пациент с БК, тем больше у него вероятность вовлечения в патологический процесс толстой кишки. Эта корреляция сохраняется до 10-летнего возраста. Такая же корреляция наблюдается и для вовлечения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Течение детской БК при использовании Монреальской классификации такое же, как и у взрослых: наиболее значимым фактором риска формирования стриктур и фистул является длительность заболевания. Считается, что дети с БК лучше отвечают на лечение, чем взрослые пациенты, но это может быть связано с более ранним установлением диагноза и началом лечения, меньшей длительностью заболевания и ранним введением в схему лечения иммуномодулирующих препаратов. Уникальным осложнением БК с началом в детском возрасте является задержка роста. Этот симптом ассоциируется с худшим прогнозом, и его коррекция требует не меньшего внимания врача, чем основное заболевание.

Микрофлора у больных ВЗК различных возрастных групп
Сальваторе Кукхиара, г. Рим, Италия
Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит – хронические редицивирующие иммуноопосредованные воспалительные заболевания кишечника неизвестной этиологии. На сегодня доказано, что в условиях генетического полиморфизма, регулирующего барьерную функцию слизистой, врожденный микробный киллинг и иммунный ответ, даже симбиотические кишечные бактерии могут вызывать агрессивную реакцию Т-лимфоцитов с последующим развитием хронического воспаления.
Патологические изменения микробного состава и взаимоотношений хозяина и бактерий при ВЗК изучались в экспериментах на грызунах и в клинических исследованиях. При этом каких-либо специфических бактерий – потенциальных триггерных факторов воспаления кишечника при ВЗК – выявить не удалось. Однако состав кишечной микрофлоры здоровых людей и больных ВЗК отличается: у последних определяется значительно большее количество бактерий, закрепленных на слизистой, даже на участках, не вовлеченных в патологический процесс. Эти бактерии принадлежат к различным родам; некоторые из них обнаруживаются в эпителиальном слое. Роль видов Bacteroides при ВЗК остается неясной: на животных моделях анаэробные бактерии проявляют провоспалительные свойства, а у человека, наоборот, играют протективную роль. В слизистой пациентов с БК были идентифицированы адгезивные и инвазивные штаммы кишечной палочки; их предлагается отнести к новой патогенной группе E. coli. Ряд авторов в качестве возможного патогенетического фактора ВЗК рассматривают нарушения баланса между «хорошими» и «плохими» кишечными бактериями – так называемый дисбиоз.
Мы провели собственное исследование, целью которого было охарактеризовать бактерии в биоптатах слизистой подвздошной, слепой и прямой кишки, полученных от 12 детей с БК, 7 детей с НЯК, 6 детей с недифференцированным колитом (НК), 10 детей с гиперплазией подвздошных лимфатических узлов и 7 здоровых детей (контроль). Аэробов и факультативных анаэробов изучали с помощью традиционного культурального метода; для обнаружения анаэробов использовали ПЦР. В результате было установлено, что на слизистой пациентов с ВЗК содержится большее количество аэробных и факультативных анаэробных бактерий по сравнению с контролем. Метод ПЦР выявил снижение общего содержания видов, принадлежащих к нормальной анаэробной микрофлоре кишечника, в частности Bacteroides vulgatus, у детей с БК, НЯК и НК.

Методы диагностики у пациентов с ВЗК
Борис Вучелич, г. Загреб, Хорватия
Диагноз ВЗК основывается на анамнезе, физикальном обследовании, лабораторных исследованиях, эндоскопических данных, результатах гистологического и радиологических исследований. Для достижения главных целей лечения – быстрого контроля симптомов, индукции и поддержания ремиссии, снижения потребности в хирургическом лечении и госпитализациях, обеспечения нормального качества жизни – каждый пациент должен быть подвергнут всестороннему обследованию, основными составляющими которого являются определение фенотипа ВЗК и протяженности патологического процесса, внекишечные симптомы, течение и тяжесть заболевания, а также ответ на фармакотерапию. Ключевыми методами диагностики являются эндоскопия и визуализационные исследования. Каждый элемент диагностического процесса следует рассматривать не по отдельности, а как компонент общеклинического обследования, используя, по возможности, различные индексы.
Эндоскопия является необходимым исследованием для установления диагноза ВЗК. При НЯК эндоскопию используют для подтверждения диагноза; оценки протяженности и активности заболевания; тщательного обследования пациентов, резистентных к фармакотерапии; диагностики осложнений – стриктур, дисплазии и малигнизации. Во время процедуры следует определять прозрачность сосудов, световой рефлекс, наличие эрозий, язв, спонтанных и контактных кровотечений. Эти признаки объединяет эндоскопическая шкала Baron (Baron et al., 1964), однако она разрабатывалась во времена использования ригидной сигмоидоскопии и характеризуется значительной вариабельностью при оценке различными исследователями. Так как эндоскопические данные тесно коррелируют с клиническими проявлениями, их часто включают в индексы активности заболевания. В качестве примера можно привести известную шкалу Мейо (Schroeder et al., 1987), которая является комбинацией клинического индекса Truelove-Witts и эндоскопической шкалы Baron.
К эндоскопическим признакам БК относятся частичное вовлечение прямой кишки/интактная прямая кишка, асимметричные поражения, «скачущие» очаги, афтозные элементы, линейные/змеевидные очаги, ульцерации на фоне визуально нормальной слизистой, симптом «булыжной мостовой», наличие фистул и стенозов. С началом эры биологических препаратов эндоскопическое исследование стало играть важную роль в оценке локального ответа на лечение. В клинических исследованиях используются эндоскопический индекс тяжести болезни Крона CDEIS (GETAID, 1989) и простая эндоскопическая шкала болезни Крона SES-CD (Daperno et al., 2002). Индекс CDEIS обладает высокой достоверностью и воспроизводимостью и считается золотым стандартом для эндоскопической оценки активности БК. Однако он слабо коррелирует с клинической активностью, требует значительных затрат времени на проведение и его трудно совершенствовать из-за используемой аналоговой шкалы, поэтому CDEIS плохо подходит для применения в рутинной клинической практике. Шкала SES-CD проще в использовании и позволяет быстро получать воспроизводимые результаты, которые достоверно коррелируют с клинической активностью заболевания.
Визуализационные методы, используемые при ВЗК, включают обычную рентгенографию брюшной полости, контрастные исследования, ультрасонографию, компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную (МРТ) томографию, капсульную эндоскопию. Для надлежащего изучения стенки кишечника с помощью КТ необходимо адекватное контрастирование и растяжение брюшной полости. К преимуществам МРТ относятся визуализация в нескольких плоскостях, высокая разрешающая способность и отсутствие ионизирующего излучения (важно у молодых пациентов и при частых обследованиях). Тем не менее, учитывая стоимость, доступность и длительность процедуры, рутинное проведение МРТ при БК показано только при перианальном заболевании. Капсульную эндоскопию используют у пациентов с подозрением на БК и нормальными результатами других исследований (колоноскопии, эзофагогастродуоденоскопии, лучевых исследований) и при микроскопическом колите. Ценность этого метода для оценки протяженности заболевания, мониторинга ответа на лечение и диагностику послеоперационных рецидивов пока не определена.
Оценка активности ВЗК основана на неинвазивных индексах (клинических параметрах), инвазивных индексах (в том числе эндоскопических), биохимических маркерах активности и качестве жизни пациента. Главной проблемой использования индексов для оценки активности заболевания является то, что они представляют собой комбинацию субъективных и объективных показателей (симптоматологии, лабораторных тестов, эндоскопических данных, гистологии и радиологии). При болезни Крона чаще всего используются индекс CDAI (Best et al., 1979), индекс Harvey-Bradshaw (Harvey, Bradshaw, 1980) и индекс Van Hees (Van Hees et al., 1980). CDAI является сложным индексом, тяжело применимым в рутинной клинической практике; характеризуется преобладанием субъективных симптомов и значительной вариабельностью при оценке разными исследователями (до 100 баллов), низкой корреляцией с эндоскопическими и лабораторными данными, а также неадекватным представлением внекишечных симптомов, перианального процесса и послеоперационных рецидивов. Поэтому значительное распространение получил индекс активности перианального заболевания PDAI (Irvine et al., 2002), который подразумевает проведение МРТ, проктосигмоидоскопии (для оценки активности воспаления), обследование под анестезией (золотой стандарт в руках опытного хирурга) и аноректальную ультрасонографию (требует большого опыта врача, часто невыполнима из-за локальных осложнений).
Существует множество индексов и для оценки активности НЯК, однако ни один из них не является идеальным. В практике чаще всего применяется индекс Truelove-Witts и индекс Powel-Tuck (Powel-Tuck et al., 1978). Воспаление хирургически сформированного резервуара следует оценивать при помощи индекса Pouchitis Disease Activity Index (Sandborn et al., 1994).

Метотрексат в лечении болезни Крона
Франк К. Рюммель, г. Париж, Франция
Иммуносупрессивные стратегии рассматриваются сегодня как неотъемлемая часть лечения пациентов с БК. В прошлом было проведено множество исследований по оценке различных схем лечения, которые, учитывая не до конца выясненные молекулярные механизмы развития БК, разрабатывались эмпирически. Лучшие результаты достигались при использовании препаратов, способных блокировать воспалительный каскад в слизистой кишечника. К настоящему времени получены весомые доказательства того, что активное индуцирование апоптоза эффекторных Т-лимфоцитов является основным противовоспалительным механизмом, позволяющим контролировать воспалительные реакции в слизистой больных БК. К хорошо изученным препаратам с проапоптотическим эффектом в отношении Т-лимфоцитов относятся азатиоприн и метотрексат.
Значительная часть клинического опыта была получена на протяжении последних лет в исследованиях, в которых использовали пуриновые аналоги азатиоприн и 6-меркаптопурин (AЗА/6-МП). Эти препараты считаются золотым стандартом в лечении тяжелой БК. В двух недавно проведенных метаанализах, основанных на базе данных Cochrane (5 исследований с участием 319 взрослых пациентов с БК в ремиссии и 8 исследований, в которых участвовали взрослые больные с активной БК), подчеркивают эффективность АЗА/6-МП в индукции ремиссии (после периода лечения не менее 17 нед) и поддержании ремиссии. В рандомизированном плацебо контролированном исследовании Mack и соавт. (1998) была подтверждена эффективность АЗА/6-МП у детей с БК.
Для лечения пациентов, которые не переносят АЗА/6-МП, необходим поиск альтернативных иммуносупрессивных препаратов; одним из них может быть метотрексат. Недавно завершившееся французское исследование показало, что метотрексат улучшал клиническое течение заболевания у 49 из 61 больных БК, при этом частота клинической ремиссии через 3, 6 и 12 мес лечения составила 39, 49 и 45% соответственно (Uhlen et al., 2006). При последующем наблюдении у большинства пациентов ремиссия сохранялась на протяжении до 40 мес, однако у 30% больных происходил рецидив в среднем через 13±10 мес лечения. Сравнимые результаты были получены и в исследовании Turner и соавт. (2007), в котором 42% детей находились в ремиссии без потребности в назначении стероидов через 6 и 12 мес лечения метотрексатом. Частота ответа на метотрексат одинаковая у ранее не леченных пациентов и у больных с непереносимостью или отсутствием ответа на АЗА/6-МП. К преимуществам лечения метотрексатом в педиатрии относится возможность введения препарата (подкожно или внутримышечно) родителями в домашних условиях, причем такая терапия является более эффективной в поддержании ремиссии, чем прием метотрексата внутрь.
Таким образом, метотрексат можно рассматривать как рациональную альтернативу АЗА/6-МП: около 50% пациентов отвечают на лечение и остаются в длительной ремиссии на монотерапии этим препаратом. Из-за развития токсичности метотрексат приходится отменять лишь в 10% случаев, что означает приемлемый профиль переносимости. Метотрексат можно назначать и в качестве первой линии терапии, однако пока прямых сравнительных исследований эффективности АЗА/6-МП и метотрексата, в том числе в детской популяции пациентов с БК, проведено не было.

Подготовил Алексей Гладкий

Номер: № 7 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"