27 березня, 2015
Терапевтическое использование ницерголина
Продолжение. Начало в № 23/1.
Долгосрочная эффективность ницерголина при деменции
Длительный эффект приема ницерголина был оценен в двойном слепом
многоцентровом исследовании G. Nappi и соавт. (1997) с участием 108 пациентов с
деменцией от легкой до средней степени тяжести (болезнь Альцгеймера,
мультиинфарктная деменция или смешанная деменция). Лечение ницерголином принесло
прогрессивные и более высокие результаты по сравнению с плацебо (табл. 4). Через
12 мес среднее значение по шкале Сандоз (SCAG) изменилось на -8% и +9%
соответственно для групп, принимавших ницерголин и плацебо; кроме того,
существенные отличия были обнаружены между группами лечения по всем параметрам
шкалы SCAG (кроме показателя «аффективные расстройства»). Не было обнаружено
ухудшения среднего показателя по шкале MMSE у пациентов, получавших лечение
ницерголином (+0,1%) по сравнению с группой плацебо (-12,9%; р<0,01). После 12
мес наблюдения в данном исследовании обнаружились существенные различия между
группами подобно результатам менее длительных исследований (W.M. Herrmann, 1997;
B. Saletu, 1995). Состояние 53% пациентов, принимавших ницерголин, оценили как
значительное улучшение и 12% – как ухудшение, в то время как состояние 32%
пациентов, принимавших плацебо, ухудшилось, и только у 10% пациентов,
принимавших плацебо, состояние улучшилось (рис. 1). Последующий шестимесячный
этап многоцентрового европейского исследования пациентов с болезнью Альцгеймера
(B. Winblad и соавт., 2001), во время которого большинство пациентов продолжали
принимать ницерголин в двойном слепом режиме, продемонстрировал тот факт, что
после 12 мес среднее значение оценки по шкале SCAG ухудшилось в большей степени
или с более высоким темпом в группе пациентов, принимавших плацебо (+4,0), по
сравнению с пациентами, принимавшими ницерголин (+2,0).
Немногие исследователи проводили оценку эффективности лечения деменции
ницерголином на протяжении более 12 мес. В работе R. Zappoli и соавт. (1991)
среди пациентов, которые завершили 24-месячный курс лечения ницерголином в
рамках открытого исследования, у семи из девяти пациентов с расстройствами
когнитивных способностей с ранним началом и у одного из пяти пациентов с
пресенильной болезнью Альцгеймера проявлялись улучшения электрофизиологической
активности, а также клинических поведенческих моделей.
Воздействие на нейрофизиологические параметры
Поскольку в корреляционных исследованиях было подтверждено наличие
взаимосвязи между клиническими и нейрофизиологическими параметрами при деменции,
клинический эффект ницерголина также оценивался с помощью компьютеризованной
количественной электроэнцефалографии (ЭЭГ) и картирования потенциалов вызванной
реакции (ПВР или когнитивных вызванных потенциалов).
Деменция характеризируется изменениями ЭЭГ, которые отображают колебания
активности/внимания: увеличение медленноволновой активности (амплитуды δ- и
θ-волн), увеличение быстроволновой активности (амплитуды α- и β-волн), а также
уменьшение частоты как центроидных, так и a-доминирующих волн (B. Saletu, 1997).
Поздний положительный компонент ПВР – Р300 – тесно связан с когнитивным
процессом. При деменции латентные периоды Р300 значительно длиннее, а амплитуды
Р300 существенно меньше по сравнению с контрольными ЭЭГ-паттернами лиц того же
возраста, то есть стимулированный период оценки удлиняется, а ресурсы обработки
информации сокращаются.
При использовании ЭЭГ-анализа в двойном слепом плацебо-контролируемом
рандомизированном клиническом исследовании с участием 112 пациентов с деменцией
от легкой до средней степени тяжести (56 с болезнью Альцгеймера, 56 с
мультиинфарктной деменцией) были обнаружены снижение медленноволновой активности
(δ и θ), увеличение быстроволновой активности (α-2 и β), а также ускорение
центроида спектральной мощности всех диапазонов ЭЭГ у пациентов, получавших
ницерголин на протяжении 8 нед, в то время как у пациентов, получавших плацебо,
были отмечены обратные изменения (р<0,05) (B. Saletu и соавт., 1995, 1997). Эти
данные перекликаются с результатами двойного слепого плацебо-контролируемого
перекрестного исследования с участием 20 пациентов с деменцией от легкой до
средней степени тяжести (A. Arrigo и соавт., 1982). В ходе этого испытания
ницерголин вводился внутримышечно в дозе 4 мг два раза в день на протяжении 2
нед, а затем перорально по 20 мг три раза в день в течение 12 нед. После периода
«отмывки», длившегося 13 нед, была повторно использована та же схема лечения. В
отличие от группы, получавшей плацебо, группа, получавшая ницерголин,
продемонстрировала уменьшение медленноволновой активности и увеличение
быстроволновой активности на ЭЭГ. Эти изменения соответствовали наблюдавшимся
клиническим улучшениям (20% увеличение среднего значения по шкале SCAG через 14
нед). Эффект ницерголина на профили ЭЭГ зависит от дозы, что подтверждается
рандомизированными клиническими исследованиями, проведенными с участием здоровых
добровольцев пожилого возраста (P. Etevenon, 1988; B. Saletu, 1990), и является
максимальным во фронтальной, центральной и темпоральной областях головного
мозга.
Картирование ПВР в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого
рандомизированного клинического исследования с участием 112 пациентов,
проведенного B. Saletu и его коллегами, показало, что латентные периоды Р300
были существенно сокращены под воздействием ницерголина после 8 нед приема (р<0,05),
в то время как в группе плацебо наблюдалась тенденция к их удлинению. Подобные
изменения параметров ПВР и интеллектуальных функций (задержка подбора слов) были
отмечены по истечении 4 и 8 нед после начала лечения у пациентов с васкулярной
деменцией, получавших небольшие (5 мг три раза в день) дозы ницерголина (A.
Iwanami и соавт., 1993; S. Kurosu и соавт., 2002). Сокращение времени реакции,
N1 и латентного периода Р300 одновременно с улучшением клинического состояния
(что отображалось увеличением значения по шкале MMSE по сравнению с моментом
начала исследования) наблюдались после 10 мес лечения ницерголином (15 мг в
день) у пациентов с деменцией средней степени тяжести в исследовании P. Boulu
(1990). Сопоставление этих электрофизиологических результатов демонстрирует тот
факт, что ницерголин улучшает показатели внимания и обработки информации.
Описание респондеров ницерголина
Пациенты, хорошо отвечающие на лечение ницерголином (респондеры), как
правило, младше и имеют менее выраженные симптомы, чем нон-респондеры. Исходя из
современных воззрений на критерии или концепции постановки диагноза, группы
пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях ницерголина,
представляются более разнородными. Предполагалось, что лечение ницерголином
более эффективно у пациентов с деменцией, вызванной цереброваскулярными
расстройствами, чем у пациентов с болезнью Альцгеймера или другими типами
деменции (S. Yamagami, 1992). Тем не менее, возможно, что это явное различие
касается дозы ницерголина (15 мг 3 раза в день), использованной в данном
исследовании, проведенном в Японии. В других исследованиях подобная
эффективность ницерголина также была доказана в разных подгруппах пациентов
независимо от предполагаемой этиологии. По данным B. Saletu (1995), сокращение
латентного периода Р300 под влиянием ницерголина также было схожим у пациентов с
болезнью Альцгеймера и пациентов с мультиинфарктной деменцией.
Болезнь Паркинсона
Поскольку ухудшение когнитивных способностей отмечается также при болезни
Паркинсона, эффективность ницерголина была оценена и при этом заболевании.
Многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с
участием 117 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали монотерапию
леводопой или ингибиторами допадекарбоксилазы, показало, что при применении
ницерголина (30 мг три раза в день) на протяжении 3 мес улучшались когнитивные,
аффективные и поведенческие профили пациентов (N. Martucci, 1989). Кроме того,
стало возможным снижение дозы на 25% у 84% пациентов при монотерапии
ницерголином, по сравнению с 46% в группе плацебо. Однако для определения
целесообразности применения ницерголина при болезни Паркинсона необходимо
провести дополнительные исследования.
Лейкоареоз
Поскольку ухудшение когнитивных способностей может быть связано с
прогрессированием лейкоараиоза, было запланировано и проведено долгосрочное (24
мес) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое
исследование, в котором ницерголин назначался 72 пациентам с артериальной
гипертензией и лейкоараиозом (наличие которого было подтверждено данными КТ), но
без клинических признаков деменции на момент начала исследования (A. Be`s,
1999). В нем принимали участие только пациенты, получающие антигипертензивную
терапию, и с нормализованным артериальным давлением. У пациентов, принимавших
ницерголин (30 мг 2 раза в день), отмечали менее выраженное ухудшение или более
выраженное улучшение по сравнению с пациентами группы плацебо. Статистически
достоверные результаты были получены в отношении эпизодической и
зрительно-пространственной памяти, внимания и концентрации, в то время как в
отношении остальных результатов тестирования отмечена тенденция, демонстрирующая
преимущество лечения ницерголином, однако она не достигала уровня достоверности.
Данное исследование позволяет предположить, что ницерголин целесообразно
применять у пациентов с лейкоараиозом, однако требуется подтверждение этого в
последующих исследованиях.
Сосудистые нарушения на центральном и периферическом уровнях
Реабилитация после ишемического инсульта
Обнаружение в результате исследований in vitro антиоксидантного действия
ницерголина стало причиной интереса к потенциальным защитным свойствам этого
препарата при острой и хронической гипоксии/ишемии мозга. В ходе
рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с
участием 16 здоровых добровольцев оценивалось влияние ницерголина (10, 30 и 60
мг) в условиях экспериментальной гипоксической гипоксии (достигнутой путем
ингаляции газа, содержащего 9,8% кислорода и 91,2% азота, с последующей
индукцией низкого насыщения крови кислородом) (B. Saletu, J. Grunberger, 1990).
Ницерголин показал способность предотвращать ухудшение показателей внимания
согласно анализу ЭЭГ, а также ухудшение психометрических показателей. Более того,
он может выступать в качестве превентивного препарата при тромбоэмболических
расстройствах благодаря его действию на агрегацию тромбоцитов и деформируемость
эритроцитов.
Ницерголин также считается ноотропным препаратом, который усиливает действие
реабилитационных мероприятий при инсульте. В ходе двойного слепого
рандомизированного клинического исследования эффективность ницерголина в дозе 60
мг/сут при реабилитации 30 пациентов с острыми или хроническими ишемическими
нарушениями была оценена после 6-месячного лечения (O. Elwan, 1995). Он
продемонстрировал улучшение психического состояния, что было подтверждено
изменением среднего значения по шкале SCAG с 30,03 до 28,1 (р<0,01), а также
существенными сокращениями среднего латентного периода Р300 и времени реакции (от
349,03 до 340,37 мс и от 594,60 до 556,93 мс соответственно). Кроме того,
ницерголин улучшил показатели восстановления моторных функций у этих пациентов,
поскольку число пациентов с нарушением функции конечностей от средней до тяжелой
степени уменьшилось, что отразилось в увеличении количества пациентов с
нарушениями средней степени. Эти результаты, в особенности те, которые касаются
моторных функций, были подтверждены в двойном слепом рандомизированном
исследовании, в ходе которого ницерголин применялся в дозе 60 мг/день на
протяжении 12 нед у 48 пациентов с односторонним параличом (M.R. Zylberman,
1988). Ницерголин также может рассматриваться в качестве вспомогательной терапии
во время реабилитационного периода для ускорения физического и психического
выздоровления пациентов с односторонним параличом, поскольку комбинированная
терапия проявила способность улучшать качество жизни пациентов (R. Novellini,
1989; N. Kohashi, 1997). Кроме того, ницерголин может использоваться в качестве
дополнительной терапии для пациентов с цереброваскулярными заболеваниями,
которые страдают бессонницей или другими симптомами психических расстройств (Y.
Kamizaki, 2004; T. Katsumata, 2006). При лечении 87 пациентов ницерголином в
дозе 15 мг/день на протяжении 8 нед в двойном слепом исследовании (T. Katsumata
и соавт., 2006) достигнуто 29,9% улучшение (по сравнению с 9,4% в группе плацебо)
в отношении волевых способностей и расстройств спонтанности как последствий
инсульта.
Опрос 50 пациентов, перенесших церебральный инфаркт, у которых на протяжении
более 3 лет приема ницерголина в дозе 15 мг/день не проявлялись симптомы,
показал, что по прошествии 3 мес после окончания приема ницерголина возвратились
симптомы и ухудшились данные ЭЭГ у 38 и 48% пациентов соответственно (H. Iwakuma,
2001). Однако не было обнаружено соответствия между ухудшением данных ЭЭГ и
присутствием или отсутствием симптомов, данные ЭЭГ улучшились у 65% из тех
пациентов, которые возобновили лечение ницерголином. Таким образом,
продолжительность терапии ницерголином независимо от присутствия или отсутствия
симптомов является важным аспектом лечения, который требует особого внимания.
Депрессия сосудистого генеза и возрастная депрессия
Несмотря на небольшое количество проведенных исследований, которые оценивали
эффективность ницерголина при депрессии, существуют некоторые данные, которые
могут подтвердить эффекты ницерголина в отношении депрессии васкулярного
происхождения (как последствия инсульта) (S. Sakamoto, 2005). Депрессия
считается частым и существенным нейропсихиатрическим постинсультным осложнением,
которое может оказывать негативное влияние на функциональный исход и
выживаемость больных. Проведенное 4-недельное исследование с участием шести
пациентов с незначительной постинсультной депрессией показало, что применение
ницерголина по 5 мг 3 раза в день существенно улучшает симптомы депрессии,
изменяя среднее значение от 47,2 до 40,3 (р = 0,0042) по Zung Self-Rating
Depressiona Scale (которая содержит 20 параметров, оценивающихся по стандартной
4-балльной шкале по возрастанию выраженности симптомов) (Y. Nishiyama и соавт.,
2005).
Анализ вспомогательных шкал показал, что лечение ницерголином оказало
существенное влияние на когнитивные симптомы. Антидепрессивное воздействие
ницерголина также описано в сообщении о случае возрастной депрессии (после
достижения 65-летнего возраста). У пожилой женщины с устойчивой возрастной
депрессией без факторов васкулярного риска или ишемических расстройств при
приеме ницерголина 15 мг в день (в добавление к селективному ингибитору
обратного захвата серотонина) уменьшилась выраженность симптомов и было отмечено
незначительное увеличение церебрального кровотока (A. Watanabe, 2003). Пока ни
одно исследование не изучало точных механизмов воздействия ницерголина на
симптомы депрессии, однако они могут быть связаны с положительным влиянием
препарата на церебральный кровоток, метаболизм и передачу импульсов.
Косвенное доказательство потенциально благоприятного воздействия ницерголина при
депрессии было получено в результате двойного слепого рандомизированного
клинического исследования B. Winblad и соавт. (2001) при определении потребности
в назначении психотропных препаратов (антипсихотических, анксиолитиков,
гипнотиков и антидепрессантов) пациентам с деменцией, которые в ходе этого
исследования принимали либо ницерголин, либо плацебо. Частота приема
психотропных препаратов по прошествии 6 мес осталась неизменной в группе плацебо,
однако сократилась с 21 до 12% в группе ницерголина. Более того, в уже
упоминавшемся исследовании G. Nappi и соавт. (1997) общее значение по Hamilton
Depression Reporting Scale (HDRS) несколько улучшилось после 12 мес приема
ницерголина у пациентов, у которых не было депрессии, однако была деменция.
Согласно мнению авторов, это улучшение позволяет предполагать, что ницерголин
улучшает общее настроение. Является ли данный эффект прямым, или же он связан с
положительным влиянием на когнитивные способности или соматические симптомы (которые
влияют на значение по шкале HDRS), требует дальнейшего выяснения.
Периферическая артериопатия
Сосудорасширяющее и улучшающее кровоток действие ницерголина изучалось в
ходе одного из клинических исследований у пациентов с облитерирующей
артериопатией нижних конечностей, в результате которой наблюдается
перемежающаяся хромота (F. Schonenberger и соавт., 1976). В ходе этого
неконтролируемого открытого исследования с участием 32 пациентов проводились
нагрузочные тесты с использованием измерителя хромоты с целью измерения уровня
общей затраченной энергии как в момент начала ишемической боли, так и при
максимально переносимой боли перед проведением внутривенной инъекции ницерголина
в дозе 2 мг. Лечение приводило к существенному улучшению способности к
выполнению действий (ходьбы) и их переносимости, поскольку отмечалось
купирование боли (рис. 2). Так как на осциллограммах бедра не выявлено изменений
кровотока, исследователи предположили, что ницерголин улучшает мышечный
метаболизм.
Нарушения равновесия центрального генеза
Хронические постуральные нарушения или вестибулярные расстройства, связанные
с дисфункцией ЦНС, могут иметь различную этиологию, в том числе связанную с
нарушением нейронных функций или с заболеваниями сосудов. В то время как 13-30%
взрослых людей хотя бы однажды испытывают головокружение, 3,5% страдают этим
постоянно (G. Felisati, 2004). Серьезное головокружение может спровоцировать
падения и переломы, особенно у пожилых людей.
Результаты доклинических исследований на экспериментальных моделях вестибулярных
нарушений у животных показали, что ницерголин улучшает вестибулярное равновесие
и уменьшает выраженность симптомов, возможно, благодаря взаимодействию с
допаминовой или иной нейротрансмиссией (L. Rampello, 1999; L. Giardino, 2002).
Эти наблюдения подтверждаются результатами нескольких клинических исследований с
участием пациентов пожилого возраста, у которых головокружение было основным
симптомом.
Было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с участием 89
пациентов пожилого (50-85 лет) возраста с симптомами нарушений равновесия
центрального генеза, которые получали ницерголин по 30 мг три раза в день на
протяжении 3 мес (G. Felisati, 2002). Средние общие значения как по Dizziness
Assessment Rating Scale (DARS), так и по Dizziness Handicap Inventory (DHI),
которые измеряют выраженность симптомов и качество жизни, существенно улучшились
по сравнению со значением на момент начала исследования (рис. 3). Несмотря на то
что показатели контрольной группы также улучшились, эффект ницерголина
существенно превышал эффект плацебо с самых первых месяцев лечения. Улучшения,
наблюдаемые вследствие приема ницерголина, равномерно распределялись по трем
областям шкалы самооценки DHI, представляющим функциональные, эмоциональные и
физические аспекты симптомов.
Интересно, что клиническое улучшение было не просто более выраженным в группе
ницерголина по сравнению с группой плацебо на 3-й месяц наблюдения (57,2 против
27,0% соответственно для DARS и 44,4 против 13,2% соответственно для DHI). В
группе лечения ницерголином больше больных достигли более чем 50% улучшения (около
60% пациентов по DARS и 49% по DHI). С наблюдавшимися в ходе исследования
улучшениями, вызванными положительным воздействием ницерголина на симптомы и
качество жизни, соотносятся и результаты анализа постурографии после 3 мес,
показавшие улучшение статического баланса в положении стоя (табл.). Эти различия
между ницерголином и плацебо были статистически незначительными, однако
исследование проводилось для измерения изменений по шкале DARS, а не изменений
результатов постурографии. Стратегия постурального контроля (визуальный vs
невизуальный) изменилась у 32,6 и 23,8% пациентов, получавших лечение
ницерголином и плацебо соответственно. Таким образом, действие ницерголина может
осуществляться через заменяющие компенсационные механизмы, которые позволяют
пациентам сохранять консолидированные постуральные стратегии.
Открытое исследование с участием более 3000 пациентов с вестибулярными
нарушениями (G. Felisati, 2004) продемонстрировало схожие значения эффективности
ницерголина. При использовании 4-балльной эмпирической шкалы DARS для измерения
интенсивности головокружения среднее сокращение общего значения находилось в
пределах от 57 до 78% и, чаще всего, улучшения наблюдались от первого до
последнего этапа исследования.
Заключительную часть обзора, посвященную дополнительным сферам применения
ницерголина, а также вопросам его безопасности и переносимости, читайте в
следующем номере.
Перевод обзорной статьи
Therapeutic Use of Nicergoline
(Clin. Drug. Invest. 2008: 28(9); c. 533-552)
предоставлен компанией «Пфайзер».