Немоторные флуктуации при болезни Паркинсона

В продолжение публикации материалов І Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Москва, сентябрь 2008 г.) представляем вниманию неврологов доклад доктора медицинских наук, профессора Олега Семеновича Левина (кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования) на тему «Клиническая значимость и возможности коррекции немоторных флуктуаций у пациентов с болезнью Паркинсона».

– Моторные флуктуации – практически неизбежное явление у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), длительно принимающих леводопу. Они могут развиваться уже через несколько недель после начала приема препаратов-предшественников дофамина. Первым развивается феномен «истощения конца дозы» леводопы, который характеризуется постепенным нарастанием симптомов паркинсонизма к моменту приема очередной дозы препарата. В результате в течение дня чередуются периоды оптимального эффекта леводопы («включения») и ослабления ее влияния («выключения»). Со временем наблюдается не только укорочение действия леводопы, но и изменение характера перехода между «включением» и «выключением», который происходит все более быстро (феномен «включения-выключения»). В результате периоды «включения» и «выключения» становятся четко очерченными, а между ними выделяются фаза «включения» – временной отрезок, в течение которого происходит переход от периода «выключения» к периоду «включения», и фаза «выключения» – временной отрезок, в течение которого происходит обратный переход. Фазы «включения» и «выключения» более кратковременны, чем периоды «включения» и «выключения», и могут продолжаться от нескольких секунд до нескольких десятков минут.
Сообщения о немоторных проявлениях в периоды «выключения» регулярно появлялись в научной литературе начиная с момента широкого внедрения леводопы в практику, однако систематическое изучение феномена немоторных флуктуаций началось сравнительно недавно (M.E. Hillen, 1997; D.I. Gunal с соавт., 2002; T. Witjas с соавт., 2002). Колебания немоторных симптомов возникают у большинства пациентов с моторными флуктуациями. Немоторные флуктуации можно условно разделить на три основные группы: вегетативные, психические и сенсорные.
Проведенное нами обследование 60 больных с моторными флуктуациями позволило выявить с помощью специального опросника хотя бы одно немоторное проявление у всех пациентов. При этом вегетативные флуктуации отмечались у 97%, психические – у 87%, а сенсорные – у 48% больных.
К наиболее частым вегетативным проявлениям флуктуаций относятся гипергидроз (48%), слюнотечение (45%), ощущения жара или холода (35%), кардиалгии, тахикардия (29%), нарушение мочеиспускания, как правило, в виде поллакиурии (учащенное мочеиспускание), императивных позывов или затрудненного опорожнения мочевого пузыря (26%). Слюнотечение можно лишь условно отнести к вегетативным симптомам, так как в значительной степени оно определяется затруднениями глотания, но, с другой стороны, известно стимулирующее влияние леводопы на продукцию слюны. Замедленное опорожнение желудка в период «выключения» может объяснять отсроченное наступление эффекта или его отсутствие после приема леводопы. Примерно у 10% пациентов в периоде «выключения» отмечается нарушение дыхания в виде одышки, дискомфорта в грудной клетке или навязчивого кашля. Эти симптомы могут сопровождать нарастание аксиальной гипокинезии и ригидности мышц грудной клетки. Некоторые вегетативные симптомы, например одышка, боль в животе или грудной клетке, могут имитировать соматическое состояние, требующее экстренной помощи (например, инфаркт миокарда, приступ бронхиальной астмы или «острый живот»).
К наиболее частым психическим флуктуациям, возникающим в период «выключения», относятся тревога в виде беспокойства, раздражительности, навязчивых мыслей (49%) или дисфория (37%), которая может сопровождаться другими симптомами депрессии. В период «включения» примерно у 40% пациентов с флуктуациями отмечается эйфория, развитие которой может опережать улучшение моторных функций. Повышение настроения на пике дозы леводопы может достигать уровня психомоторного возбуждения, гипомании и даже истинной мании. Сенсорные флуктуации чаще связаны с периодом «выключения» и бывают представлены парестезиями (48%), акатизией (20%), болью (18%).
Немоторные симптомы (особенно сенсорные и вегетативные) чаще отмечаются в периоде «выключения» и уменьшаются или проходят после приема леводопы, реже они появляются в периоде «включения», возникая с началом действия очередной дозы препарата или только на пике ее действия. В некоторых случаях немоторные проявления возникают только в фазе «включения» или «выключения» либо в обеих этих фазах (двухфазные флуктуации). В наших работах показано, что у части пациентов немоторные проявления сцеплены с дискинезиями пика дозы, периода «выключения» или двухфазными. Связь немоторных симптомов с фазами действия препаратов леводопы представлена в таблице.
Как и в случае моторных флуктуаций, наличие немоторных флуктуаций коррелирует с тяжестью и длительностью заболевания, стадией БП по Хен-Яру, длительностью приема, суточной и кумулятивной дозами леводопы. При более раннем начале заболевания как моторные, так и немоторные флуктуации развиваются быстрее и оказываются более выраженными. Выраженность и численность немоторных проявлений при феномене «включения-выключения» и дискинезиях выше, чем при простых флуктуациях. У женщин вегетативные флуктуации отмечаются чаще, чем у мужчин. В целом выраженность немоторных и моторных флуктуаций коррелирует, но при этом далеко не всегда отмечается строгое временное соответствие между моторными и немоторными проявлениями. Так, немоторные симптомы могут опережать развитие моторного ухудшения или сохраняться после уменьшения симптомов паркинсонизма. Таким образом, они могут быть более чувствительным индикатором состояния пациентов при флуктуациях.
Развитие немоторных флуктуаций может объясняться вовлечением не только базальных ганглиев, но и тесно связанных с ними лимбических, диэнцефальных, стволовых структур, лобной коры. Возможно, что пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов в стриатуме (на фоне неравномерного профиля концентрации экзогенной леводопы в плазме крови) приводит к дисфункции других нейромедиаторных систем – норадренергической, серотонинергической, холинергической, колебания активности которых происходят синхронно или асинхронно с колебаниями концентрации дофамина в базальных ганглиях.
По данным регрессионного анализа, немоторные флуктуации оказывают более выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов. Около трети пациентов с немоторными флуктуациями отмечают, что они в большей степени нарушают их жизнедеятельность, чем моторные. Среди симптомов, оказывающих особенно негативное влияние на качество жизни пациентов, – болевые синдромы, в том числе боль в брюшной полости, нарушения мочеиспускания и дыхания, кардиоваскулярные нарушения, тревога и депрессия.
Подходы к лечению немоторных флуктуаций недостаточно разработаны, но, по-видимому, должны основываться на тех же принципах, что и коррекция моторных флуктуаций, однако эффективность этих мер в данной ситуации специально не оценивалась. Планируя лечение, важно установить, в какой фазе действия леводопы появляется тот или иной симптом. Решение этой задачи облегчается при ведении пациентом дневника.
При «простых» флуктуациях (феномене «истощения конца дозы») показано увеличение дозы или (чаще) кратности приема леводопы, полная или частичная замена стандартного препарата леводопы на препарат с замедленным высвобождением, меры по оптимизации всасывания леводопы (например, прием препарата натощак), добавление ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), ингибитора МАО типа В (предпочтительнее разагилин), агониста дофаминовых рецепторов. «Сложные» флуктуации хуже поддаются коррекции. Если немоторное проявление возникает в период «включения», то, как и при дискинезиях пика дозы, показано снижение разовой дозы леводопы, а для компенсации возможного снижения эффекта рекомендуется увеличение кратности приема, добавление амантадина или агониста дофаминовых рецепторов. Флуктуации, возникающие в фазу «включения» и/или «выключения», как и двухфазные дискинезии, наиболее сложно коррегируются; как правило, они образуются на уровне низкого уровня дофамина и могут рассматриваться как гиподофаминергическое состояние. В этом случае рекомендуются меры, направленные на поддержание стабильно высокого уровня дофаминергической стимуляции, в частности увеличение разовой дозы леводопы, добавление агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО-В или КОМТ. Важное значение имеет максимально возможное укорочение фазового перехода, для этого могут применяться меры по оптимизации всасывания леводопы, регулярный прием этого препарата в растворенном виде. Важно, чтобы пациент принимал очередную дозу леводопы в период, когда еще не закончилось действие предыдущей.
В том случае, когда коррекция схемы противопаркинсонической терапии не привела к нужному эффекту, возможно назначение дополнительных средств, например для коррекции аффективных нарушений могут применяться селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при гиперактивном мочевом пузыре – средства, блокирующие М-холинорецепторы мочевого пузыря. Если указанные методы оказались неэффективными, следует рассмотреть вопрос о нейрохирургическом лечении. T. Witjas, E. Kaphan и соавт. в 2007 г. показали, что стимуляция субталамического ядра эффективно устраняет не только моторные, но и немоторные проявления флуктуации.

Подготовил Дмитрий Молчанов