Нейролептики в фармакотерапии биполярных аффективных расстройств: возможности выбора

27.03.2015

С.Г. БурчинскийПроблема биполярных аффективных расстройств (БАР) является одной из ведущих проблем современной психиатрии. Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной патологии не случайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, сложности в выборе эффективной лечебной тактики, значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии подтверждают актуальность проблемы БАР в психиатрической практике и обусловливают необходимость совершенствования диагностики и оптимизации медикаментозного лечения таких больных.
По клиническим проявлениям БАР подразделяются на I и II тип. При I типе отмечаются различные по выраженности и длительности маниакальные и депрессивные эпизоды. При II типе вместо типичных маниакальных эпизодов отмечается «гипоманиакальное» состояние. В DSM-IV также выделяют БАР с быстрым чередованием эпизодов – наиболее тяжелую клиническую форму с неблагоприятным прогнозом и высокими показателями суицидов.
Показатели распространенности БАР в популяции различаются по странам и регионам и составляют в среднем 1,0-8,3% для БАР I типа и 5,3-11,0% для БАР II типа. В то же время соотношение частоты случаев уни- и биполярных депрессивных расстройств в популяции составляет от 4:1 до 6:1.
В ряде случаев дифференциальная диагностика между данными формами затруднена или вообще не проводится. Так, по данным исследователей из США, у 41% больных с биполярной депрессией установленный первичный диагноз оказывается ошибочным. Несмотря на относительно более редкую встречаемость по сравнению с униполярными депрессиями, биполярным расстройствам свойствен ряд характерных особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы фармакотерапии.
Одной из главных особенностей биполярных депрессий является меньшая длительность фаз и периодов ремиссий. Также характерными их признаками служат частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменение массы тела и т.д.), часто фиксируются признаки физического и умственного истощения, эмоциональной неустойчивости. У этих больных чаще возникает сопутствующая соматическая патология.
Кроме того, к характерным особенностям биполярной депрессии следует отнести повышенную частоту психической тревожности, а также частоту когнитивных нарушений (особенно способности к концентрации и запоминанию) и повышенную по сравнению с униполярной депрессией склонность к суициду – при нелеченном БАР до 25-50% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку. Одним из возможных исходов депрессивной фазы является инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу «быстрый цикл»).
Очень частыми в клинической картине БАР являются психотические симптомы, которые возникают у 50-90% пациентов и могут наблюдаться в любой фазе цикла. Необходимо отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее таковых маниакальной фазы, при том что общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных эпизодов. Именно поэтому проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

Лекарственные препараты, применяемые при БАР
В то же время проблему фармакотерапии в рамках БАР необходимо рассматривать комплексно, с учетом всех составляющих патологического цикла, поскольку главными составляющими стратегии лечения БАР являются:
– лечение текущего острого эпизода;
– обеспечение максимально возможной длительной ремиссии (прерывание цикличности процесса).
В качестве основных средств для лечения БАР сегодня рассматриваются препараты лития, антиконвульсанты и нейролептики, а в качестве дополнительных – бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной фазе). Стратегии применения лития и антиконвульсантов в терапии БАР разработаны достаточно хорошо, однако вопросы использования нейролептиков в лечении данной патологии и выбора конкретного препарата требуют дальнейшего рассмотрения.
Преимущества нейролептиков первого поколения (галоперидола, хлорпромазина и др.) в лечении острого маниакального эпизода, особенно при клинической картине с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т. д., были выявлены достаточно давно. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможности упомянутых средств в лечении острой мании.
Одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности традиционным препаратам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и по критериям безопасности.
К препаратам нового поколения, которые называют атипичными антипсихотиками (ААП), в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие. Эти препараты, обладая в целом сопоставимым по выраженности антипсихотическим действием, превосходят конвенционные нейролептики по широте клинико-фармакологического спектра и критериям безопасности.
Механизмы клинической эффективности ААП (как при острой мании, так и при биполярной депрессии) остаются недостаточно выясненными. Вероятно, основную роль при этом играет их способность воздействовать на серотонинергическую нейромедиацию путем связывания с различными подтипами серотониновых рецепторов (прежде всего 5-НТ1а, 5-НТ2а, 5-НТ2с и др.), а также блокада D4-рецепторов – рецепторов дофамина, принадлежащих к D2-семейству и избирательно концентрирующихся в лимбической системе, играющей важную роль в регуляции аффективной сферы.

Острый маниакальный эпизод
В лечении острого маниакального эпизода наибольшую доказательную базу имеют кветиапин, оланзапин и рисперидон – эти препараты утверждены EMEA в качестве препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании (в аналогичном перечне FDA к упомянутым препаратам добавлены еще зипразидон и арипипразол). Все вышеперечисленные препараты оказались сопоставимы по своей эффективности в редукции маниакальной симптоматики, однако существенно различаются по профилю безопасности.
ААП могут применяться при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами лития или антиконвульсантами. Уже на первых этапах апробации ААП были выявлены их основные преимущества:
– возможность быстрого достижения клинического ответа – редукции маниакальной симптоматики – уже на 1-й неделе;
– возможность влияния на весь спектр маниакальной симптоматики (в том числе на психотические проявления);
– возможность сочетанного применения ААП и нормотимиков для усиления антиманиакального/антипсихотического действия;
– возможность отказа от сопутствующего применения бензодиазепинов (для предупреждения развития побочных эффектов и полипрагмазии).
В ходе современных клинических испытаний (рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований) в режиме монотерапии эффективность всех ААП оказалась сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходила их. Достижение клинически значимого эффекта определялось при выявлении редукции параметров шкалы YMRS более чем на 50%.
В условиях комбинированной терапии добавление ААП к лечению нормотимиками примерно на 20% повышало эффективность лечения. В то же время выявилось отсутствие клинического ответа при сочетании карбамазепина и рисперидона вследствие индукции карбамазепином метаболизма данного ААП, что ограничивает возможности рисперидона в рамках комбинированной терапии с учетом частоты использования карбамазепина в качестве нормотимика.
Среднее время достижения ремиссии при применении ААП составляло 12-14 дней, что оказалось существенно короче, чем при терапии нормотимиками. В отличие от терапии галоперидолом случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении ААП не выявлено.
На сегодняшний день кветиапин, оланзапин и рисперидон утверждены FDA и ЕМEA для терапии острой мании в рамках БАР. Однако если оланзапин показан только для краткосрочных курсов
(3-4 нед) в виде монотерапии или в сочетании с препаратами лития либо вальпроатами (до 6 нед), а рисперидон – в виде краткосрочной моно- либо комбинированной терапии (до 3 нед), то кветиапин имеет более широкие рамки клинического применения. Так, кветиапин рекомендован для применения:
– в виде монотерапии курсом до 12 недель;
– в сочетании с препаратами лития или вальпроатами курсом до 3 недель.

Длительная противорецидивная терапия
Препаратами выбора для проведения длительной противорецидивной терапии (сроком до 1 года) являются препараты лития или вальпроаты. Среди ААП, утвержденных FDA для применения с этой целью, – оланзапин и арипипразол, однако серьезные побочные эффекты ограничивают их применение в качестве длительной противорецидивной терапии.
В то же время имеются убедительные данные эффективности и безопасности кветиапина при 12-месячном курсе противорецидивной терапии в рамках открытого плацебо-контролируемого исследования, что позволяет рассчитывать на утверждение кветиапина в качестве препарата для длительной поддерживающей терапии в процессе ремиссии острого маниакального эпизода после проведения дальнейших испытаний.
При сопоставимой эффективности всех ААП в лечении маниакальной фазы БАР ведущим критерием выбора препарата для лечения является профиль безопасности.

Побочные эффекты атипичных антипсихотиков
Из ААП, наиболее часто применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значимым риском повышения массы тела и развития метаболического синдрома, включающего развитие гиперлипидемии, гипергликемии и возрастание риска развития сахарного диабета 2 типа. Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты и акатизию. Рисперидон обладает способностью вызывать гиперпролактинемию, что обусловливает серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения, а также характеризуется относительно большим риском по сравнению с другими ААП относительно появления экстрапирамидных нарушений. Арипипразол оказывает гепатотоксическое влияние, вызывает выраженные диспепсические нарушения и акатизию; на фоне приема зипразидона могут наблюдаться экстрапирамидные нарушения и существенно удлиняться интервал QT. Поэтому особое внимание приковано к препарату кветиапин, имеющему хороший профиль безопасности.

Кветиапин в лечении БАР
Кветиапин имеет обширную доказательную базу эффективности при терапии острого маниакального эпизода как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами лития или вальпроатами, сопоставимой с галоперидолом по параметрам клинического ответа. Антиманиакальный эффект при монотерапии кветиапином проявляется уже на 4-й день лечения, что имеет важное клиническое значение. Особо следует отметить эффективность кветиапина в лечении БАР с быстрой сменой циклов – одной из наиболее тяжелых клинических форм, трудно поддающейся адекватному терапевтическому воздействию – как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками.
Сегодня кветиапин считают наиболее безопасным препаратом среди ААП. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении кветиапина являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, исчезающие при уменьшении дозы препарата.
Учитывая широкий спектр клинико-фармакологических эффектов (собственно антиманиакального, антиагрессивного, седативного действия) кветиапин может широко применяться при любых вариантах клинического течения маниакальной фазы при БАР.
Сегодня кветиапин – единственный ААП, утвержденный FDA для монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 нед. Для лечения биполярной депрессии в сочетании с флуоксетином утвержден оланзапин.
Кветиапин оказался весьма эффективным в лечении биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции баллов шкал MADRS и HAM-D (более чем на 50%). Отмечен благоприятный эффект кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов тревоги и ослабления когнитивного дефицита. Также заслуживает внимания отсутствие риска инверсии аффекта при лечении кветиапином, что является существенным преимуществом по сравнению с препаратами антидепрессантов. Эти данные были также подтверждены при проведении многоцентрового исследования BOLDER II.
Дозовый режим применения кветиапина в рамках БАР связан с процедурой титрования дозы и имеет свои особенности. В 1-й день доза кветиапина составляет 100 мг; на 2-4-й день доза повышается каждый день на 100 мг до достижения дозы 400 мг на 4-й день; 5-й день – 600 мг (у значительной доли пациентов данная доза является эффективной терапевтической); при необходимости возможно повышение суточной дозы до 800 мг. У пациентов пожилого и старческого возраста, а также при патологии печени стартовая суточная доза должна составлять 25 мг с последующим повышением на 25 мг в день до достижения эффективной терапевтической дозы.
Кветиапин при лечении БАР обладает следующими основными преимуществами:
– эффективен и утвержден для лечения как маниакальной (моно- или комбинированная терапия), так и депрессивной фазы (монотерапия) БАР;
– эффективен при лечении БАР с быстрой сменой фаз;
– характеризуется широким клинико-фармакологическим спектром (наличие антиманиакального, антиагрессивного, антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов) и быстрым наступлением клинического эффекта;
– хорошо сочетается с препаратами лития, вальпроатами;
– имеет хороший профиль безопасности.
В Украине кветиапин представлен в виде оригинального препарата Сероквель (АstraZenecа) в виде таблеток по 25 мг, 100 мг и 200 мг. Большинство доказательств эффективности и безопасности кветиапина пр и БАР получены при применении Сероквеля – золотого стандарта кветиапина, широко применяемого во всем мире. Наличие широкого диапазона дозовых форм позволяет максимально индивидуализировать проводимое лечение в зависимости от клинической картины патологии, возраста, сопутствующих заболеваний и обеспечить оптимальный комплайенс в процессе лечения.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Лікування пацієнтів із негативними симптомами шизофренії: персоніфіковані підходи

За матеріалами Науково-практичної конференції «Психіатрія, наркологія, клінічна психологія та загальна медична практика: міждисциплінарні питання сучасності» (22‑23 березня 2023 р.) ...

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Особливості перебігу герпесвірусної інфекції на тлі посттравматичного стресового розладу

За матеріалами Науково-практичної конференції «Стрес-індуковані імунні розлади та їх наслідки в умовах воєнного часу» (29 лютого 2024 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...