27 березня, 2015

Прямые ингибиторы ренина:
два взгляда на новые возможности в лечении артериальной гипертензии

Одним из наиболее интересных моментов проходившей 11-12 марта в г. Киеве научно-практической конференции «Взгляд специалистов на патологию почек с точки зрения междисциплинарного подхода», приуроченной ко Всемирному дню почки, стал мастер-класс, представленный ведущими украинскими специалистами. Предлагаем вниманию читателей современный взгляд на прямые ингибиторы ренина с позиции интерниста и нефролога.

Президент Ассоциации врачей-интернистов Украины, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Василий Захарович Нетяженко:
– Основной целью лечения пациентов с артериальной гипертензией является максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. При этом роль снижения уровня артериального давления (АД) выступает решающей для уменьшения всех кардиоваскулярных рисков и оказывает выраженный ренопротекторный эффект. Гуморальное звено регуляции АД человека представлено ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активность которой зависит от режима кровоснабжения и функции почек, а также простагландинами и рядом других вазоактивных веществ.
Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система занимает центральные позиции в процессе развития артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Ангиотензин II (AТII), главный эффекторный гормон этой системы, вызывает констрикцию артерий и увеличивает периферическое сосудистое сопротивление. Вследствие прямого действия AТII на почечные канальцы и опосредованно (через высвобождение альдостерона) происходит задержка натрия и воды в организме. Такие механизмы могут приводить к усилению симптомов сердечно-сосудистого заболевания и дальнейшим структурно-функциональным изменениям сердца.
Все известные эффекты AТII, связанные с сердечно-сосудистым гомеостазом (вазоконстрикция, фиброз, активация симпатической нервной системы, секреция кортизола, задержка натрия в организме) опосредуются через специфические рецепторы AТII подтипа АТ₁. Эти рецепторы широко представлены в различных тканях организма и активно подавляются блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). Через другой подтип рецепторов (АТ₂) осуществляются противоположные эффекты, такие как вазодилатация, антипролиферация, натрийурез, апоптоз, снижение активности симпатической нервной системы.
В патологических условиях может происходить реэкспрессия и изменение регуляции АТ₂-рецепторов.
Ослабление действия AТII до недавнего времени достигалось исключительно с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Эти препараты являются важными средствами в лечении сердечной недостаточности – от самых начальных признаков в виде дисфункции левого желудочка до самых тяжелых ее клинических проявлений. Тем не менее применение ИАПФ не решает полностью проблемы высокой частоты прогрессирования заболевания и смертности больных.
Действие ИАПФ, направленное на блокирование ангиотензинпревращающего фермента, оставляет функционирующими альтернативные механизмы продукции AТII. В результате у больных при длительном применении этих препаратов может развиться феномен «ускользания» АТII и альдостерона. В то же время БРА, воздействуя на рецепторном уровне, подавляют неблагоприятные эффекты AТII независимо от способов продукции: через механизм АПФ или локально в тканях через такие альтернативные пути, как химазный. Кроме того, БРА оказывают дополнительное стимулирующее воздействие на рецепторы АТ₂. Однако в последнее время все чаще высказываются предположения, что непосредственное влияние на рецепторы ангиотензина способно привести к апоптозу клетки и даже может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки.
Применение как ИАПФ, так и БРА сопровождается компенсаторным повышением уровня ренина в плазме крови (эффект обратной связи). Ренин известен как катализатор превращения ангиотензиногена в ангиотензин I. Вместе с тем он обладает и прямым воздействием – известно, что экспрессия рецепторов ренина и проренина происходит в таких органах, как почки, сердце, печень, поджелудочная железа, головной мозг. Повышенная концентрация ренина в плазме крови опосредованно способствует повышению риска развития инфаркта миокарда; кроме того, активация ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. В отношении других препаратов согласно европейским рекомендациям по лечению артериальной гипертензии комбинация тиазидного диуретика с β-блокатором должна быть исключена для пациентов с метаболическим синдромом и при высоком риске развития сахарного диабета. Данные доказательной медицины свидетельствуют, что начальные нарушения метаболизма, такие как дислипидемия и инсулинорезистентность, негативно влияют на функции почек, что проявляется ростом концентрации креатинина в крови. И наоборот, даже минимальные проявления дисфункции почек способствуют развитию метаболического синдрома.
В целом существующие на сегодня группы антигипертензивных препаратов не решают всех проблем в этом направлении, и поиск новых лекарственных средств, снижающих АД, остается актуальным.
Важной и перспективной мишенью для терапевтического воздействия является ренин. Создание прямых ингибиторов ренина оказалось непростым процессом – первые из синтезированных препаратов отличались низкой биодоступностью при пероральном приеме, а также относительно слабым действием. В настоящее время существует алискирен – новый эффективный блокатор ренина, эффективность которого доказана в ряде исследований (AGELESS, ALOFT, ALLAY и др.). Так, эффективность снижения ренина плазмы при лечении алискиреном достигает 80%; отмечается высокая безопасность и хорошая сочетаемость с антигипертензивными препаратами других групп. Дополнительным преимуществом является продолжительность антигипертензивного эффекта более 24 ч. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень активности ренина плазмы крови.

Вице-президент Украинской ассоциации нефрологов, главный детский нефролог МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Дмитриевич Иванов:
– Основной причиной смерти пациентов с патологией почек являются сердечно-сосудистые заболевания. В последних рекомендациях Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России (январь 2009 г.) указан ряд важных обобщающих положений. В частности, отмечено, что хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания имеют ряд общих потенциально модифицируемых факторов риска, наиболее важными среди которых являются артериальная гипертензия и сахарный диабет. Для предупреждения или замедления прогрессирования хронической болезни почек необходимо достижение целевого уровня АД <130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии – <125/75 мм рт. ст. В рекомендациях указаны такие группы антигипертензивных препаратов, как ИАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина, селективные β-блокаторы, антагонисты кальция, диуретики, моксонидин. Замедлить неблагоприятные почечные процессы возможно путем полной блокады ренин-ангиотензиновой системы. С этой целью в последние годы в различных источниках предлагалось использовать:
– сочетание ИАПФ и БРА (однако у больных старшего возраста это может привести к увеличению ишемических событий);
– монотерапию высокими дозами ИАПФ или БРА;
– сочетание ингибиторов АПФ с антагонистами альдостерона;
– прямые ингибиторы ренина в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами.
По результатам исследования ONTARGET (2008), комбинированная терапия ИАПФ и БРА не имеет дополнительных преимуществ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска старше 55 лет.
Как известно, на фоне выраженного снижения АД у таких пациентов происходит замедление скорости клубочковой фильтрации. Следует отметить, что все ИАПФ и БРА несколько снижают скорость клубочковой фильтрации, но при этом почка начинает работать без напряжения. Возникает только один вопрос: до какой степени возможно снижать скорость клубочковой фильтрации без негативных последствий для пациента?
Практически все современные антигипертензивные препараты приводят к увеличению уровня ренина, проренина, а также активности ренина плазмы. Ренин представляет собой единственный возможный катализатор превращения ангиотензиногена в ангиотензин I; вместе с тем существование в организме рецепторов проренина и ренина предполагает, что данные вещества способны оказывать и прямое воздействие. Таким образом, неблагоприятные для пациента эффекты могут возникать как при опосредованном (АТII), так и при прямом воздействии ренина. Прямой ингибитор ренина алискирен, связываясь с активным сайтом молекулы-мишени, предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном. Уменьшая активность ренина плазмы, препараты этой группы проявляют кардио- и нефропротекторный эффекты.
Рандомизированное плацебо контролируемое исследование сравнения прямого ингибитора ренина (алискирена) с ИАПФ (рамиприлом) с участием 2306 пациентов показало достоверное преимущество алискирена, в том числе при применении этих препаратов в сочетании с тиазидным диуретиком. В исследовании AVOID с участием 289 пациентов доказано снижение протеинурии при приеме сочетания алискирен + лосартан по сравнению с комбинацией лосартана и плацебо в течение 24 нед. Кроме того, согласно объединенным данным ряда исследований, алискирен обладает переносимостью, сопоставимой с плацебо, а продолжительность проявляемого антигипертензивного эффекта превышает 24 ч. Предполагается, что этот препарат может применяться в комбинациях с ИАПФ, тиазидными или тиазидоподобными диуретиками, антагонистами кальция. При этом воздействие алискирена нейтрализует эффект обратной связи, заключающийся в компенсаторном повышении концентрации ренина в плазме крови.
Таким образом, прямой ингибитор ренина алискирен (препарат Расилез) является многообещающим современным эффективным антигипертензивным средством, обладающим кардио- и нефропротекторным действием.
Монотерапия Расилезом может быть показана пациентам с мягкой или умеренной артериальной гипертензией. Оптимальная начальная доза препарата составляет 150 мг/сут, при необходимости ее повышают до 300 мг. Следует подчеркнуть, что при назначении прямых ингибиторов ренина максимального клинического эффекта следует ожидать к концу второй недели лечения, поэтому отмена предыдущих антигипертензивных препаратов должна быть постепенной. В этот период предположительно увеличение числа побочных эффектов, наблюдаемых, например, при сочетании ИАПФ + БРА.

Подготовила Катерина Котенко

Номер: № 6 Березень - Медична газета "Здоров’я України"