27 березня, 2015

Колоректальный рак с метастазами в печени:
возможности современной онкологии

Проблема метастазирующего колоректального рака (КРР) обсуждалась в ходе работы III научно-практической конференции с международным участием «Современные возможности лечения местнораспространенного и метастатического рака», посвященной памяти профессора А.И. Гнатышака. Мероприятие, проходившее 20-21 февраля в г. Львове, привлекло внимание не только отечественных онкологов, но и коллег из ближнего и дальнего зарубежья.

Об эффективности химиотерапии (ХТ) в лечении метастазов КРР в печени рассказал заведующий химиотерапевтическим отделением Московской городской онкологической больницы № 62, кандидат медицинских наук Даниил Львович Строяковский.
– Доля пациентов с первично резектабельными метастазами КРР в печени сравнительно невелика – всего 20-25%. В остальных 75-80% случаев метастатические новообразования в печени можно классифицировать как неоперабельные. Благодаря проведению курса ХТ у таких пациентов можно уменьшить до резектабельных в среднем 10-20% опухолевых поражений печени.
Однако если в случае неоперабельных метастазов необходимость проведения ХТ бесспорна, то потребность в ней у пациентов с резектабельными опухолями до сих пор вызывает сомнения. В настоящее время трудно сделать окончательный вывод о целесообразности проведения неоадъювантной химиотерапии (НХТ), поскольку результатов клинических исследований в этой сфере пока недостаточно. Тем не менее, по данным EORTC 40983, проведение НХТ в режиме FOLFOX4 позволяет достичь увеличения показателя 3-летней выживаемости приблизительно на 10% (рис. 1).
В настоящее время осуществляется клиническое исследование EORTC 40051, которое даст возможность оценить эффективность стандартной ХТ в сочетании с таргетными препаратами цетуксимабом и бевацизумабом (Авастином) по сравнению с тем же режимом, включающим только цетуксимаб.
На сегодня резекция печени является лечением выбора для достижения многолетней выживаемости у пациентов с первично резектабельными метастазами в печени. Следует учитывать, что проведение курса НХТ не во всех случаях оказывает благоприятное влияние для последующего выполнения резекции. НХТ гепатотоксична. Таким образом, при операбельной и неагрессивной по своим биологическим свойствам опухоли, которая малосимптомна, высокодифференцирована и поздно прогрессирует после удаления первичной, можно обойтись без предоперационной ХТ. Ее проведение нецелесообразно у больных с «удобной» локализацией опухоли или, напротив, большой вероятностью перехода процесса в неоперабельный в случае неэффективности ХТ. Кроме того, ее не следует назначать пациентам с сопутствующей патологией, высоким риском токсичности ХТ.
Совсем по-иному относятся к проведению курса НХТ при неоперабельных метастазах КРР в печени. Но и в этом случае нет четких указаний в отношении того, какую схему считать оптимальной, на какой по длительности период назначать постоперационную ХТ, в какой момент оперировать больного – после получения максимального ответа или сразу, когда метастазы представляются операбельными. Не выяснено также, имеет ли значение патоморфоз опухоли для подбора схемы ХТ.
В лечении пациентов с метастазами КРР в печени и других органах наиболее эффективны такие схемы ХТ:
– FOLFOX ± бевацизумаб;
– FOLFIRI ± бевацизумаб;
– XELOX ± бевацизумаб;
– CAPIRI ± бевацизумаб;
– FOLFOX ± цетуксимаб;
– FOLFIRI ± цетуксимаб.
Показатели эффективности у пациентов с нерезектабельными метастазами в печени по данным разных источников представлены в таблице 1.
Были представлены также результаты исследования III фазы NO16966, посвященного изучению эффективности XELOX/FOLFOX 4 при интеграции в обе схемы бевацизумаба (Авастина) у больных с метастазами КРР в печени и другой локализации. В исследовании приняли участие 1400 пациентов, их рандомизировали на 2 группы в зависимости от добавления Авастина или плацебо к стандартной ХТ (рис. 2).
Итоговые данные, представленные по окончанию NO16966, позволяют заключить, что благодаря применению Авастина в комбинированных схемах ХТ выполнение операций с целью радикального удаления метастазов в печени и других органах стало возможным у большего числа пациентов по сравнению с группой плацебо (6,4 против 8,4% во всей когорте, р=0,0969; 12,6 против 17,1% в когорте пациентов с метастазами только в печени; р=0,2161; рис. 3).
Данные исследований IV фазы свидетельствуют о том, что посредством применения таргетного препарата Авастина в комбинации с любой из схем ХТ в рутинной клинической практике можно существенно увеличить общую выживаемость и период времени до дальнейшего прогрессирования метастатического поражения печени. Так, в исследовании BEAT возможность выполнения последующего радикального вмешательства у больных КРР с метастазами в печени появилась у 15,2% больных в общей группе, у 20,3% в группе пациентов, принимавших Авастин на фоне оксалиплатинсодержащей схемы, и у 14,3% в группе, в которой ХТ включала иринотекан (рис. 4).

Во всех группах значительно возросло число проведенных R0-операций, которые, как правило, ассоциируются с наиболее благоприятным для отдаленной выживаемости прогнозом. Таким образом, 2-годичная выживаемость пациентов с неоперабельными метастазами КРР печеночной локализации после назначения различных режимов ХТ в комбинации с Авастином составила 47% у тех, кому не удалось провести резекцию печени, 86% среди прооперированных и 89% после R0-резекции.
Отдельное внимание следует уделить применению режимов на основе комбинации оксалиплатина или иринотекана с другим сильнодействующим таргетным препаратом – цетуксимабом в первой линии терапии метастатического КРР. Эффективность этого агента изучалась в рамках двух клинических испытаний – в исследовании II фазы OPUS и III фазы CRYSTAL. Оба они имели схожий дизайн, подразумевающий использование одной из схем ХТ – FOLFOX (OPUS) или FOLFIRI (CRYSTAL), с рандомизацией пациентов на 2 группы в зависимости от приема цетуксимаба или плацебо. В исследовании СRYSTAL выживаемость пациентов с изолированным поражением печени (группа цетуксимаба) была выше в среднем на 2 мес.
В ходе вышеназванных испытаний подгруппы были проанализированы на наличие маркера KRAS. Этот белок является одним из ключевых звеньев каскадного механизма передачи сигнала от EGFR к ядру опухолевой клетки. На сегодня установлено, что если ген, кодирующий белок КRAS, мутировал и приобрел структуру, отличительную от «дикого» аналога, то эффективность цетуксимаба, ингибиторов тирозинкиназы в предотвращении и угнетении роста опухоли практически отсутствует. Таким образом, для целенаправленного назначения цетуксимаба необходимо предварительное генетическое тестирование с целью определения типа КRAS. Оба исследования показали, что терапия, проводимая в соответствии с фактором прогноза KRAS при метастатическом КРР, значительно эффективнее. Пациенты с «диким» типом на фоне применения FOLFOX и цетуксимаба демонстрируют разный по степени выраженности ответ в 77% случаев.
Обобщенные данные и накопленный практический опыт приведены на современной схеме лечения метастатического КРР (рис. 5).
Необходимо отметить, что радикальная резекция печеночных метастазов КРР является общей целью и хирургов, и химиотерапевтов. Целесообразно проводить максимально эффективную полихимиотерапию в течение 2-3 мес с включением в общую схему таргетных препаратов с максимально точной оценкой ее эффекта и рассмотрением возможности проведения операции. Если определяются резектабельные метастазы, то следует максимально быстро выполнить оперативное вмешательство. В противном случае увеличение количества проведенных курсов ХТ приведет к росту риска осложнений операции. При отсутствии возможности радикальной резекции в настоящий момент следует продолжать ХТ, пересматривая решение о проведении операции с периодичностью каждые 2 мес.
Следует оценивать риск, сопряженный с оперативным вмешательством, с учетом проводимой ХТ. В частности, отменить в предоперационном курсе Авастин (за 4 нед), если в перспективе планируется радикальная резекция.
У большинства пациентов метастатический КРР носит системный характер, поэтому очень важно правильно и тщательно обследовать больных до операции (КТ, МРТ, ПЭТ) во избежание неоправданных вмешательств.
В послеоперационном периоде целесообразно продолжить ХТ, оказавшуюся эффективной до резекции.
Больным с неблагоприятным прогнозом после достижения ремиссии лучше назначить поддерживающий курс ХТ на максимально длительный период, соизмеряя длительность с токсичностью лечения. В случае локального прогрессирования онкологи обязаны поставить вопрос о возможности повторного хирургического лечения метастазов.

Подходы к радикальному лечению метастатических опухолей печени были представлены в докладе руководителя хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Юрия Ивановича Патютко.
– В нашем центре было прооперировано 1148 человек по поводу неопластических образований печени. Из них у 564 пациентов метастатическое поражение печени было вторичным по отношению к КРР, а у 274 – к злокачественному новообразованию другой локализации. Первичный рак печени был диагностирован только у 222 больных. В 88 случаях неопластический процесс в печени был обусловлен группой разнородных причин. Таким образом, согласно этим данным, КРР – наиболее частая причина возникновения злокачественного новообразования в печени.
К концу прошлого века сформировались представления о том, какой рак печени можно считать операбельным, а также были определены стандартные показания к оперативному лечению. Считалось, что хирургическое вмешательство целесообразно только в том случае, если количество метастазов в пределах одной доли не превышает четырех, а их размер – не больше 5 см. Кроме того, наличие внепеченочных и метахронных метастазов, недостаточный объем оставшейся паренхимы, инвазия нижней полой и печеночных вен ранее значительно ограничивали диапазон применения хирургических методик лечения таких пациентов.
В настоящее время представленные критерии резектабельности рака печени были пересмотрены. Так, множественные метастазы и билобарное поражение уже не относят к противопоказаниям их радикального лечения в основном благодаря более широкому внедрению методик поэтапной резекции и радиочастотной абляции новообразований, назначению курсов неоадъювантной терапии. Кроме того, нет жестких ограничений в отношении размеров метастазов, возможно выполнение операций по удалению внепеченочных и синхронных метастазов. Разработаны методики резекции нижней полой и печеночных вен с последующей их реконструкцией. Также не являются более противопоказанием к оперативному вмешательству поражение лимфоузлов ворот печени, границы резекции менее 1 см. Эмболизация правой воротной вены позволяет проводить правостороннюю гемигепатэктомию у пациентов с малым объемом паренхимы левой доли.
В 2005 г. Европейская ассоциация гепатологов предложила измененную систему стадирования КРР на этапе метастазирования. Она включает такие стадии:
- IVа – метастазы в печени легко удалимы;
- IVb – метастазы в печени практически удалимы;
- IVс – метастазы в печени, которые могут быть удалены после уменьшения их размеров;
- IVd – метастазы в печени практически не удалимы;
- Va – метастазы внепеченочной локализации, которые могут быть удалены;
- Vb – метастазы внепеченочной локализации, которые не могут быть удалены.
Эта система стадирования отображает в первую очередь расширение диапазона хирургического воздействия, однако не лишена недостатков и субъективных оценок.
На сегодня критерии неоперабельности, которыми следует руководствоваться в рутинной клинической практике, можно сформулировать следующим образом:
– поражение 6 и более сегментов;
– поражение >70% паренхимы печени;
– инвазия устьев 3 основных печеночных вен;
– низкий функциональный резерв печени (класс В или С по Child-Pugh);
– неоперабельные внепеченочные метастазы.
Спорным вопросом является внесение таких критериев, как инвазия устьев 3 основных печеночных вен и неоперабельные внепеченочные метастазы.
Согласно европейскому канцер-регистру в отдаленных результатах хирургического лечения средний показатель 5-летней выживаемости составляет 40%, 10-летней – 24%. Мы получаем сопоставимые показатели отдаленной выживаемости. При наличии внепеченочных метастазов 5-летняя выживаемость пациентов в Европе значительно ниже – 22%, в России – 4,9±4,6%.
При выборе стратегии вмешательства следует помнить о том, что объем резекции определяет жизненный прогноз. Даже при метастазах небольшого размера предпочтительнее произвести ее в объеме гемигепатэктомии. В этом случае показатель 5-летней выживаемости, по нашим данным, составляет 65,9% по сравнению с 35% при сегментэктомии с краем резекции <2 см. Мнения отечественных и европейских хирургов сходятся на том, что лучше проводить синхронную резекцию метастазов, чем поэтапное их удаление.
В настоящее время не возникает сомнений по поводу целесообразности проведения курса адъювантной ХТ. По данным ретроспективного анализа Figueras et al. (Барселонский университет, 2001), эта методика позитивно влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости (табл. 2).
В качестве схемы адъювантной ХТ наиболее применима FOLFOX. Она включает 12 циклов, причем во время первого вводить препараты желательно внутриартериально. FOLFOX подразумевает назначение следующих препаратов в таких режимах дозирования:
– оксалиплатин 100 мг/м² на протяжении 2 ч;
– лейковорин 200 мг/м² в течение 2 ч;
– 5-фторурацил 3000 мг/м² на протяжении 46 ч.
Установлено также, что если пациент отвечает на ХТ, то примерно после 6 циклов по схеме FOLFOX некоторая часть метастатических поражений может быть переведена в разряд резектабельных. Следовательно, они могут назначаться к проведению у пациентов с неоперабельными метастазами в качестве курса НХТ.
В процессе клинической практики нам удалось накопить некоторые данные относительно сравнительной эффективности 5-фторурацила и оксалиплатина в адъювантной ХТ пациентов с КРР и метастазами в печени. В настоящий момент представляется, что оксалиплатин может оказаться более эффективным агентом, чем 5-фторурацил. Медианы 5- и 10-летней выживаемости пока не достигнуты, поскольку препарат стал применяться сравнительно недавно и таких данных еще не получено (табл. 3).
Заранее хочу отметить, что пациенты, подвергшиеся адъювантной ХТ оксалиплатином, имели значительно худшие в отношении прогноза показатели, что могло в большой степени повлиять на полученные результаты.
В свою очередь, R. Adam et al. (2004) опубликовали данные о том, что адъювантная ХТ, включающая 5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и/или иринотекан, способна обеспечить положительный эффект более чем в 50% случаев, а в 10-30% может перевести метастатическое поражение в резектабельное состояние. Это самые высокие показатели эффективности ХТ, когда-либо представляемые в мировой литературе.
Остаются нерешенными вопросы о том, обязательно ли проводить циклы НХТ у пациентов с резектабельными и синхронными метастазами; в каких клинических ситуациях следует прибегать к назначению НХТ и в каких режимах лучше ее осуществлять.
Увеличить число больных с эффективностью терапии до 70% и более предполагается также благодаря добавлению в схемы НХТ таргетных препаратов нового поколения, например бевацизумаба (Авастина).
До сих пор рассматривается вопрос о том, можно ли считать операбельность новым критерием эффективности ХТ. В настоящее время активно изучаются маркеры оценки биологии опухоли, генетические модификаторы, определяющие ответ/токсичность ХТ.
На данном этапе могут быть предложены такие рекомендации по ведению больных с метастазами КРР в печени:
1. При изолированных метастазах КРР в печени ее резекция является единственным методом лечения, дающим шанс на длительную выживаемость. Все пациенты с резектабельными опухолями должны быть подвергнуты резекции печени.
2. Резекция печени должна проводиться в тот момент, когда опухоль может считаться технически резектабельной.
3. Больные с изолированным неоперабельным новообразованием в печени должны получить курс ХТ. Это в 15-30% случаев позволяет перевести неопластический процесс в операбельное состояние.
4. Полный эффект от лечения, определяемый радиологически, редко в полной мере соответствует морфологической картине. Резекция печени должна включать и те сегменты, поражение которых определялось до лечения.
5. Предоперационная эмболизация портальной вены показана, если предполагаемый объем остающейся части печени <20% от первоначального объема органа при сохранной его паренхиме, <30% у больных, получивших предоперационную ХТ, и <40% у пациентов с циррозом печени.
6. Радиочастотная абляция метастазов может использоваться как основной метод лечения у пациентов, которым резекция противопоказана.
7. Всем больным после оперативного вмешательства по поводу метастазов КРР в печени показана адъювантная ХТ с использованием схем FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI.
В заключение хотелось бы добавить, что индивидуализация стратегии лечения этой группы пациентов приобретает новое видение как в научной, так и в практической сферах современной онкологии.

Подготовила Алена Бугаева

Номер: № 6 Березень - Медична газета "Здоров’я України"