27 березня, 2015

Гипергомоцистеинемия как фактор риска сосудистых событий

Автори:

Н.К. Мурашко, к.м.н., кафедра неврологии и рефлексотерапии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, П.П. Кравчун, Харьковский национальный медицинский университет

Ишемический инсульт, возникающий в молодом возрасте, всегда представляет собой сложную диагностическую задачу, поскольку отсутствуют факторы риска ишемических нарушений мозгового кровообращения, свойственные более пожилому возрасту, – артериальная гипертония, атеросклероз и гиперхолестеринемия, кардиальная патология, сахарный диабет и др. Среди известных и сравнительно редких причин инсульта у молодых пациентов (антифосфолипидный синдром, пролапс митрального клапана, фибромышечная дисплазия и др.) особое внимание в последние годы привлекают разнообразные генетические факторы, связанные с мутациями в генах обмена гомоцистеина и системы гемостаза и формирующие наследственную предрасположенность к ишемическому инсульту. Многие эпидемиологические исследования подтвердили, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском смерти в первые 5 лет с момента диагностики сердечно-сосудистого заболевания. Установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными заболеваниями коронарных артерий.

Гипергомоцистеинемия как фактор, указывающий на повышенный риск сосудистых событий
Идентификация факторов риска данной патологии способствует выработке более действенных дифференцированных подходов к ее профилактике. Пока, однако, приходится констатировать, что, несмотря на большое количество публикаций по этой теме, в литературе слишком часто встречаются взаимоисключающие оценки степени различных факторов. В особенности это касается роли генетических аномалий (гомо- и гетерозиготных мутаций в генах факторов II, V и MTHFR), а также гипергомоцистеинемии в провоцировании тромботических осложнений. Независимо от причин гипергомоцистеинемии (ГГЦ) триггерный механизм развития тромбоза объясняется токсическим воздействием повышенных концентраций гомоцистеина на сосудистую стенку и, как следствие, избыточным высвобождением факторов эндотелиального происхождения, активизирующих как тромбоцитарный, так и плазменный гемостаз. Результаты проспективных исследований о связи ГГЦ как единственного фактора риска с коронаротромбозами и ишемическими инсультами являются противоречивыми, в особенности при их взаимном сопоставлении. Так, одни авторы сообщают о достоверном наличии такой связи, тогда как другие указывают, что она не является статистически значимой.
Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ – MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, систолическое АД, избыточный вес и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность достигает 15% у женщин и 40% у мужчин. Во Фремингемском проспективном исследовании выявлено статистически значимое увеличение частоты стенозов в сонной артерии более 25% ее диаметра при ГГЦ свыше 14,4 мкмоль/л, при этом одновременно была снижена концентрация фолиевой кислоты и пиридоксина фосфата. Таким образом, ГГЦ может лежать в основе развития тромботических цереброваскулярных заболеваний, особенно при высокой концентрации гомоцистеина.
Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит, в первую очередь, в понижении активности реакции реметилирования, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина, обеспечивая последнему новый цикл передачи метильной группы на многочисленные реакции метаболизма. Поддержание нормальных количеств метионина происходит, в основном, за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечивается 5-метилтетрагидрофолатом при участии витамина В₁₂. При функциональной недостаточности этого вещества или понижении количества витамина В₁₂ гомоцистеин накапливается, но еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента при участии витамина В₆ и необратимо трансформируется через промежуточный продукт цистатионин в цистеин. Если обе реакции не протекают в клетке, то гомоцистеин элиминируется в межклеточные пространства и попадает в кровоток. Учитывая низкую фильтруемость гомоцистеина даже здоровыми почками, концентрации его в крови будут нарастать.
Реакция деметилирования метионина обслуживает множество обменных процессов, например, метаболизм катехоламинов, синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, стимуляцию белков клеточной мембраны, среди которых находятся и ферменты, подавляющие перекисное окисление липидов (супероксиддисмутаза и каталаза), которое, как известно, задерживают процесс атерогенеза. Перекисное окисление уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию ковалентных сшивок между молекулами липидов или белков и липидов. Кроме того, ослабленное участие в синтезе белковой компоненты липопротеинов вследствие недостатка метила может быть причиной превалирования в мембранах и межклеточном пространстве липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), также ведущих к развитию атеросклероза. В эндотелиальных клетках ГГЦ не только стимулирует образование свободных радикалов в эндотелиоцитах и повышает в них концентрацию ЛПНП и ЛПОНП, но также приводит к понижению продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов-гепариноидов: ГГЦ понижает эластичность внутрисосудистой выстилки. При ней понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток. Так формируется сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни, который полностью идентичен механизму зарождения атеросклеротического процесса.
Коагуляционный (тромботический) компонент тромбоваскулярной болезни во многом связан с нарушением функции эндотелия. Считается, что повышенные концентрации гомоцистеина могут приводить к угнетению синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты протеин С и протеин S. Активации свертываемости крови способствует также понижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина, в результате чего происходит повышение активности тромбина.
Следует остановиться на роли ГГЦ во время беременности. Связанную в основном с понижением концентрации витамина В₁₂ ГГЦ матери относят к одной из причин рождения детей с дефектами нейральной трубки (токсический эффект метилмалоновой кислоты), привычных выкидышей, инфарктов и отслойки материнской части плаценты. Уменьшение уровня ГГЦ при введении витамина В₁₂ сопровождается улучшением состояния сосудов плаценты.
Одним из основных генов обмена метионина является ген, кодирующий фермент МТГФР. Известно несколько аллельных вариантов данного гена, вызывающих недостаточность фермента МТГФР. Наиболее известной является точковая мутация с заменой нуклеотида цитозина на тимин в положении 677 (С677Т). Это приводит к замене аминокислоты валина на аланин в соответствующем кодоне белка, что делает фермент МТГФР термолабильным и снижает его активность примерно на 35%. У гетерозигот по данной мутации в крови определяется умеренно повышенный уровень гомоцистеина, причем гипергомоцистеинемия значительно нарастает при гомозиготном носительстве С677Т. Другим вариантом является замена аденина на цитозин в позиции 1298 (мутация А1298С). Гетерозиготное носительство мутации А1298С не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, однако комбинация гетерозигот С677Т и А1298С детерминирует значительное снижение активности фермента и повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, сопоставимое с таковым при гомозиготном носительстве С677Т.
Вышеизложенное позволяет заключить, что исследование уровня гомоцистеина и мутаций в гене МТГФР может быть элементом комплекса обследования лиц молодого возраста, перенесших ишемический инсульт. Умеренная гипергомоцистеинемия, обусловленная чаще всего врожденной гетерозиготной недостаточностью ферментов, трансформирующих гомоцистеин в метионин, существенно усугубляется дефицитом витаминных кофакторов, таких как В₆, В₁₂ и др. Это свидетельствует о реальной возможности использования витаминных комплексов для предупреждения нежелательных последствий гиповитаминоза. Таким образом, рассмотрение основных проблем тромбоваскулярной болезни через призму метионинового обмена открывает новые перспективы для ранней диагностики и доступной, безопасной профилактической и лечебной терапии.

Гомоцистеинснижающая терапия
В настоящее время получены данные о потенциальном влиянии гомоцистеинснижающей терапии на риск возникновения церебральных венозных тромбозов. Высокий уровень гомоцистеина коррелирует со степенью поражения белого вещества головного мозга и является независимым фактором риска развития деменции и болезни Альцгеймера, при которых задолго до манифестации заболевания отмечается снижение метаболизма глюкозы в клетках мозга. Это связано со снижением активности транскетолазы и невозможностью расщепления глюкозы в пентозофосфатном цикле.
В 2003 г. закончилось многоцентровое рандомизированное плацебо контролируемое двойное слепое исследование VIТRO, в котором приняли участие 691 пациент с венозными тромбозами. 338 пациентов получали плацебо, 353 пациентам проводили гомоцистеинснижающую терапию фолиевой кислотой в дозе 5 мг/сут, витамином В₁₂ – 0,4 мг/сут и В₆ – 50 мг/сут. В результате получено снижение на 16% частоты повторных венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов, получавших гомоцистеинснижающую терапию. Однако этот результат оказался недостоверным (р<0,07). С учетом имеющихся в литературе данных о возможной клинической пользе проведения такой терапии и практически отсутствии побочных эффектов Международный консенсус специалистов по тромбофилиям (ноябрь 2001 г., Атланта, штат Джорджия) рекомендовал назначение витаминов группы В пациентам с гипергомоцистеинемиями и артериальными и венозными тромбозами.
Опыт лечения гипергомоцистеинемии, вызванной полиморфизмом С667Т гена МТНFR, пока небольшой. Назначение фолиевой кислоты, метионина или бетаина у некоторых больных приводит к улучшению состояния. Однако часть больных оказываются резистентными к терапии пиридоксином, фолиевой кислотой или витамином В₁₂. Такая резистентность может возникать по нескольким причинам. Во-первых, имеет значение тип генетического дефекта, приведшего к возникновению гипергомоцистеинемии. Так, у пациентов с дефектом цистатионинсинтетазы эффективность лечения пиридоксином зависит от типа мутации. При замене глицина серином в положении 307 молекулы цистатионинсинтетазы прием пиридоксина не вызывает улучшения, а при замене изолейцина треонином в положении 278 болезнь протекает легче и поддается лечению пиридоксином. Во-вторых, частой причиной отсутствия эффекта терапии является применение неадекватных доз фолиевой кислоты. Многим пациентам с гипергомоцистеинемией требуются достаточно высокие дозы фолиевой кислоты – 8-10 мг/сут, которые в клинической практике не всегда назначаются лечащими врачами. В-третьих, следует помнить, что такие факторы, как курение, почечная недостаточность, псориаз, неопластический процесс, системные болезни и использование некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, изониазид, метотрексат, циклосерин, азотистая окись, никотиновая кислота, тиазидные диуретики), способствуют поддержанию гомоцистеина на высоком уровне и ухудшают результаты лечения. Контроль адекватности терапии проводится 1 раз в 6-8 недель по гомоцистеину плазмы. Целевым является уровень гомоцистеина ≤10 ммоль/л.

Выводы
Таким образом, следует подчеркнуть, что генетические факторы риска ишемического инсульта могут играть существенную роль в его этиологии, особенно у лиц молодого возраста, не имеющих других, наиболее распространенных факторов риска. Это расширяет существующие представления о гетерогенности ишемического инсульта и еще раз подтверждает концепцию его неоднородности по механизмам и причинам возникновения. Обнаружение биохимических или генетических маркеров тромбофилических состояний позволяет значительно повысить возможности проведения адекватного патогенетического лечения и профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, прежде всего, у лиц молодого трудоспособного возраста, что имеет важное медицинское и социальное значение.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 6 Березень - Медична газета "Здоров’я України"