27 березня, 2015

Aтопический дерматит:
сложности терминологии, ранней диагностики и адекватной терапии

Автори:

Е.Н. Охотникова, д.м.н., профессор кафедры педиатрии №1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

В настоящее время аллергическая патология является одной из самых актуальных медико-социальных проблем. По данным ВОЗ, аллергические заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости, а в ближайшие 20-30 лет они выйдут на первое место (Н.Л. Аряев, 2005; А.А. Баранова, И.И. Балаболкин, 2006; О.Л. Ласиця і співавт., 2004). Особенно тревожит значительное возрастание числа аллергических заболеваний у детей и изменение их патоморфоза. Высокий уровень распространенности аллергической патологии, ежегодный повсеместный ее рост, атопический (аллергический) марш, начинающийся в раннем детстве и нередко сопровождающий больного в течение всей его жизни, – все это продолжает оставаться глобальной проблемой для всех стран мира, независимо от уровня их экономического развития (Л.Д. Калюжная, 2006; О.Л. Ласиця і співавт., 2004; О.М. Охотнікова, 2006).

Термин «аллергический марш» означает определенную последовательность формирования у ребенка с атопией сенсибилизации и трансформации клинических проявлений аллергии в зависимости от возраста. Первым шагом и наиболее ярким проявлением аллергического марша является атопический дерматит (АД). От того, насколько рано и правильно будет диагностирован АД и насколько адекватной будет его терапия, зависит и дальнейший ход аллергического марша, поскольку АД является важнейшим фактором риска развития бронхиальной астмы – наиболее грозного хронического аллергического процесса в детском возрасте.
Дифференциальный диагноз АД нередко бывает сложным, особенно в раннем возрасте, когда трудно определить прогноз дальнейшей эволюции кожных поражений – будут ли они преходящими или же они изначально продемонстрируют хроническое рецидивирующее течение аллергодерматоза. Большинство специалистов указывают на рост показателей распространенности и заболеваемости АД во всех возрастных группах. За последние годы особенно драматично повышается заболеваемость АД у детей первых 7 лет жизни. Если в 60-е годы прошлого столетия она составляла в странах Европы 0,1-0,5%, то сегодня соответствует среднему уровню 12% (А.В. Емельянов, 2006; В.А. Клименко, 2005; О.Л. Ласиця, 2004; О.М. Охотнікова, 2006).
В Украине заболеваемость АД согласно официальной статистике колеблется в пределах 3-10 на 1000 детей. По данным эпидемиологического исследования, проведенного по международной унифицированной методике ІSAAC, среди детей г. Киева в возрасте 6-7 лет распространенность АД составляла 3,8%, а у подростков 13-14 лет – 3,9%, то есть значительно ниже, чем в Европе (О.Л. Ласиця і співавт., 2004).
Следует отметить также и то, что низкий уровень показателей распространенности и заболеваемости АД среди детского населения Украины объясняется и существующей в настоящее время терминологической путаницей, которая фактически исключает из статистического учета детей с «аллергическим диатезом», «экссудативно-катаральным диатезом», «детской экземой», «аллергическим дерматитом» и др..
Вместе с тем современная действительность диктует необходимость отказа от такого обилия синонимов АД, большей частью имеющих историческую, а не диагностическую ценность, как не соответствующих ни современным знаниям об этиопатогенетической сущности заболевания, ни насущным потребностям практической педиатрии и официальной медицинской статистики. В связи с этим, по мнению Н.Л. Аряева, В.А. Клименко, Л.И. Кожемяки и В.А. Феклина (Н.Л. Аряев, 2005, 2007), устаревшие термины «экссудативно-катаральный диатез» (введен А. Черни еще в 1905 году) и «аллергический диатез» (предложен Г. Кеммерером в 20-х годах прошлого столетия) не целесообразно указывать в качестве основного диагноза. Слово «диатез» (в переводе с греческого «diathesis» – склонность) обозначает не заболевание, а только предрасположенность к нему, при этом клинически значимые проявления отсутствуют. Термины же «детская экзема», «конституциональная экзема», «нейродермит» – не окончательные диагнозы, а клинические варианты АД, отражающие возрастную характеристику болезни, и могут быть отражены в основном диагнозе лишь как отражение индивидуальных проявлений АД, а также для обоснования выбора тактики лечения и объема комплексной терапии у конкретного ребенка. Термин «аллергический дерматит» вообще не конкретен и никакой практической пользы не имеет. Не устраивает детских аллергологов, а потому и не приживается в отечественной педиатрии и принятый за рубежом термин «атопическая экзема», поскольку слово «экзема» в переводе с греческого означает «кипение», что характерно только для острых случаев АД с мокнутием. Таким образом, из существующих на данный момент названий наиболее приемлем термин «атопический дерматит», введенный в международную классификацию болезней (МКБ) еще в 1972 г. и сохраненный в МКБ 10-го пересмотра. Однако и он тоже не соответствует «духу» современных знаний об этом заболевании, потому что отражает лишь участие атопии в генезе болезни без учета других аллергических и псевдоаллергических механизмов развития патологического процесса. Однако для устранения терминологической путаницы в настоящее время рекомендовано в качестве основного, нозологического диагноза пользоваться термином «атопический дерматит», что отражено в отечественных программных документах и протоколах оказания медицинской помощи детям с этой патологией.
ССогласно современным представлениям АД – наследственно обусловленное иммунозависимое хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующим стадийным течением и типичными клинико-морфологическими изменениями кожи в зависимости от возраста с определенным расположением очагов поражения и зудом кожных покровов различной интенсивности.
АД наиболее часто дебютирует на 3-4-м месяце жизни. Однако в случае формирования внутриутробной сенсибилизации возможно его начало в периоде новорожденности. Согласно последнему совместному консенсусу Европейской и Американской академий аллергологии и клинической иммунологии EAACI/AAACI (PRACTALL, 2006) начало АД в 45% случаев приходится на первые 6 месяцев жизни ребенка, на первый год жизни – в 60%, а на период первых 5 лет жизни – как минимум в 85% случаев. В 7-летнем возрасте у 20% детей, у которых АД начался в возрасте до 2 лет, сохраняется персистирующее течение болезни. Лишь у 16% взрослых с АД заболевание дебютировало после подросткового возраста (Согласительный отчет PRACTALL, «Аллергология», 2006, № 4; Г.И. Смирнова, 2007).
Первые проявления АД – гиперемия, отек, микровезикулы, мокнутие – у большинства детей возникают на 3-4-м месяце жизни с наиболее частой локализацией на лице («алые щечки»), на коже заушной области, воротниковой зоны, конечностей и ягодиц. Классическими признаками первого периода развития болезни являются симметричность поражения, истинный и эволюционный полиморфизм сыпи, интенсивный зуд, постепенный переход пораженной кожи в здоровую. На 2-м году жизни преобладают процессы инфильтрации и лихенификации (утолщение кожи и усиление кожного рисунка – «огрубение» кожи) с локализацией на разгибательных и сгибательных поверхностях конечностей, но до конца 2-го года жизни процесс охватывает преимущественно сгибательные поверхности, а на лице стихает. Именно в этой фазе заболевание имеет наиболее благоприятный прогноз, а лечение детей в этом возрасте (до 3 лет) является наиболее успешным, поскольку особенности роста и функционального дозревания многих органов и систем организма ребенка, в том числе и иммунной системы, позволяют с возрастом нивелировать симптомы заболевания (А.В. Емельянов, 2006; В.А. Клименко, 2005). В то же время недооценка кожных проявлений и отягощенного по аллергии семейного анамнеза влекут за собой отсутствие должного своевременного лечения АД и, как следствие, – дальнейшую эволюцию заболевания и вероятное развитие других форм аллергии – аллергического ринита и бронхиальной астмы.
В возрасте от 2 до 12-13 лет АД приобретает хронический характер. У подростков и взрослых превалируют экскориации, папулы, очаги лихенификации и инфильтрации кожи. Типичной является локализация процесса на локтевых и коленных сгибах, на задней поверхности шеи, коже век, тыльной поверхности кистей и в области суставов.
Учитывая тот непреложный факт, что первыми с детьми, страдающими АД, контактируют педиатры, прежде всего участковой сети, представляет интерес состояние их информированности о современной терминологии, своевременной диагностике и адекватном лечении заболевания, особенно на начальных этапах его развития. Такое эпидемиологическое исследование проводится в Украине впервые.
Цель исследования – определение распространенности клинических форм АД и эффективности проводимой терапии у детей, проживающих в различных регионах Украины.
Материалы и методы исследования.
Данное открытое рандомизированное исследование было проведено в начале 2009 г. на основании анализа специальных анкет, заполненных детскими врачами различных специальностей – педиатрами участковой сети (964 – 95,6%), ординаторами детских стационаров (38), детскими аллергологами (5) и 1 неонатологом. Всего в исследовании приняли участие 1008 врачей из различных регионов Украины: г. Киева (214) и Киевской области (Борисполь – 5), гг. Львова (82), Харькова (115), Херсона (52), Николаева (56), Донецка (45) и Донецкой области (Мариуполь – 51), г. Днепропетровска (89) и Днепропетровской области (Кривой Рог – 17 и Днепродзержинск – 7), гг. Ивано-Франковска (25), Одессы (120), АР Крым (Симферополь – 92, Севастополь – 19, Ялта – 9, Алушта – 9), г. Луганска (1 врач).
Получено 1008 заполненных анкет, в которых содержались ответы на следующие вопросы (табл. 1).
Полученные данные были обработаны по общепринятым методам вариационной статистики с использованием электронных таблиц Microsoft Excel. Вариационный ряд характеризовали с использованием показателей медианы, достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости ДИ>95,0% (p<0,05).
По результатам исследования установлено, что медиана числа детей с эритемой на лице («алыми щечками») на приеме у одного педиатра составила 3 пациента за неделю, детей с другими кожными проявлениями аллергии за тот же период – 3, а за 1 месяц – 12. Это свидетельствует о том, что педиатры достаточно часто сталкиваются с проблемой АД у детей, причем с его ранними проявлениями.
Интересные данные получены при анализе представлений врачей о возрастных периодах, для которых актуальны вопросы АД. Так, большинство педиатров считают, что АД наиболее характерен для детей первого (61,6%) и второго (72,9%) полугодия жизни, а 45,8% врачей отметили важность проблемы АД для возрастной группы 3-12 месяцев, что соответствует результатам современных эпидемиологических исследований (Согласительный отчет PRACTALL, «Аллергология», 2006, № 4).
Особый интерес представлял вопрос о наиболее часто устанавливаемых диагнозах у данной категории детей (рис. 1).
Большинство врачей (77%) в диагностике заболевания используют термин «атопический дерматит», но лишь 16,8% педиатров ставят только этот диагноз. Многие же врачи применяют для обозначения нозологии устаревшие названия (аллергический диатез – 49,8%, экссудативно-катаральный диатез – 34,2%), что, безусловно, искажает итоговый уровень распространенности АД у детей Украины.
Не меньшую важность имело выяснение вопроса о том, кто назначает лечение детям с АД (рис. 2).
Как видно из рисунка 2, именно педиатры (81,4%) самостоятельно определяют терапию у детей с АД, и лишь 18,6% из них следуют назначениям узких специалистов (аллерголога – в 13,0% случаев и дерматолога – в 10,4%), поэтому усовершенствование знаний по ранней диагностике и терапии АД должно быть направлено в первую очередь на педиатров широкого профиля – участковых врачей.
Определенный практический интерес представлял вопрос медикаментозной терапии АД, назначаемой педиатрами (рис. 3). Базисную терапию средствами по уходу за кожей назначали лишь 68,8% детских врачей, причем не всегда имело место четкое представление о том, какие препараты относятся к средствам базисного лечения, поскольку указывались и местные антигистаминные, и антибактериальные препараты, и даже топические ГКС.

В таблице 2 продемонстрировано «увлечение» педиатров диетическими мероприятиями, Н₁-антигистаминными препаратами и средствами, влияющими на биоценоз кишечника, хотя вопросы питания актуальны лишь у детей с четко определенной пищевой аллергией, а блокаторы Н₁-рецепторов гистамина нового поколения, средства, влияющие на биоценоз кишечника согласно современным рекомендациям (PRACTALL, 2006) не являются препаратами выбора в лечении АД. Вместе с тем неоправданно редко (всего в 42% случаев) назначалась патогенетически обоснованная наружная противовоспалительная терапия топическими ингибиторами кальциневрина, показанная при всех вариантах течения АД.

Анализ результатов анкетирования педиатров в отношении прогноза последующей прогрессии аллергического марша у детей с АД в другие аллергические заболевания представлен на рисунке 3.
Как свидетельствует рисунок, педиатры (ответивших отрицательно – 38,9%) недостаточно информированы о патогенетической взаимосвязи АД и других аллергических заболеваний, прежде всего аллергического ринита и бронхиальной астмы, и о насущной необходимости полноценного лечения АД, являющегося одновременно и профилактикой развития респираторной аллергии.
На Международной конференции по АД (ІССАD) в 2003 г. главной целью лечения было признано прекращение эволюции аллергического марша. К сожалению, комплексная медикаментозная терапия АД в настоящее время не дает гарантии его предотвращения. Большие надежды связаны с пимекролимусом – топическим ингибитором кальциневрина.
Пимекролимус – оригинальный препарат, разработанный и выпускаемый компанией «Новартис Фарма АГ» под названием Элидел – это негормональный клеточно-селективный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Препарат разработан специально для наружной терапии АД и выпускается в виде 1% крема – наиболее оптимальной формы для лечения детей. Разрешен для применения в детском возрасте, начиная с 3 месяцев, наносится ежедневно на пораженные участки кожи 2 раза в день.
Механизм действия и свойства пимекролимуса хорошо изучены in vitro и in vivo. Его молекула высокоаффинно связывается со своим рецептором, находящимся в цитозоле Т-лимфоцита, – макрофилином-12 (Н.Г. Короткий и соавт., 2005; Н.Г. Кочергин и соавт., 2004). Комплекс пимекролимус-макрофилин ингибирует кальциневрин, являющийся кальцийзависимой фосфатазой, вследствие чего угнетается транскрипция матричной РНК соответствующих генов воспалительных цитокинов, синтез и последующее высвобождение из Т-лимфоцитов IL-2, IL-4, IL-10, ТNF-a и INF-g, в результате чего снижается выраженность стимулируемой этими цитокинами пролиферации Т-лимфоцитов в инфильтрате кожи (K. Breuer, 2004; R. Kaufmann, 2004; L.F. Eichenfield, 2002). Пимекролимус также ингибирует синтез ТNF-a и высвобождение медиаторов воспаления (гистамина, триптазы) из тучных клеток. При этом отсутствует негативное влияние на кератиноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки или клетки Лангерганса. Препарат эффективно угнетает воспаление кожи, но при этом не вызывает развитие ее атрофии.
К несомненным достоинствам пимекролимуса следует отнести следующее:
· уникальную молекулярную структуру с выраженной липофильностью и высоким сродством к коже, что обеспечивает кожную избирательность его противовоспалительного действия;
· высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунный контроль;
· избирательность действия на Т-лимфоциты в отличие от глюкокортикостероидов (ГКС) и отсутствие влияния на клетки Лангерганса, отсутствие атрофогенного потенциала, что позволяет наносить его на любые участки поражения независимо от их локализации и площади обрабатываемой поверхности даже у маленьких детей;
· значительно меньшую способность проникать через кожу, то есть низкую системную биодоступность – менее 1% (у 60% пролеченных пациентов его вообще невозможно выявить в крови), что гарантирует отсутствие системных побочных реакций, при этом его биодоступность не зависит от площади обрабатываемой поверхности. Пимекролимус проникает в системный кровоток в среднем в 100 раз меньше, чем топические ГКС.
Что касается эффективности наружной терапии АД пимекролимусом, изученной в процессе нескольких исследований с убедительной доказательной базой, то необходимо подчеркнуть следующие преимущества его использования как противовоспалительного средства:
– улучшение при обострении АД отмечается у 50% детей уже в течение первой недели его применения и проявляется уменьшением (заметным через 48 ч от начала его применения) или даже исчезновением зуда, а в конце этого срока очевидно очищение кожи, которое нарастает на протяжении 6 последующих недель;
– уменьшается количество обострений АД, увеличивается время ремиссии и таким образом снижается (в 4 раза) потребность в использовании топических ГКС в остром периоде болезни;
– длительное применение препарата в качестве контролирующей терапии АД позволяет избежать развития обострений болезни, требующих лечения топическими ГКС у 50% пациентов со средней степенью тяжести течения АД (катамнез – 1 год);
– наружная терапия АД Элиделом более чем в 5 раз увеличивает продолжительность ремиссии (с 26 дней до 5 месяцев в сравнении с базисным применением увлажняющих и смягчающих средств ухода за кожей).
Не так давно в средствах массовой информации сообщалось о возможных негативных последствиях лечения Элиделом, в частности о повышенном риске развития рака (лимфомы) кожи. Однако несколько проведенных эпидемиологических исследований с высоким уровнем доказательности, в том числе и у детей первых 2 лет жизни, позволили убедительно опровергнуть эти данные (K. Breuer, 2004; R. Kaufmann, 2004; L.F. Eichenfield, 2002).
· За всю историю использования крема Элидел в детской практике не было зафиксировано ни одного случая рака кожи.
· В клинических исследованиях частота развития новообразований на фоне лечения топическими ГКС составляла 1 случай на 800 пациентов, в то время как для Элидела это 1 случай на 9500 пролеченных пациентов.
· Тяжесть течения АД – основной фактор риска развития лимфомы кожи. Противовоспалительные эффекты Элидела приводят к снижению риска развития лимфомы у детей, а в последующем и у взрослых. Относительный риск развития лимфомы у пациентов с АД, получавших Элидел, в сравнении с теми, кто не применял его, составил 0,82 (доверительный интервал 0,42-1,61).
· За 4 года до выхода Элидела на рынок частота развития лимфомы составляла 19 случаев на 100 тыс. человек. За аналогичный период после начала применения Элидела среди 6 млн пролеченных человек только у 24 развилась лимфома.
· Благодаря применению Элидела у 64% детей удалось избежать использования топических ГКС, что практически в 2 раза превышает результат, полученный при применении базисных средств ухода за кожей (только 35%).
· Во всех исследованиях были продемонстрированы высокая терапевтическая эффективность, безопасность и хорошая переносимость крема Элидел, в том числе у детей первого года жизни.
Таким образом, Элидел зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное средство для наружной терапии АД у детей.
Препарат показан для бережного лечения первых проявлений АД на всех участках кожи без ограничений. У детей с АД легкой и средней степени тяжести (а это не менее 80% всех пациентов) возможно достижение контроля АД без использования топических ГКС. При раннем применении крема Элидел (с момента появления первых симптомов АД) возможно предотвращение развития обострений и улучшение долгосрочного контроля над заболеванием.
Таким образом, наружная терапия АД легкой и средней степени тяжести может начинаться с применения крема Элидел, который купирует основные симптомы, предотвращает развитие обострения заболевания (Н.Г. Кочергин, 2003; Г.И. Смирнова, 2007). После разрешения проявлений АД и достижения клинической ремиссии заболевания больным достаточно использовать только средства лечебно-косметического ухода за атопически сухой кожей. Больным с частыми обострениями, непрерывно рецидивирующим течением АД в комплексной терапии заболевания показано интермиттирующее применение крема Элидел с эпизодическим назначением топических ГКС при выраженном обострении. Грамотное комплексное применение очищающих, увлажняющих, липидовосполняющих средств лечебно-косметического ухода, топических ГКС и Элидела позволяет улучшить контроль над АД, увеличить продолжительность ремиссии, уменьшить количество и тяжесть обострений, ограничить применение топических ГКС.

Выводы
1. Результаты проведенного исследования убедительно подтвердили существование терминологической путаницы в определении диагноза АД, что отражается не только на уровне истинной распространенности заболевания, но и «отвлекает» врача от необходимости проведения полноценной терапии АД начиная с первых его проявлений.
2. В качестве основного диагноза педиатры подчас указывают устаревшие диагнозы: аллергический диатез и экссудативно-катаральный диатез.
3. Детские врачи переоценивают эффективность коррекции питания и средств воздействия на биоценоз кишечника, а также недостаточно активно применяют в качестве базисного лечения увлажняющие и смягчающие лечебно-косметические средства.
4. Неоправданно часто (более 80% случаев) в качестве монотерапии назначаются Н₁-антигистаминные препараты разных поколений, при этом незаслуженно редко (в 5,5% случаев) используется кетотифен.
55. Согласно консенсусу PRACTALL (2006) для проведения контролирующей наружной противовоспалительной терапии АД любых степеней тяжести рекомендовано назначать высокоэффективный и безопасный даже для детей старше 3 месяцев жизни топический ингибитор кальциневрина – пимекролимус 1% крем (Элидел). Препарат применяется без ограничения локализации и площади пораженной поверхности кожи и позволяет ограничить использование топических гормональных средств или даже обойтись без них.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 4/1 Березень - Тематичний номер «Педіатрія»