Cовершенствование антибактериальной терапии ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей

27.03.2015

Острые респираторные инфекции являются самыми частыми болезнями в структуре общей и инфекционной заболеваемости детского населения. Максимум заболеваемости респираторными инфекциями приходится на возраст от 6 мес до 6 лет с пиком ее в возрасте от 3 до 6 лет. В большинстве случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) не требуется включение в схему терапии антибактериальных средств. Однако у детей раннего возраста и у часто болеющих (более 8 раз в год), в том числе страдающих различной инфекционной или соматической хронической патологией, высок риск развития бактериальных осложнений со стороны дыхательных путей на фоне первичной ОРВИ с более широким (в сравнении со взрослыми) спектром потенциальных возбудителей. Наиболее значимыми в развитии бактериальных респираторных инфекций или осложнений ОРВИ являются стафилококки, стрептококки (пневмококки), гемофильная палочка, моракселла, клебсиелла, реже – представители грамотрицательных кишечных бактерий.

Так, за развитие бронхитов ответственны в 32-40% случаев пневмококки и в 15-20% – гемофильная палочка; за развитие внебольничной пневмонии в 8-36% – пневмококки, в 10-12% – гемофильная палочка, в 2-18% – микоплазма пневмонии, в 6-11% – хламидофилла пневмонии, реже – другие возбудители. Стафилококковые инфекции довольно часто осложняют грипп, а в развитии синуситов все большую роль играют анаэробы. В России около 10 млн человек переносят острый средний отит (ОСО), при этом на детское население приходится 10%. У каждого пятого ребенка регистрируется осложненное течение ОСО с распространением гнойного процесса в область черепа.
В 5-13% ОРВИ у детей осложняется синуситом, являющимся в 10-22% причиной орбитальных и внутричерепных осложнений. Частые ОРВИ (нередко с многократным применением антибактериальных средств) способствуют снижению роли факторов местной мукоцилиарной защиты и в ассоциации с кокковой микрофлорой создают благоприятные условия для развития очаговой инфекции в небных миндалинах и/или в других тканях лимфоглоточного кольца. В 86% случаев тонзиллит/тонзиллофарингит может быть эпизодическим заболеванием, встречаясь уже в 5-7-месячном возрасте. У 40% детей и у 10% подростков возбудителем тонзиллита является b-гемолитический стрептококк гр. А (БГСА), а в остальных случаях – БГС гр. С, G и F, микоплазма и хламидофилла пневмонии. БГСА абсолютно чувствительны к пенициллинaм и цефалоспоринам, а 11% из них резистентны к макролидам.
Показаниями к назначению антибиотиков является бактериальный воспалительный процесс в верхних отделах дыхательных путей и ЛОР-органах (отит, синусит, тонзиллит, ларингит, эпиглоттит) или в нижнем отделе респираторного тракта (трахеобронхит, бронхит, пневмония).
Ключевой проблемой антибиотикотерапии в XXI веке становится рост резистентности микроорганизмов, в основе которого лежит неграмотное применение антибиотиков. Ошибками при проведении антибактериальной терапии следует считать частую смену антибиотиков и пролонгирование антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-лабораторных симптомов болезни. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических признаков не является показанием для продолжения антибиотикотерапии. Также признана ошибочной практика назначения препаратов с высокой кратностью дозирования. Основной задачей применения антибиотика является не только ликвидация клинической симптоматики, но и эрадикация возбудителя из очага инфекции. Если эрадикация не достигается, то возможна хронизация инфекции, рецидивы, вызываемые уже резистентными штаммами микроорганизмов.
Решением проблемы резистентности микроорганизмов может стать сокращение назначения макролидов в амбулаторной практике (например, сокращение применения эритромицина привело к снижению частоты мультирезистентных штаммов S. рnеumоniaе с 62 до 3). Золотым стандартом антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний бактериальной этиологии является назначение b-лактамных антибиотиков, которые рассматриваются в качестве препаратов первого выбора (М.Р. Богомильский, 2005). Это прежде всего полусинтетические аминопенициллины и цефалоспорины. Несмотря на то что в России пенициллин сохраняет активность в отношении 90-93% пневмококков, а его полусинтетический аналог оксациллин – в отношении стафилококков, частым побочным явлением на фоне применения этих препаратов являются аллергические реакции. В настоящее время в педиатрической практике предпочтение отдается амоксициллину. Спектр его антибактериальной активности, в сравнении с пенициллином, значительно шире. Особенно привлекательна его высокая активность в отношении гемофильной палочки, моракселлы, других грамотрицательных возбудителей (Е. coli, клебсиеллы и др.), ряда актуальных при инфекциях респираторного тракта анаэробов, этиологически значимых у часто болеющих детей и часто леченных антибиотиками. Особого внимания заслуживает защищенный вариант этого антибиотика – амоксициллина клавуланат. Добавление клавулановой кислоты защищает препарат от разрушающего действия b-лактамаз микроорганизмов и обеспечивает не только более стабильный антибактериальный эффект амоксициллина, но и более широкий спектр противомикробного действия. В последние годы эта комбинация завоевывает все более сильные позиции в педиатрической практике при лечении респираторных инфекций у детей. Из разрешенных в педиатрии антибиотиков амоксициллина клавуланат обладает наибольшим потенциалом к эрадикации возбудителей. В ряде исследований Г.А. Самсыгиной, М.Р. Богомильским с соавт. и др. показано, что аллергические реакции при использовании препаратов амоксициллина встречаются реже (4-6%), чем при использовании пенициллина.
В педиатрической практике отдается предпочтение пероральному пути введения антибиотика как наиболее щадящему и исключающему психотравмирующий эффект. Кроме того, создание новых пролонгированных форм антибиотиков, обладающих широким спектром действия и низкой токсичностью, особенно важно в педиатрии с возможностью применения их в амбулаторной практике. Этим требованиям соответствует амоксициллина клавуланат.
В настоящее время предложена для практического применения в педиатрии новая таблетированная форма этого препарата – Флемоклав Солютаб фирмы Astellas Pharma Europe В.Р. (Производитель – Yamanouchi Europe В.Р. – Нидерланды).
В состав препарата входят полусинтетический пенициллин амоксициллина тригидрат 125 мг, ингибитор b-лактамаз калия клавуланат 31,25 мг (в соотношении 4:1) и вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, ванилин, абрикосовая отдушка, сахарин, магния стеарат.
Цель настоящего исследования – изучение переносимости и терапевтической эффективности Флемоклава Солютаба при ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией, у детей. Проводилась оценка влияния данного препарата на основные клинические симптомы болезни и возможного побочного его действия в открытом (незамаскированном) рандомизированном контролируемом исследовании.

Материалы и методы исследования
В исследование были включены 60 больных в возрасте от 3 мес до 7 лет, госпитализированных в боксированное отделение № 18 Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, которым в связи с бактериальными осложнениями с лечебной целью назначали Флемоклав Солютаб (у 30 детей, рандомизированных в основную группу) или Макропен (мидекамицин) – 30 детей, рандомизированных в группу сравнения.
В основной группе в возрасте от 3 мес до 1 года было 15 детей, а в группе сравнения – 13; от 1 года до 3 лет – 9 и 10 детей соответственно, и от 3 до 7 лет – 6 и 7 детей соответственно. Среди сопутствующих заболеваний у детей первого года жизни у 8 регистрировались последствия перинатальной энцефалопатии в виде гипертензионного синдрома, у 10 – атопический дерматит и у 8 – дисбиоз в стадии декомпенсации. Среди детей в возрасте от 1 года до 3 лет у 7 регистрировались частые респираторные заболевания с рецидивами крупа или бронхообструкции, у 5 – вторичные иммунодефицитные состояния, обусловленные частыми инфекционными заболеваниями и отягощенным акушерским анамнезом и у 3 – дисбиоз в анамнезе. У 10 детей в возрасте от 3 до 7 лет регистрировались рецидивирующий отит (у 3), рецидивы крупа (у 3) и 4 относились к часто болеющим детям (свыше 7 раз в году). В обеих группах преобладали мальчики (17 – в основной и 18 – в группе сравнения).
У всех детей обеих групп на 5-7-й день от начала болезни сохранялись выраженные симптомы лихорадки (свыше 38 °С) и интоксикации, свидетельствовавшие о присоединении бактериальных осложнений. Из них у 16 детей основной группы и у 14 – группы сравнения сохранялись симптомы ларинготрахеита, сопровождавшегося сухим грубым кашлем со скудным отделением мокроты и симптомами обструктивного ларингита; у 9 больных основной группы и у 8 детей группы сравнения были выраженные симптомы тонзиллофарингита с гнойным отделяемым на задней стенке глотки и налетами на миндалинах; у 8 детей основной группы и у 7 группы сравнения диагностировали острый средний отит; у 10 больных основной и у 9 группы сравнения выявлялись симптомы бронхита.
У всех детей, включенных в исследование, накануне отсутствовало назначение других антибактериальных препаратов. Контроль за показателями общих анализов крови и мочи проводился до назначения и после отмены препарата (перед выпиской больного).
Из исследования исключались дети в возрасте до 3 мес и массой тела менее 5 кг; с гиперчувствительностью к амоксициллину и клавулановой кислоте, к b-лактамным антибиотикам (пенициллину и цефалоспоринам); с инфекционным мононуклеозом ЭБВ-, ЦМВ- или ВГЧ-6-этиологии; псевдомембранозным колитом и другими заболеваниями кишечника; с нарушениями пигментного обмена; с почечной, сердечной и печеночной недостаточностью; с коагулопатией.
Флемоклав Солютаб – таблетки для приема внутрь получали дети в возрасте от 3 мес до 7 лет (с массой тела от 5 до 25 кг) в разовой дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение острого периода клинических проявлений заболевания (5-7 дней).
Мидекамицин в виде суспензии в дозе 30-50 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема больные получали в те же сроки заболевания.
Лечение Флемоклавом Солютабом и мидекамицином проводилось в составе комплексной терапии (патогенетической, симптоматической и противовирусной). В течение исследования больные не принимали других антимикробных препаратов.
Эффективность препарата определялась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группе. Критериями оценки эффективности являлись:
– выздоровление – хороший результат – при значительном клиническом улучшении в течение первых 3 дней лечения с последующим полным исчезновением признаков и симптомов инфекции;
– улучшение – удовлетворительный результат – при значительном клиническом улучшении в течение первых 3 дней, с неполным исчезновением признаков и симптомов инфекции в течение периода последующего наблюдения, но без необходимости дополнительного лечения антибиотиками;
– отсутствие успеха – неудовлетворительный результат – при наличии персистенции или усилении признаков и симптомов инфекции спустя как минимум 72 ч лечения, требующих назначения другой антимикробной терапии.
Результаты и их обсуждение
Большинство больных поступали в первые 5-7 дней от начала заболевания с признаками обструктивного ларинготрахеита на фоне ОРВИ. У всех больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации (от умеренной до выраженной), лихорадка выше 38,5-39 °С регистрировалась у 54 больных (90%), из них у 26 (43,3%) – основной группы и у 28 (46,7%) – группы сравнения.
У 63% больных, получавших Флемоклав Солютаб, указанные симптомы купировались к 5-му дню терапии, их продолжительность в этой группе составила в среднем 3,8±0,6 дня. У 10% больных, получавших мидекамицин, признаки интоксикации сохранялись до 7-го дня терапии при средней их продолжительности 6,5±0,5 дня (р<0,02) (рис. 1).
У 11 детей с тонзиллофарингитом на фоне отека, гиперемии слизистой оболочки ротоглотки и миндалин выявляли слизисто-гнойное отделяемое и зернистость задней стенки глотки, а у 6 – гнойные налеты в лакунах или нагноившиеся фолликулы миндалин, что сочеталось с регионарной лимфаденопатией в шейной и подчелюстной областях. На фоне терапии Флемоклавом Солютабом к 5-му дню от начала терапии симптомы тонзиллофарингита купировались у 87% больных, а средняя продолжительность его острых проявлений составила 2,8±0,7 дня, в то время как у 10% больных, получавших мидекамицин, симптомы тонзиллофарингита к 7-му дню терапии сохранялись при средней продолжительности симптомов заболевания до 6,4±1,1 дня (р<0,05) (рис. 2).
Симптомы бактериального ларинготрахеита у леченных Флемоклавом Солютабом исчезали к 4-му дню у 95% больных, при средней их продолжительности на фоне терапии 3±0,8 дня; у получавших мидекамицин его симптомы сохранялись на 7-й день терапии у 7% больных и купировались в среднем спустя 6,3±0,9 дня (р<0,001) (рис. 3).
У детей с ОСО на фоне выраженных катаральных явлений в носоглотке при отоскопии выявляли воспалительные изменения барабанной перепонки без признаков спонтанной перфорации и гноетечения. Все больные этой группы в динамике осматривались ЛОР-врачом. К 5-му дню терапии Флемоклавом Солютабом симптомы отита купировались у 85% детей, при средней их продолжительности 3,9±0,8 дня, а на фоне терапии мидекамицином к 7-му дню сохранялись у 5% больных, при средней продолжительности 7±0,9 дня (р<0,02) (рис. 4).
Среди пациентов с бронхитом преобладали дети первых 2 лет жизни, из них у 5 была выраженная бронхообструкция с рентгенологическими признаками эмфизематозного изменения легких. На фоне лечения Флемоклавом Солютабом к 7-му дню симптомы бронхита исчезли у 90% больных при средней продолжительности симптомов в течение 5,2±0,9 дня, а на фоне приема мидекамицина в эти же сроки – купировались у 80%, при средней продолжительности 8,6±0,9 дня (р<0,05) (рис. 5).
Результаты сравнительной оценки эффективности терапии Флемоклавом Солютабом и мидекамицином у больных с различными бактериальными осложнениями ОРВИ свидетельствовали о преимуществе новой формы амоксициллина клавуланата перед макролидным препаратом, что выражалось в сроках купирования основных симптомов заболевания: с хорошей оценкой оно наступило у 54% больных основной группы и у 48% – в группе сравнения; с удовлетворительной оценкой – у 36 и 22% соответственно, и без эффекта – у 10 и 30% соответственно.
Среднее количество койко-дней в испытуемой группе больных значимо сокращалось относительно таковых в группе сравнения.
Из побочных эффектов терапии Флемоклавом Солютабом только у одного ребенка к 5-му дню лечения отмечалось кратковременное появление аллергической необильной сыпи, которая исчезла после однодневного приема хлоропирамина гидрохлорида. Дальнейшее проведение антибиотикотерапии по состоянию ребенка не требовалось. Ни у одного из пациентов, получавших этот препарат, не требовалось дальнейшего проведения антибактериальной терапии с помощью других препаратов.
У 2 больных в возрасте 10 и 18 месяцев в связи с ухудшением состояния на фоне ларинготрахеобронхита с обструкцией заменили терапию мидекамицином, проводившуюся в течение 3 дней, на парентеральное введение цефазолина.
На фоне терапии мидекамицином у 5 больных с 3-4-го дня терапии отмечалось значительное снижение аппетита, изменение характера стула с появлением патологических примесей; у 3 больных к 5-му дню терапии появилась аллергическая сыпь, что требовало расширения объема терапии и отказа от этого препарата. В связи с развитием аллергии и диспепсических явлений применялись ферментные, антигистаминные, пробиотические препараты.

Заключение
Одним из механизмов резистентности к антибиотикам актуальных патогенов респираторного тракта является выработка ими ферментов – b-лактамаз. В последние годы в России отчетливо прослеживается тенденция к росту резистентности у таких патогенов, как гемофильная палочка, моракселла, пневмококки и др.
Клавуланат потенцирует действие амоксициллина не только за счет блокады выработки энзимов, но и за счет антиинокуляционного эффекта и стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов. Кроме того, он оказывает своеобразный «пост-b-лактамазоингибирующий» эффект, отличающийся от известного постантибиотического действия антибактериальных препаратов и сохраняющийся в отношении штаммов гемофильной палочки и клебсиеллы на протяжении 5 и более часов.
Одной из серьезных проблем переносимости амоксициллина, защищенного от разрушающего действия b-лактамаз клавулановой кислотой, является высокая частота гастроинтестинальных расстройств, возникающих из-за неполного всасывания клавуланата (только 32%). Оставаясь в кишечнике, клавуланат раздражает его слизистую оболочку и оказывает негативное влияние на кишечную микрофлору.
При изготовлении Флемоклава Солютаба применена особая технология, позволяющая повысить степень всасывания клавулановой кислоты до 62-66%. Использование инновационного препарата в форме Солютаб (целиком проглоченная таблетка или предварительно растворенная в воде) обеспечивает увеличение степени всасывания клавуланата более чем на 30%. Это позволяет объяснить, почему при уменьшении суточной дозы клавулановой кислоты сохраняется эффективность лекарственного комплекса антибиотик/ингибитор b-лактамаз. Уменьшение вариабельности всасывания связано с особой технологией приготовления микрочастиц обоих компонентов препарата. Амоксициллин в форме Солютаб также имеет особые параметры всасывания и биодоступности по сравнению с обычными таблетками или капсулами. Амоксициллин в микросферах, как и клавулановая кислота, сохраняет стабильность в кислой среде желудочного сока, поэтому его предварительное растворение в воде перед приемом внутрь не влияет на фармакологические свойства. Быстрое всасывание препарата обеспечивает не только более быстрое проявление антибиотического эффекта, в чем мы могли убедиться в ходе исследований клинической эффективности и безопасности Флемоклава Солютаба, но и значительное уменьшение времени нахождения амоксициллина в кишечнике, сводя к минимуму его негативное влияние на кишечную микрофлору.
При сравнении эффективности и безопасности Флемоклава Солютаб и мидекамицина, широко используемого в амбулаторной практике и в условиях стационара, мы установили, что применение последнего уступает по скорости купирования основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ. К тому терапия мидекамицином сопровождается более высокой частотой побочных реакций (дисфункция желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции).
В педиатрической практике появление новой высокотехнологичной формы амоксициллина способствует достижению высокой степени комплайенса, так как препарат в растворенном виде имеет приятный абрикосовый вкус, что важно для ребенка, быстро всасывается, повышая эффективность антибиотика, с одной стороны, а с другой – значительно сокращая вероятность нежелательных реакций.

Выводы
1. Флемоклав Солютаб является высокоэффективным антибактериальным препаратом для лечения бактериальных респираторных инфекций или ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей с 3-месячного возраста.
2. Флемоклав Солютаб способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ у детей в сравнении с макролидным антибиотиком мидекамицином и сокращению сроков госпитализации.
3. Флемоклав Солютаб рекомендован в качестве препарата стартовой эмпирической терапии острых респираторных инфекций бактериальной этиологии или с бактериальными осложнениями у детей.

Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана в сокращении.

«Детские инфекции», №4, 2006 г.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Призначення антибактеріальних препаратів при гострому риносинуситі відповідно до сучасного підходу протидії розвитку антибіотикорезистентності

Антибіотикорезистентність (АБР) визнано загрозою для глобального здоров’я, яка щороку спричиняє мільйони смертей в усьому світі. Невідповідне та надмірне використання антибіотиків (АБ) зумовлює підвищення стійкості мікробних збудників і негативно впливає на ефективність цих дуже важливих лікарських засобів. Завдяки Глобальному плану дій щодо АБР Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) працює над поліпшенням нагляду за резистентністю до протимікробних препаратів і скороченням нераціонального використання АБ. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Міжнародні дні респіраторного здоров’я: календар заходів на 2024 рік

Медичні інформаційні кампанії спрямовані на поширення важливих знань про охорону здоров’я серед населення. З урахуванням потреб і інтересів понад семи мільярдів людей у світі міжнародні організації шукають способи етичного обміну важливими відомостями, без упередженості та несправедливості. Обізнаність у сфері охорони здоров’я має вирішальне значення для кожного, оскільки хвороби та інфекції можуть вразити будь-кого в будь-який час. Таким чином, важливо поширювати відомості про охорону здоров’я за допомогою зрозумілих кожному усних, письмових і візуальних засобів. Ця інформація має сприяти соціальному здоров’ю і не містити дискримінаційного контенту. Заходи з підвищення обізнаності про здоров’я допомагають пацієнтам ліпше розуміти стан свого здоров’я, а також можливі варіанти та методи лікування. Кампанія з підвищення обізнаності відрізняється від маркетингу товарів для здоров’я, оскільки не спонукає купувати той чи інший продукт, а намагається сприяти свідомішому ставленню до свого здоров’я. Глобальні дні громадського здоров’я пропонують великі можливості для підвищення обізнаності та розуміння проблем здоров’я і мобілізації підтримки дій від місцевої громади до міжнародної спільноти. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз». Продовження

Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз» розроблені на основі Клінічної настанови «Туберкульоз», яка ґрунтується на принципах доказової медицини з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій і підходів щодо профілактики, систематичного скринінгу, діагностики та лікування туберкульозу (ТБ) (у тому числі серед дітей і підлітків), відображених у клінічних настановах. Ознайомитися з клінічною настановою «Туберкульоз» можна за посиланням https://www.dec.gov.ua/mtd/tuberkuloz/....

22.04.2024 Неврологія Нові перспективи використання ботулінічного токсину

РЕЗОЛЮЦІЯ РАДИ ЕКСПЕРТІВ. 16 грудня 2023 року у м. Києві відбулося засідання дискусійного клубу групи експертів у галузі неврології. Під час зустрічі колеги обмінювалися досвідом, проводили гарячі дискусії щодо ведення важких пацієнтів, нових рекомендацій та спільних пошуків шляхів порятунку. ...