27 березня, 2015

Cовершенствование антибактериальной терапии ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей

Острые респираторные инфекции являются самыми частыми болезнями в структуре общей и инфекционной заболеваемости детского населения. Максимум заболеваемости респираторными инфекциями приходится на возраст от 6 мес до 6 лет с пиком ее в возрасте от 3 до 6 лет. В большинстве случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) не требуется включение в схему терапии антибактериальных средств. Однако у детей раннего возраста и у часто болеющих (более 8 раз в год), в том числе страдающих различной инфекционной или соматической хронической патологией, высок риск развития бактериальных осложнений со стороны дыхательных путей на фоне первичной ОРВИ с более широким (в сравнении со взрослыми) спектром потенциальных возбудителей. Наиболее значимыми в развитии бактериальных респираторных инфекций или осложнений ОРВИ являются стафилококки, стрептококки (пневмококки), гемофильная палочка, моракселла, клебсиелла, реже – представители грамотрицательных кишечных бактерий.

Так, за развитие бронхитов ответственны в 32-40% случаев пневмококки и в 15-20% – гемофильная палочка; за развитие внебольничной пневмонии в 8-36% – пневмококки, в 10-12% – гемофильная палочка, в 2-18% – микоплазма пневмонии, в 6-11% – хламидофилла пневмонии, реже – другие возбудители. Стафилококковые инфекции довольно часто осложняют грипп, а в развитии синуситов все большую роль играют анаэробы. В России около 10 млн человек переносят острый средний отит (ОСО), при этом на детское население приходится 10%. У каждого пятого ребенка регистрируется осложненное течение ОСО с распространением гнойного процесса в область черепа.
В 5-13% ОРВИ у детей осложняется синуситом, являющимся в 10-22% причиной орбитальных и внутричерепных осложнений. Частые ОРВИ (нередко с многократным применением антибактериальных средств) способствуют снижению роли факторов местной мукоцилиарной защиты и в ассоциации с кокковой микрофлорой создают благоприятные условия для развития очаговой инфекции в небных миндалинах и/или в других тканях лимфоглоточного кольца. В 86% случаев тонзиллит/тонзиллофарингит может быть эпизодическим заболеванием, встречаясь уже в 5-7-месячном возрасте. У 40% детей и у 10% подростков возбудителем тонзиллита является b-гемолитический стрептококк гр. А (БГСА), а в остальных случаях – БГС гр. С, G и F, микоплазма и хламидофилла пневмонии. БГСА абсолютно чувствительны к пенициллинaм и цефалоспоринам, а 11% из них резистентны к макролидам.
Показаниями к назначению антибиотиков является бактериальный воспалительный процесс в верхних отделах дыхательных путей и ЛОР-органах (отит, синусит, тонзиллит, ларингит, эпиглоттит) или в нижнем отделе респираторного тракта (трахеобронхит, бронхит, пневмония).
Ключевой проблемой антибиотикотерапии в XXI веке становится рост резистентности микроорганизмов, в основе которого лежит неграмотное применение антибиотиков. Ошибками при проведении антибактериальной терапии следует считать частую смену антибиотиков и пролонгирование антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-лабораторных симптомов болезни. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических признаков не является показанием для продолжения антибиотикотерапии. Также признана ошибочной практика назначения препаратов с высокой кратностью дозирования. Основной задачей применения антибиотика является не только ликвидация клинической симптоматики, но и эрадикация возбудителя из очага инфекции. Если эрадикация не достигается, то возможна хронизация инфекции, рецидивы, вызываемые уже резистентными штаммами микроорганизмов.
Решением проблемы резистентности микроорганизмов может стать сокращение назначения макролидов в амбулаторной практике (например, сокращение применения эритромицина привело к снижению частоты мультирезистентных штаммов S. рnеumоniaе с 62 до 3). Золотым стандартом антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний бактериальной этиологии является назначение b-лактамных антибиотиков, которые рассматриваются в качестве препаратов первого выбора (М.Р. Богомильский, 2005). Это прежде всего полусинтетические аминопенициллины и цефалоспорины. Несмотря на то что в России пенициллин сохраняет активность в отношении 90-93% пневмококков, а его полусинтетический аналог оксациллин – в отношении стафилококков, частым побочным явлением на фоне применения этих препаратов являются аллергические реакции. В настоящее время в педиатрической практике предпочтение отдается амоксициллину. Спектр его антибактериальной активности, в сравнении с пенициллином, значительно шире. Особенно привлекательна его высокая активность в отношении гемофильной палочки, моракселлы, других грамотрицательных возбудителей (Е. coli, клебсиеллы и др.), ряда актуальных при инфекциях респираторного тракта анаэробов, этиологически значимых у часто болеющих детей и часто леченных антибиотиками. Особого внимания заслуживает защищенный вариант этого антибиотика – амоксициллина клавуланат. Добавление клавулановой кислоты защищает препарат от разрушающего действия b-лактамаз микроорганизмов и обеспечивает не только более стабильный антибактериальный эффект амоксициллина, но и более широкий спектр противомикробного действия. В последние годы эта комбинация завоевывает все более сильные позиции в педиатрической практике при лечении респираторных инфекций у детей. Из разрешенных в педиатрии антибиотиков амоксициллина клавуланат обладает наибольшим потенциалом к эрадикации возбудителей. В ряде исследований Г.А. Самсыгиной, М.Р. Богомильским с соавт. и др. показано, что аллергические реакции при использовании препаратов амоксициллина встречаются реже (4-6%), чем при использовании пенициллина.
В педиатрической практике отдается предпочтение пероральному пути введения антибиотика как наиболее щадящему и исключающему психотравмирующий эффект. Кроме того, создание новых пролонгированных форм антибиотиков, обладающих широким спектром действия и низкой токсичностью, особенно важно в педиатрии с возможностью применения их в амбулаторной практике. Этим требованиям соответствует амоксициллина клавуланат.
В настоящее время предложена для практического применения в педиатрии новая таблетированная форма этого препарата – Флемоклав Солютаб фирмы Astellas Pharma Europe В.Р. (Производитель – Yamanouchi Europe В.Р. – Нидерланды).
В состав препарата входят полусинтетический пенициллин амоксициллина тригидрат 125 мг, ингибитор b-лактамаз калия клавуланат 31,25 мг (в соотношении 4:1) и вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, ванилин, абрикосовая отдушка, сахарин, магния стеарат.
Цель настоящего исследования – изучение переносимости и терапевтической эффективности Флемоклава Солютаба при ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией, у детей. Проводилась оценка влияния данного препарата на основные клинические симптомы болезни и возможного побочного его действия в открытом (незамаскированном) рандомизированном контролируемом исследовании.

Материалы и методы исследования
В исследование были включены 60 больных в возрасте от 3 мес до 7 лет, госпитализированных в боксированное отделение № 18 Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, которым в связи с бактериальными осложнениями с лечебной целью назначали Флемоклав Солютаб (у 30 детей, рандомизированных в основную группу) или Макропен (мидекамицин) – 30 детей, рандомизированных в группу сравнения.
В основной группе в возрасте от 3 мес до 1 года было 15 детей, а в группе сравнения – 13; от 1 года до 3 лет – 9 и 10 детей соответственно, и от 3 до 7 лет – 6 и 7 детей соответственно. Среди сопутствующих заболеваний у детей первого года жизни у 8 регистрировались последствия перинатальной энцефалопатии в виде гипертензионного синдрома, у 10 – атопический дерматит и у 8 – дисбиоз в стадии декомпенсации. Среди детей в возрасте от 1 года до 3 лет у 7 регистрировались частые респираторные заболевания с рецидивами крупа или бронхообструкции, у 5 – вторичные иммунодефицитные состояния, обусловленные частыми инфекционными заболеваниями и отягощенным акушерским анамнезом и у 3 – дисбиоз в анамнезе. У 10 детей в возрасте от 3 до 7 лет регистрировались рецидивирующий отит (у 3), рецидивы крупа (у 3) и 4 относились к часто болеющим детям (свыше 7 раз в году). В обеих группах преобладали мальчики (17 – в основной и 18 – в группе сравнения).
У всех детей обеих групп на 5-7-й день от начала болезни сохранялись выраженные симптомы лихорадки (свыше 38 °С) и интоксикации, свидетельствовавшие о присоединении бактериальных осложнений. Из них у 16 детей основной группы и у 14 – группы сравнения сохранялись симптомы ларинготрахеита, сопровождавшегося сухим грубым кашлем со скудным отделением мокроты и симптомами обструктивного ларингита; у 9 больных основной группы и у 8 детей группы сравнения были выраженные симптомы тонзиллофарингита с гнойным отделяемым на задней стенке глотки и налетами на миндалинах; у 8 детей основной группы и у 7 группы сравнения диагностировали острый средний отит; у 10 больных основной и у 9 группы сравнения выявлялись симптомы бронхита.
У всех детей, включенных в исследование, накануне отсутствовало назначение других антибактериальных препаратов. Контроль за показателями общих анализов крови и мочи проводился до назначения и после отмены препарата (перед выпиской больного).
Из исследования исключались дети в возрасте до 3 мес и массой тела менее 5 кг; с гиперчувствительностью к амоксициллину и клавулановой кислоте, к b-лактамным антибиотикам (пенициллину и цефалоспоринам); с инфекционным мононуклеозом ЭБВ-, ЦМВ- или ВГЧ-6-этиологии; псевдомембранозным колитом и другими заболеваниями кишечника; с нарушениями пигментного обмена; с почечной, сердечной и печеночной недостаточностью; с коагулопатией.
Флемоклав Солютаб – таблетки для приема внутрь получали дети в возрасте от 3 мес до 7 лет (с массой тела от 5 до 25 кг) в разовой дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение острого периода клинических проявлений заболевания (5-7 дней).
Мидекамицин в виде суспензии в дозе 30-50 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема больные получали в те же сроки заболевания.
Лечение Флемоклавом Солютабом и мидекамицином проводилось в составе комплексной терапии (патогенетической, симптоматической и противовирусной). В течение исследования больные не принимали других антимикробных препаратов.
Эффективность препарата определялась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группе. Критериями оценки эффективности являлись:
– выздоровление – хороший результат – при значительном клиническом улучшении в течение первых 3 дней лечения с последующим полным исчезновением признаков и симптомов инфекции;
– улучшение – удовлетворительный результат – при значительном клиническом улучшении в течение первых 3 дней, с неполным исчезновением признаков и симптомов инфекции в течение периода последующего наблюдения, но без необходимости дополнительного лечения антибиотиками;
– отсутствие успеха – неудовлетворительный результат – при наличии персистенции или усилении признаков и симптомов инфекции спустя как минимум 72 ч лечения, требующих назначения другой антимикробной терапии.
Результаты и их обсуждение
Большинство больных поступали в первые 5-7 дней от начала заболевания с признаками обструктивного ларинготрахеита на фоне ОРВИ. У всех больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации (от умеренной до выраженной), лихорадка выше 38,5-39 °С регистрировалась у 54 больных (90%), из них у 26 (43,3%) – основной группы и у 28 (46,7%) – группы сравнения.
У 63% больных, получавших Флемоклав Солютаб, указанные симптомы купировались к 5-му дню терапии, их продолжительность в этой группе составила в среднем 3,8±0,6 дня. У 10% больных, получавших мидекамицин, признаки интоксикации сохранялись до 7-го дня терапии при средней их продолжительности 6,5±0,5 дня (р<0,02) (рис. 1).
У 11 детей с тонзиллофарингитом на фоне отека, гиперемии слизистой оболочки ротоглотки и миндалин выявляли слизисто-гнойное отделяемое и зернистость задней стенки глотки, а у 6 – гнойные налеты в лакунах или нагноившиеся фолликулы миндалин, что сочеталось с регионарной лимфаденопатией в шейной и подчелюстной областях. На фоне терапии Флемоклавом Солютабом к 5-му дню от начала терапии симптомы тонзиллофарингита купировались у 87% больных, а средняя продолжительность его острых проявлений составила 2,8±0,7 дня, в то время как у 10% больных, получавших мидекамицин, симптомы тонзиллофарингита к 7-му дню терапии сохранялись при средней продолжительности симптомов заболевания до 6,4±1,1 дня (р<0,05) (рис. 2).
Симптомы бактериального ларинготрахеита у леченных Флемоклавом Солютабом исчезали к 4-му дню у 95% больных, при средней их продолжительности на фоне терапии 3±0,8 дня; у получавших мидекамицин его симптомы сохранялись на 7-й день терапии у 7% больных и купировались в среднем спустя 6,3±0,9 дня (р<0,001) (рис. 3).
У детей с ОСО на фоне выраженных катаральных явлений в носоглотке при отоскопии выявляли воспалительные изменения барабанной перепонки без признаков спонтанной перфорации и гноетечения. Все больные этой группы в динамике осматривались ЛОР-врачом. К 5-му дню терапии Флемоклавом Солютабом симптомы отита купировались у 85% детей, при средней их продолжительности 3,9±0,8 дня, а на фоне терапии мидекамицином к 7-му дню сохранялись у 5% больных, при средней продолжительности 7±0,9 дня (р<0,02) (рис. 4).
Среди пациентов с бронхитом преобладали дети первых 2 лет жизни, из них у 5 была выраженная бронхообструкция с рентгенологическими признаками эмфизематозного изменения легких. На фоне лечения Флемоклавом Солютабом к 7-му дню симптомы бронхита исчезли у 90% больных при средней продолжительности симптомов в течение 5,2±0,9 дня, а на фоне приема мидекамицина в эти же сроки – купировались у 80%, при средней продолжительности 8,6±0,9 дня (р<0,05) (рис. 5).
Результаты сравнительной оценки эффективности терапии Флемоклавом Солютабом и мидекамицином у больных с различными бактериальными осложнениями ОРВИ свидетельствовали о преимуществе новой формы амоксициллина клавуланата перед макролидным препаратом, что выражалось в сроках купирования основных симптомов заболевания: с хорошей оценкой оно наступило у 54% больных основной группы и у 48% – в группе сравнения; с удовлетворительной оценкой – у 36 и 22% соответственно, и без эффекта – у 10 и 30% соответственно.
Среднее количество койко-дней в испытуемой группе больных значимо сокращалось относительно таковых в группе сравнения.
Из побочных эффектов терапии Флемоклавом Солютабом только у одного ребенка к 5-му дню лечения отмечалось кратковременное появление аллергической необильной сыпи, которая исчезла после однодневного приема хлоропирамина гидрохлорида. Дальнейшее проведение антибиотикотерапии по состоянию ребенка не требовалось. Ни у одного из пациентов, получавших этот препарат, не требовалось дальнейшего проведения антибактериальной терапии с помощью других препаратов.
У 2 больных в возрасте 10 и 18 месяцев в связи с ухудшением состояния на фоне ларинготрахеобронхита с обструкцией заменили терапию мидекамицином, проводившуюся в течение 3 дней, на парентеральное введение цефазолина.
На фоне терапии мидекамицином у 5 больных с 3-4-го дня терапии отмечалось значительное снижение аппетита, изменение характера стула с появлением патологических примесей; у 3 больных к 5-му дню терапии появилась аллергическая сыпь, что требовало расширения объема терапии и отказа от этого препарата. В связи с развитием аллергии и диспепсических явлений применялись ферментные, антигистаминные, пробиотические препараты.

Заключение
Одним из механизмов резистентности к антибиотикам актуальных патогенов респираторного тракта является выработка ими ферментов – b-лактамаз. В последние годы в России отчетливо прослеживается тенденция к росту резистентности у таких патогенов, как гемофильная палочка, моракселла, пневмококки и др.
Клавуланат потенцирует действие амоксициллина не только за счет блокады выработки энзимов, но и за счет антиинокуляционного эффекта и стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов. Кроме того, он оказывает своеобразный «пост-b-лактамазоингибирующий» эффект, отличающийся от известного постантибиотического действия антибактериальных препаратов и сохраняющийся в отношении штаммов гемофильной палочки и клебсиеллы на протяжении 5 и более часов.
Одной из серьезных проблем переносимости амоксициллина, защищенного от разрушающего действия b-лактамаз клавулановой кислотой, является высокая частота гастроинтестинальных расстройств, возникающих из-за неполного всасывания клавуланата (только 32%). Оставаясь в кишечнике, клавуланат раздражает его слизистую оболочку и оказывает негативное влияние на кишечную микрофлору.
При изготовлении Флемоклава Солютаба применена особая технология, позволяющая повысить степень всасывания клавулановой кислоты до 62-66%. Использование инновационного препарата в форме Солютаб (целиком проглоченная таблетка или предварительно растворенная в воде) обеспечивает увеличение степени всасывания клавуланата более чем на 30%. Это позволяет объяснить, почему при уменьшении суточной дозы клавулановой кислоты сохраняется эффективность лекарственного комплекса антибиотик/ингибитор b-лактамаз. Уменьшение вариабельности всасывания связано с особой технологией приготовления микрочастиц обоих компонентов препарата. Амоксициллин в форме Солютаб также имеет особые параметры всасывания и биодоступности по сравнению с обычными таблетками или капсулами. Амоксициллин в микросферах, как и клавулановая кислота, сохраняет стабильность в кислой среде желудочного сока, поэтому его предварительное растворение в воде перед приемом внутрь не влияет на фармакологические свойства. Быстрое всасывание препарата обеспечивает не только более быстрое проявление антибиотического эффекта, в чем мы могли убедиться в ходе исследований клинической эффективности и безопасности Флемоклава Солютаба, но и значительное уменьшение времени нахождения амоксициллина в кишечнике, сводя к минимуму его негативное влияние на кишечную микрофлору.
При сравнении эффективности и безопасности Флемоклава Солютаб и мидекамицина, широко используемого в амбулаторной практике и в условиях стационара, мы установили, что применение последнего уступает по скорости купирования основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ. К тому терапия мидекамицином сопровождается более высокой частотой побочных реакций (дисфункция желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции).
В педиатрической практике появление новой высокотехнологичной формы амоксициллина способствует достижению высокой степени комплайенса, так как препарат в растворенном виде имеет приятный абрикосовый вкус, что важно для ребенка, быстро всасывается, повышая эффективность антибиотика, с одной стороны, а с другой – значительно сокращая вероятность нежелательных реакций.

Выводы
1. Флемоклав Солютаб является высокоэффективным антибактериальным препаратом для лечения бактериальных респираторных инфекций или ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей с 3-месячного возраста.
2. Флемоклав Солютаб способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ у детей в сравнении с макролидным антибиотиком мидекамицином и сокращению сроков госпитализации.
3. Флемоклав Солютаб рекомендован в качестве препарата стартовой эмпирической терапии острых респираторных инфекций бактериальной этиологии или с бактериальными осложнениями у детей.

Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана в сокращении.

«Детские инфекции», №4, 2006 г.

Номер: № 4/1 Березень - Тематичний номер «Педіатрія»