27 березня, 2015
Эплеренон в вопросах и ответах
Эплеренон (Инспра) – новый селективный ингибитор альдостерона – в
последние годы включен в протоколы лечения постинфарктной сердечной
недостаточности и артериальной гипертензии по рекомендации ведущих
кардиологических сообществ как в Европе, так и во всем мире.
У многих клиницистов возникает ряд вопросов, связанных с практическим
применением этого препарата.
Мы постарались ответить на наиболее частые из них.
Какие исследования эффективности Инспры проводились при артериальной
гипертензии?
Weinberger и соавт. (2002) провели двойное слепое плацебо контролируемое
исследование с параллельными группами, в котором изучали эффективность
эплеренона у пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней степени
тяжести.
После 4-недельной фазы плацебо пациентов с диастолическим АД от 95 до 114 мм рт.
ст. рандомизировали в группы эплеренона 50, 100 и 400 мг/сут за один (n=159) или
два приема (n=157), спиронолактона 50 мг 2 р/сут (n=48) либо плацебо (n=53) на 8
нед лечения.
При оценке результатов оказалось, что прием эплеренона и спиронолактона в
отличие от плацебо ассоциировался с выраженным снижением диастолического АД.
Снижение АД эплереноном было сопоставимо в дозах 50 мг 2 р/сут и 100 мг 1 р/сут.
Количество побочных эффектов в группе эплеренона было сравнимо с таковым в
группе плацебо. Ни в одной из групп не было зарегистрировано случаев
гинекомастии, нарушений менструального цикла. У одной пациентки из группы
спиронолактона отмечалось патологическое кровотечение из влагалища, которое
ассоциировалось с приемом препарата. По сравнению с плацебо не было отмечено
выраженных изменений уровня калия в сыворотке в группе эплеренона при дозе 50 и
100 мг 1 р/сут, однако при приеме эплеренона 400 мг 1 р/сут уровень калия
значительно повысился (p<0,05). Когда пациентам были снижены неоправданно
высокие дозы (400 мг 1 р/сут и 200 мг 2 р/сут), уровень калия в группе
эплеренона меньше отличался от исходного, чем в группе спиронолактона (p<0,05).
В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом
исследовании длительностью 12 нед, которое провели White и соавт., изучали
эффективность эплеренона у пациентов со средними показателями систолического АД
> 180 мм рт. ст. и диастолического АД от 95 до 110 мм рт. ст. После
3-4-недельной фазы плацебо пациентов рандомизировали в группы приема эплеренона
25 мг 1 р/сут (n=45), 50 мг 1 р/сут (n=87), 100 мг 1 р/сут (n=90), 200 мг 1 р/сут
(n=88) и плацебо (n=90). Главной конечной точкой было снижение диастолического
АД от начального уровня к 12-й неделе лечения; дополнительные конечные точки
включали изменение уровня систолического АД. Результаты показали выраженное
снижение диастолического АД в группах приема эплеренона по 50, 100 и 200 мг 1 р/сут
(-4,6; -6,3 и -5,4 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (-1,7 мм рт.
ст.; p<0,01).
Снижение диастолического АД происходило дозозависимо – от 25 до 100 мг
эплеренона 1 р/сут. Также отмечено выраженное снижение систолического АД в
группах приема эплеренона 25, 50, 100 и 200 мг 1 р/сут (-5,7; -6,7; -10,4 и -8,8
мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (0,0 мм рт. ст.; p<0,01). При
24-часовом мониторировании также отмечено статистически значимое снижение АД у
пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с плацебо (p<0,006 для
систолического АД и p<0,005 для диастолического АД).
Побочные эффекты, связанные с лечением, были отмечены у 48% пациентов из группы
эплеренона и 49% пациентов, принимавших плацебо. Только у одного больного из
группы эплеренона 100 мг был отмечен случай эректильной дисфункции.
Что такое EPHESUS?
EPHESUS – это рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое
исследование, в котором изучали эффект эплеренона (в дозе 25-50 мг/сут) на
заболеваемость и смертность у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда,
осложненным левожелудочковой систолической дисфункцией и сердечной
недостаточностью. Во время исследования между группами приема эплеренона и
плацебо не выявлено достоверных различий в частоте возникновения
гормонозависимых побочных эффектов, включая гинекомастию у мужчин, мастодинию и
патологическое вагинальное кровотечение у женщин.
Действительно ли прием препарата вызывает развитие гинекомастии у мужчин?
Эплеренон селективно ингибирует рецепторы минералокортикоидов, при этом имеет
значительно меньшее сродство с рецепторами прогестерона и андрогенов, чем
спиронолактон. Это позволяет избежать большинства побочных эффектов, которые
могут возникать при воздействии на рецепторы половых гормонов, таких как
гинекомастия у мужчин. Анализ медицинской литературы показал отсутствие
достоверной корреляции между гормонозависимыми побочными эффектами и приемом
эплеренона. Таким образом, можно говорить о клинически подтвержденной
безопасности этого препарата.
Чего, в таком случае, все же следует опасаться, принимая эплеренон?
В первую очередь гиперкалиемии. Повышение уровня калия может вызвать развитие
тяжелых, иногда смертельно опасных аритмий. Пациентам, у которых развилась
гиперкалиемия, следует корректировать (уменьшать) дозу, поскольку в
исследованиях была показана эффективность препарата даже при сниженной
дозировке. В одном исследовании показано, что среди пациентов, принимавших
эплеренон в дозе 200 мг в монотерапии, повышение уровня калия отмечалось у 33%,
а в комбинированной терапии с эналаприлом – у 38%. В группе, принимавшей
монотерапию эналаприлом 10 мг, повышение содержание калия было отмечено у 17%
больных. Риск развития гиперкалиемии прямо коррелирует с ухудшением функции
почек. Так, показано, что повышение уровня калия отмечается у 10,4% пациентов с
клиренсом креатинина <70 мл/мин, у 5,6% пациентов с клиренсом 70-100 мл/мин и
всего у 2,6% больных, у которых клиренс креатинина составляет >100 мл/мин. При
этом удавалось контролировать уровень калия. Риск развития гиперкалиемии можно
минимизировать путем тщательного отбора пациентов для лечения эплереноном, а
также периодического мониторинга уровня калия в сыворотке.
Отличается ли эффективность Инспры в моно- и комбинированной терапии
артериальной гипертензии?
Эффективность и безопасность эплеренона в моно- и комбинированной терапии
оценивали у 3091 пациента, принимавших участие в различных исследованиях. У
некоторых пациентов был отмечен изначально повышенный уровень калия в сыворотке
(>5,0 мЭкв/л) и повышенный уровень креатинина (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,3 мг/дл
у женщин).
В двух плацебо контролируемых исследованиях длительностью 8 и 12 нед изучали
антигипертензивную эффективность монотерапии эплереноном с фиксированными дозами
у пациентов с начальным уровнем диастолического АД 95-114 мм рт. ст. Снижение АД
было отмечено через 2 нед приема препарата, а максимальный эффект наступал через
4 недели лечения. При назначении дополнительной терапии ингибиторами АПФ,
бета-блокаторами, блокаторами рецепторов ангиотензина II, антагонистами кальция
антигипертензивный эффект эплеренона усиливался, однако важно понимать, что и
риск возникновения побочных эффектов также увеличивается.
В какой дозировке следует назначать Инспру?
При сердечной недостаточности после инфаркта миокарда Инспру назначают с целью
снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вместе с другими
компонентами стандартного лечения. Начальная доза составляет 25 мг в сутки,
затем в течение 4 нед дозу следует увеличить до целевой – 50 мг 1 р/сут под
обязательным контролем переносимости на начальных этапах лечения и при повышении
дозы (табл.):
После отмены применения препарата в связи с повышением уровня калия в сыворотке
более 6 ммоль/л, Инспру в дозе 25 мг 1 р/2 сут можно назначить, когда
концентрация калия в сыворотке будет меньше 5 ммоль/л.
При артериальной гипертензии Инспра назначается как самостоятельно, так и вместе
с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуемая начальная доза
эплеренона составляет 50 мг 1 р/сут. Полный терапевтический эффект наступает к
4-й неделе лечения. Пациентам с недостаточным ответом на лечение дозу можно
увеличить до 50 мг 2 р/сут, однако суточная доза не должна превышать 100 мг,
поскольку резко увеличивается риск гиперкалиемии. Для пациентов пожилого
возраста, а также при сниженной функции печени коррекции дозировки не требуется.
Однако следует с осторожностью назначать препарат пациентам со сниженной
функцией почек. В этом случае доза препарата должна быть уменьшена до 25 мг/сут.
Можно ли разделять таблетку пополам или измельчать ее для облегчения приема?
Инспра выпускается в форме двояковыпуклой ромбовидной таблетки желтого цвета,
покрытой оболочкой, в дозах 25 и 50 мг. При разделении или измельчении таблетки
нарушается и повреждается ее покрытие, что может повлиять на стабильность,
переносимость и/или фармакокинетические свойства препарата.
Было проведено открытое исследование с применением одной дозы для изучения
фармакокинетики эплеренона при лечении взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) и
детей (от 2 до 16 лет) с артериальной гипертензией. Больные получали по 1
таблетке эплеренона соответствующей дозировки в зависимости от возраста:
пациенты в возрасте от 2 до 5 лет – 12,5 мг, от 6 до 12 лет – 50 мг, 12 лет и
старше – 100 мг/сут. Дети, которые не могли проглотить таблетку, принимали ее в
измельченном виде, смешанную с яблочным пюре. Количество пациентов, принимавших
эплеренон в разделенном виде по сравнению с целой таблеткой, не сообщается.
Различия фармакокинетики эплеренона при приеме целых таблеток по сравнению с
приемом таблеток в разделенном виде за период исследования установлено не было.
Однако результаты исследования продемонстрировали, что показатель среднего
клиренса во всех возрастных группах был эквивалентен, что свидетельствует о том,
что разница между величиной экспозиции (участок под кривой) эплеренона у
пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми больными с гипертензией
незначительна.
Исследования стабильности и фармакокинетики применения разделенной таблетки
эплеренона через назогастральную, гастростомическую, еюностомическую трубку и
зонд энтерального питания не проводились. Поэтому рекомендаций для применения
эплеренона таким путем нет.
В Украине эплеренон зарегистрирован для применения только у взрослых.
Кому противопоказан эплеренон?
Эплеренон противопоказан пациентам с начальным уровнем калия в сыворотке
>5,5, клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также если больной принимает ингибиторы
цитохрома P450 (CYP): кетоконазол, итраконазол, нефазодон, тролеандомицин,
кларитромицин, ритонавир, нелфинавир. Также эплеренон противопоказан для лечения
артериальной гипертензии пациентам с сахарным диабетом 2 типа, у которых уровень
креатинина в сыворотке >2,0 мг/дл у мужчин и >1,8 мг/дл у женщин, клиренс
креатинина <50 мл/мин, а также в комбинации с калийсберегающими диуретиками.
Список литературы
находится в редакции.
Ответы подготовлены Татьяной Канцидайло, медицинским редактором, на основании
медицинских данных, опубликованных в научной литературе, и документов
Госфармцентра МЗ Украины.