27 березня, 2015
Противовоспалительная терапия как один из компонентов комплексного лечения ХОЗЛ: проблемы и пути их решения
В ходе научно-практической конференции «Результаты исследования UPLIFT –
новые возможности в лечении ХОЗЛ», состоявшейся в г. Ялте и посвященной вопросам
диагностики и лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ),
заведующая кафедрой медицинской генетики Национальной медицинской академии
последипломного образования им. П.Л. Шупика, член-корреспондент АМН Украины,
доктор медицинских наук, профессор Наталия Григорьевна Горовенко представила
доклад «Стероидная резистентность у пациентов с ХОЗЛ.
Противовоспалительный эффект тиотропия».
– Согласно современным представлениям воспаление играет важную роль в
патогенезе ХОЗЛ. Воспалительный процесс в бронхах, паренхиме и сосудах легких
при ХОЗЛ является патологическим ответом на воздействие повреждающих агентов
(вредных поллютантов и табачного дыма).
Следствием влияния различных факторов риска и развития воспалительного процесса
в дыхательных путях является ремоделирование и сужение мелких бронхов и
бронхиол, что, в свою очередь, обусловливает обструкцию дыхательных путей и
последующую деструкцию паренхимы легких.
В развитии воспалительного ответа при ХОЗЛ задействовано множество клеток:
эпителиальные, мышечные, секретирующие слизь, Т-лимфоциты, макрофаги. Уже на
самых первых этапах развития ХОЗЛ при незначительном снижении функции легких
наблюдается инфильтрация дыхательных путей активированными нейтрофилами,
являющимися источниками потенциально опасных медиаторов – протеолитических
ферментов.
Один из таких ферментов – нейтрофильная эластаза – индуцирует продукцию
эпителиальными клетками мощного хемоаттрактанта – интерлейкина-8, способствуя
еще большей активизации миграции нейтрофилов в слизистую оболочку бронхов.
Т-лимфоциты и макрофаги, участвующие в процессе воспаления, также продуцируют
значительное количество провоспалительных цитокинов, способных оказывать
повреждающее воздействие на окружающие ткани.
Повышение уровня провоспалительных медиаторов способствует усилению активности
факторов защиты организма, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей
и стимуляции слизеобразования. Вследствие этого нарушается мукоцилиарный
клиренс, и воспалительный ответ постепенно приобретает хронический характер,
вызывая в итоге еще большее повреждение структурных протеинов легких и
респираторного эпителия. Особенность хронического воспаления при ХОЗЛ состоит в
его неуклонном прогрессировании.
В связи с подтверждением важной роли воспалительного компонента в патогенезе
ХОЗЛ очень значимым аспектом лечения этого заболевания является использование
противовоспалительных препаратов, в частности глюкокортикостероидов.
В схеме лечения ХОЗЛ используются ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) –
высоколипофильные соединения, обладающие способностью быстро проникать в клетки
и связываться с цитоплазматическими рецепторами. Мишенями действия ГКС являются
гены, кодирующие синтез противовоспалительных медиаторов либо подавляющие
экспрессию провоспалительных медиаторов. Комплекс кортикостероид–рецептор
транспортируется к ядру клетки, где связывается с кортикостероидспецифическими
элементами гена-мишени, приводя к усилению либо уменьшению его транскрипции.
Однако даже применение в терапии ХОЗЛ таких активных противовоспалительных
препаратов, как кортикостероиды, связано с определенными проблемами, одной из
которых является формирование резистентности к препаратам этой группы.
Механизм действия кортикостероидов связан с функционированием ферментов,
входящих в состав белковых комплексов, активирующих и подавляющих работу
генов-мишеней ГКС. Эти ферменты – гистоновая ацетилтрансфераза и гистоновая
деацетилаза 2 типа – способствуют «включению» и «выключению» генов,
ответственных за синтез провоспалительных медиаторов, путем ремоделирования
ядерного хроматина этих генов. Гистоновая ацетилтрансфераза присоединяет
ацильные группы к белкам хроматина (гистонам), что приводит к активации генов и
выработке клеткой провоспалительных медиаторов. Действие гистоновой деацетилазы
2 типа прямо противоположно – этот фермент удаляет ацильную группу из концевой
части гистона, способствуя «выключению» гена и прекращению продукции
провоспалительных цитокинов.
Процессы, происходящие в организме больного ХОЗЛ, вызывают оксидативный стресс,
способствующий подавлению активности гистоновой деацетилазы 2 типа, вследствие
чего уровень этого фермента при ХОЗЛ может составлять менее 5% от нормы.
Подавление активности гистоновой деацетилазы 2 типа, приводящее к усилению
процессов ацетилирования гистонов и резкому повышению выработки
провоспалительных медиаторов альвеолярными макрофагами, снижает
противовоспалительную эффективность кортикостероидов и способствует развитию
стероидной резистентности у больных ХОЗЛ.
В поисках путей оптимизации противовоспалительной терапии ХОЗЛ изучаются
возможности снижения выраженности воспаления путем воздействия на мускариновую
систему.
О вовлечении мускариновых рецепторов в воспалительный ответ при ХОЗЛ
свидетельствуют данные исследования, проведенного M. Profita и соавт. (2004), в
котором установлено значительное усиление экспрессии М1- и М3-холинорецепторов и
снижение экспрессии М2-холинорецепторов у больных ХОЗЛ по сравнению с
курильщиками и здоровыми участниками исследования (p<0,05). Это же исследование
показало, что ингибирование М1- и М3-рецепторов предотвращает ацетилхолининдуцированное высвобождение лейкотриена В4 (медиатора воспаления), а
также может уменьшать инфильтрацию и активность нейтрофилов при ХОЗЛ.
Установлено, что М-холинолитические препараты, блокируя мускариновые рецепторы в
бронхах, препятствуют продукции воспалительных цитокинов эпителиальными клетками
и макрофагами и оказывают стабилизирующее воздействие на дыхательные пути.
Предположение о наличии у М-холинолитика тиотропия бромида противовоспалительных
свойств возникло в связи с получением результатов клинических плацебо
контролируемых исследований, в которых было показано, что применение этого
препарата способствовало увеличению продолжительности периода до первого
обострения, снижению выраженности симптомов обострений и частоты госпитализаций
по поводу обострений (D.E. Niewohner et al., 2005; D. Dusser et al., 2006).
Впоследствии эти данные были подтверждены результатами крупного исследования
UPLIFT с применением тиотропия бромида (Спирива®, «Берингер Ингельхайм»).
Противовоспалительные эффекты тиотропия бромида были изучены в ряде клинических
и экспериментальных исследований, и на сегодня получены данные о наличии у этого
препарата противовоспалительных свойств. Так, в одном из экспериментальных
исследований была продемонстрирована способность тиотропия бромида подавлять
высвобождение эйкозаноидов эпителиальными клетками, а также факторов хемотаксиса
нейтрофилов и эозинофилов альвеолярными макрофагами (B. Disse, 2001).
Угнетающее воздействие тиотропия бромида на ацетилхолининдуцированную
хемотаксическую активность воспалительных клеток с высокой экспрессией
М3-холинорецепторов было показано в экспериментальных работах F. Buhling и соавт.
(2004, 2007), при этом данный эффект являлся дозо- и времязависимым.
Установлено также, что тиотропия бромид блокирует эндогенный эффект ацетилхолина
через М3-холинорецепторы и частично через М1-холинорецепторы в течение 24 ч.
Учитывая роль воспаления в патогенезе ХОЗЛ, а также системный и прогрессирующий
характер воспалительного процесса при этом заболевании, данные о
противовоспалительных свойствах тиотропия бромида являются еще одним веским
аргументом в пользу его использования в базисной терапии ХОЗЛ.
Подготовила Наталья Очеретяная