Противовоспалительная терапия как один из компонентов комплексного лечения ХОЗЛ: проблемы и пути их решения

27.03.2015

В ходе научно-практической конференции «Результаты исследования UPLIFT – новые возможности в лечении ХОЗЛ», состоявшейся в г. Ялте и посвященной вопросам диагностики и лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), заведующая кафедрой медицинской генетики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Наталия Григорьевна Горовенко представила доклад «Стероидная резистентность у пациентов с ХОЗЛ.
Противовоспалительный эффект тиотропия».

– Согласно современным представлениям воспаление играет важную роль в патогенезе ХОЗЛ. Воспалительный процесс в бронхах, паренхиме и сосудах легких при ХОЗЛ является патологическим ответом на воздействие повреждающих агентов (вредных поллютантов и табачного дыма).
Следствием влияния различных факторов риска и развития воспалительного процесса в дыхательных путях является ремоделирование и сужение мелких бронхов и бронхиол, что, в свою очередь, обусловливает обструкцию дыхательных путей и последующую деструкцию паренхимы легких.
В развитии воспалительного ответа при ХОЗЛ задействовано множество клеток: эпителиальные, мышечные, секретирующие слизь, Т-лимфоциты, макрофаги. Уже на самых первых этапах развития ХОЗЛ при незначительном снижении функции легких наблюдается инфильтрация дыхательных путей активированными нейтрофилами, являющимися источниками потенциально опасных медиаторов – протеолитических ферментов.
Один из таких ферментов – нейтрофильная эластаза – индуцирует продукцию эпителиальными клетками мощного хемоаттрактанта – интерлейкина-8, способствуя еще большей активизации миграции нейтрофилов в слизистую оболочку бронхов.
Т-лимфоциты и макрофаги, участвующие в процессе воспаления, также продуцируют значительное количество провоспалительных цитокинов, способных оказывать повреждающее воздействие на окружающие ткани.
Повышение уровня провоспалительных медиаторов способствует усилению активности факторов защиты организма, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и стимуляции слизеобразования. Вследствие этого нарушается мукоцилиарный клиренс, и воспалительный ответ постепенно приобретает хронический характер, вызывая в итоге еще большее повреждение структурных протеинов легких и респираторного эпителия. Особенность хронического воспаления при ХОЗЛ состоит в его неуклонном прогрессировании.
В связи с подтверждением важной роли воспалительного компонента в патогенезе ХОЗЛ очень значимым аспектом лечения этого заболевания является использование противовоспалительных препаратов, в частности глюкокортикостероидов.
В схеме лечения ХОЗЛ используются ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) – высоколипофильные соединения, обладающие способностью быстро проникать в клетки и связываться с цитоплазматическими рецепторами. Мишенями действия ГКС являются гены, кодирующие синтез противовоспалительных медиаторов либо подавляющие экспрессию провоспалительных медиаторов. Комплекс кортикостероид–рецептор транспортируется к ядру клетки, где связывается с кортикостероидспецифическими элементами гена-мишени, приводя к усилению либо уменьшению его транскрипции.
Однако даже применение в терапии ХОЗЛ таких активных противовоспалительных препаратов, как кортикостероиды, связано с определенными проблемами, одной из которых является формирование резистентности к препаратам этой группы.
Механизм действия кортикостероидов связан с функционированием ферментов, входящих в состав белковых комплексов, активирующих и подавляющих работу генов-мишеней ГКС. Эти ферменты – гистоновая ацетилтрансфераза и гистоновая деацетилаза 2 типа – способствуют «включению» и «выключению» генов, ответственных за синтез провоспалительных медиаторов, путем ремоделирования ядерного хроматина этих генов. Гистоновая ацетилтрансфераза присоединяет ацильные группы к белкам хроматина (гистонам), что приводит к активации генов и выработке клеткой провоспалительных медиаторов. Действие гистоновой деацетилазы 2 типа прямо противоположно – этот фермент удаляет ацильную группу из концевой части гистона, способствуя «выключению» гена и прекращению продукции провоспалительных цитокинов.
Процессы, происходящие в организме больного ХОЗЛ, вызывают оксидативный стресс, способствующий подавлению активности гистоновой деацетилазы 2 типа, вследствие чего уровень этого фермента при ХОЗЛ может составлять менее 5% от нормы. Подавление активности гистоновой деацетилазы 2 типа, приводящее к усилению процессов ацетилирования гистонов и резкому повышению выработки провоспалительных медиаторов альвеолярными макрофагами, снижает противовоспалительную эффективность кортикостероидов и способствует развитию стероидной резистентности у больных ХОЗЛ.
В поисках путей оптимизации противовоспалительной терапии ХОЗЛ изучаются возможности снижения выраженности воспаления путем воздействия на мускариновую систему.
О вовлечении мускариновых рецепторов в воспалительный ответ при ХОЗЛ свидетельствуют данные исследования, проведенного M. Profita и соавт. (2004), в котором установлено значительное усиление экспрессии М1- и М3-холинорецепторов и снижение экспрессии М2-холинорецепторов у больных ХОЗЛ по сравнению с курильщиками и здоровыми участниками исследования (p<0,05). Это же исследование показало, что ингибирование М1- и М3-рецепторов предотвращает ацетилхолининдуцированное высвобождение лейкотриена В4 (медиатора воспаления), а также может уменьшать инфильтрацию и активность нейтрофилов при ХОЗЛ.
Установлено, что М-холинолитические препараты, блокируя мускариновые рецепторы в бронхах, препятствуют продукции воспалительных цитокинов эпителиальными клетками и макрофагами и оказывают стабилизирующее воздействие на дыхательные пути.
Предположение о наличии у М-холинолитика тиотропия бромида противовоспалительных свойств возникло в связи с получением результатов клинических плацебо контролируемых исследований, в которых было показано, что применение этого препарата способствовало увеличению продолжительности периода до первого обострения, снижению выраженности симптомов обострений и частоты госпитализаций по поводу обострений (D.E. Niewohner et al., 2005; D. Dusser et al., 2006). Впоследствии эти данные были подтверждены результатами крупного исследования UPLIFT с применением тиотропия бромида (Спирива®, «Берингер Ингельхайм»).
Противовоспалительные эффекты тиотропия бромида были изучены в ряде клинических и экспериментальных исследований, и на сегодня получены данные о наличии у этого препарата противовоспалительных свойств. Так, в одном из экспериментальных исследований была продемонстрирована способность тиотропия бромида подавлять высвобождение эйкозаноидов эпителиальными клетками, а также факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов альвеолярными макрофагами (B. Disse, 2001).
Угнетающее воздействие тиотропия бромида на ацетилхолининдуцированную хемотаксическую активность воспалительных клеток с высокой экспрессией М3-холинорецепторов было показано в экспериментальных работах F. Buhling и соавт. (2004, 2007), при этом данный эффект являлся дозо- и времязависимым.
Установлено также, что тиотропия бромид блокирует эндогенный эффект ацетилхолина через М3-холинорецепторы и частично через М1-холинорецепторы в течение 24 ч.
Учитывая роль воспаления в патогенезе ХОЗЛ, а также системный и прогрессирующий характер воспалительного процесса при этом заболевании, данные о противовоспалительных свойствах тиотропия бромида являются еще одним веским аргументом в пользу его использования в базисной терапии ХОЗЛ.

Подготовила Наталья Очеретяная

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

04.03.2024 Терапія та сімейна медицина Сучасні можливості корекції мітохондріальної дисфункції: у фокусі – ​біорегуляційні енерготропи

Протягом останніх років лікарі різноманітних спеціальностей приділяють багато уваги мітохондріям – ​ключовим органелам людської клітини, які відповідають за продукування клітинної енергії. Нині панує думка, що порушення функції мітохондрій може спричинити розвиток різноманітних захворювань (як генетичної, так і хронічної патології), а також деяких патологічних станів....

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...