27 березня, 2015

Производные сульфонилмочевины могут улучшать исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа

Патофизиологические предпосылки
В работах M. Chen, J.M. Simard и других авторов, проведенных в период с 2001 по 2006 год, показано, что в условиях повреждения или ишемии клеток астроглии центральной нервной системы на их мембранах в повышенных количествах экспрессируется недавно открытый особый тип неселективных Са²⁺- и АТФ-зависимых катионных каналов, обозначенных NCCa-ATP. Как показали эксперименты, при истощении запасов АТФ повышается проницаемость каналов этого типа для ионов натрия и молекул воды, что приводит к развитию цитотоксического набухания, онкотической смерти нейронов и отеку головного мозга.
J.M. Simard и его коллеги обнаружили, что через 2-3 ч от начала острой ишемии мозга в эпицентре инфаркта уровень сульфонилмочевины 1 типа (SUR1) значительно повышается; затем остается высоким в течение нескольких часов, а снижается только после наступления некроза ишемизированных нейронов. В участках, прилегающих к эпицентру инфаркта, уровни SUR1 позже также увеличивались и оставались повышенными в течение длительного времени. Подобно калиевым АТФ-зависимым каналам, локализованным в β-клетках эндокринного аппарата поджелудочной железы, работа NC_Ca-ATP регулируется белками-рецепторами SUR1 и может быть заблокирована ее производными, например глибенкламидом. Исследователи пришли к выводу, что NC_Ca-ATP принимают непосредственное участие в патогенезе мозгового инсульта, в частности такого грозного его осложнения, как отек мозга, и предположили, что блокада регуляторных рецепторов SUR1 производными сульфонилмочевины (ПСМ) может стать новой терапевтической опцией при таком состоянии.

В экспериментах и в клинике
На модели ишемического инсульта (ИИ) у грызунов J.M. Simard и соавт. продемонстрировали возможность блокирования NCCa-ATP путем продленной инфузии глибенкламида. В группе подопытных животных смертность, выраженность отека мозга и объем инфаркта уменьшались в 2 раза по сравнению с контрольной группой, не получавшей глибенкламид. Важно отметить, что в этих экспериментах вещество вводили животным уже после инсульта. Однако такие обнадеживающие данные не подтвердились результатами клинического исследования M. Weih и соавт. (2001). У пациентов с СД 2 типа первичное назначение ПСМ в остром периоде инсульта не уменьшало его тяжесть и не влияло на внутригоспитальный исход и смертность. Определенный положительный эффект от приема ПСМ наблюдался, но он не достиг статистической достоверности. Кроме того, в исследовании не разграничивали пациентов, которые получали ПСМ только в остром периоде инсульта, и тех, кто продолжал его прием в дальнейшем.
В 2007 г. Hagen Kunte и соавт. выдвинули гипотезу, что исходы ИИ должны быть лучшими у тех пациентов, которые принимали ПСМ и до, и после инсульта. При этом учитывались и потенциальные нежелательные явления. Помимо влияния на рецепторы сульфонилмочевины 1 типа, глибенкламид способен подавлять рецепторы 2 типа (SUR2), которые являются регуляторными субъединицами калиевых АТФ-зависимых каналов, локализованных в сердечно-сосудистой системе. Согласно данным S. Seino (1999), действие глибенкламида на SUR2 на два порядка менее выраженно, чем действие на SUR1. Тем не менее в экспериментах J.M. Reid (1995) и K. Nakahata (2003) на грызунах подтверждена важная роль калиевых АТФ-зависимых каналов, регулируемых рецепторами SUR2, в развитии гипоксической и гиперкапнической церебральной вазодилатации. Планируя свое исследование, H. Kunte и соавт. исходили из того, что потенциальный вазоконстрикторный эффект глибенкламида не отразится на результатах лечения больных с ИИ.
Целью этого интересного ретроспективного исследования, результаты которого были опубликованы в августовском номере журнала Stroke за 2007 г., было определить, действительно ли прием ПСМ до развития ИИ и после госпитализации улучшает неврологический и функциональный исходы инсульта у пациентов с СД 2 типа.

Пациенты и сбор данных
Первичный сбор данных для анализа осуществляли из историй болезни пациентов с анамнезом СД 2 типа, которые были госпитализированы по поводу ИИ в неврологическую клинику госпиталя Charitе (г. Берлин, Германия) с января 1994 по май 2000 года и ранее тщательно обследовались в рамках вышеупомянутого исследования М. Weih и соавт.
Из 198 пациентов 90 поступили в стационар в первые 24 ч от начала инсульта и были включены в дальнейший анализ. При этом 36 из них на момент госпитализации и до выписки принимали ПСМ – глибенкламид, глимепирид или глиборнурид (все они влияют на SUR1, поэтому потенциально эффективны в соответствии с гипотезой исследования). Остальные 54 участника обследования не принимали ПСМ. Пациенты, которые получали ПСМ до инсульта, но прекратили их прием после госпитализации, были исключены из анализа.
Исходная тяжесть инсульта могла повлиять на решение об отмене ПСМ. Однако в этой клинике решение об отмене препарата принималось сразу же после госпитализации (из 16 исключенных из анализа больных 15 прекратили прием ПСМ в день госпитализации, еще один пациент – на следующий день), то есть до возможности оценить динамику инсульта. Кроме того, пациентов, состояние которых в дальнейшем ухудшилось, не переводили с приема ПСМ на инсулин. Таким образом, в группе больных, продолжавших прием ПСМ, не ожидались заведомо лучшие по сравнению с контрольной группой результаты.
Демографические и исходные клинические характеристики 90 пациентов были взяты из историй болезни. Два невролога независимо друг от друга виртуально оценивали неврологический статус больных по шкале NIHSS, а также степень их функциональной независимости по модифицированной шкале Rankin (mRS). При этом они не знали о том, кто из пациентов получал ПСМ, поскольку данные о медикаментозных назначениях в историях болезни были предварительно заклеены статистами. Затем эти специалисты сравнивали свои оценки по шкалам; если они обнаруживали существенные различия, то принимали консенсусный вариант оценки, который и учитывался в анализе. Причину инсульта (то есть его подтип) определяли ретроспективно по критериям TOAST с использованием всей доступной о пациенте информации, включая данные врачебного осмотра, МРТ, визуализации интра- и экстракраниальных сосудов, кардиографического мониторирования, коагулограммы.
В ходе исследования 29 из 90 пациентов были исключены из анализа по разным причинам. Один пациент из группы приема ПСМ и 18 больных контрольной группы получили исходную оценку по NIHSS более 9 баллов. Их исключили для обеспечения валидности сравнения между группами. Семь пациентов контрольной группы на момент поступления в стационар находились в состоянии дезадаптации, в том числе по причине нарушения сознания и деменции. Аргументом к их исключению служила неспособность соблюдать режим приема пероральных ПСМ. После всех исключений в исследовании были проанализированы данные 33 пациентов группы приема ПСМ и 28 – контрольной группы (рис.).

Статистический анализ
В качестве первичной конечной точки было выбрано снижение оценки по шкале NIHSS на 4 балла и более относительно исходной на момент выписки из стационара или выписка с оценкой в 0 баллов (полное отсутствие неврологического дефицита). В свое время эта же конечная точка была выбрана в исследовании NINDS, в котором изучались возможности тромболизиса при ИИ. Снижение оценки по NIHSS на 4 балла и более расценивалось как значительное улучшение неврологического статуса.
Вторичной конечной точкой служила функциональная независимость пациентов на момент выписки, которая определялась как оценка по mRS ≤2 баллов. Критерий хи-квадрат Пирсона и тест Фишера были использованы для сравнения процента пациентов, которые достигли конечных точек в исследуемой и контрольной группах. Методом многомерной логистической регрессии определяли степень влияния на результаты лечения дополнительных факторов: возраста пациентов, исходной оценки по NIHSS и уровня глюкозы крови.
Из исследования G.W. Petty и соавт. (Stroke, 2000) следует, что лакунарные инфаркты мозга ассоциируются с менее выраженным неврологическим дефицитом по сравнению с инсультами, вызванными атеросклеротической окклюзией крупных артерий мозга, кардиоэмболией, а также инсультами неопределенного подтипа. В связи с этим в исследовании H. Kunte и соавт. отдельно анализировали влияние подтипа инсульта на эффективность ПСМ, для чего применяли тест Breslow-Day. Из-за небольших параметров выборки пациенты с атеросклерозом крупных артерий, кардиоэмболическим и невыясненным подтипами инсульта анализировались в совокупности.
Ранее также было показано, что исходы инсульта зависят от пола пациентов (A. Arboix и соавт., 2006) и наличия/отсутствия в анамнезе транзиторных ишемических атак (ТИА) (M. Weih и соавт., 1999; J. Castillo и соавт., 2003). Воздействие этих факторов на неврологические результаты лечения ПСМ оценивали в специальных вторичных анализах. Из историй болезни можно было получить информацию только о наличии или отсутствии ТИА в анамнезе, без уточнения их полушарной локализации и времени развития. Поскольку производные сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы крови, а более низкие показатели гликемии, согласно данным S.R. Martini (2007) и A. Bruno (2004), ассоциируются с лучшими исходами инсульта, в данном исследовании специально анализировалась зависимость результатов лечения от исходного уровня глюкозы крови, а также от минимальных и максимальных уровней гликемии в 1-й и 3-й день лечения.

Результаты
Исходные демографические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Между группами не отмечено существенных различий, кроме подтипа инсульта: в контрольной группе было больше пациентов с лакунарными инсультами (46,4 против 21,2% в группе ПСМ; р=0,037). Период стационарного лечения составил в среднем 13 дней у пациентов контрольной группы и 14 дней – в группе приема ПСМ (р=0,86). В контрольной группе умер один пациент, в основной группе – ни одного. Пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта (улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или оценка «0»; р=0,007 по сравнению с контрольной группой) и были функционально более независимыми (оценка по mRS ≤2 балла; р=0,035; табл. 2).
Причина (подтип) инсульта существенно влияла на эффективность ПСМ в отношении неврологических исходов (р=0,032; табл. 2). Значительные различия по частоте наступления первичной конечной точки в пользу приема ПСМ отмечены среди пациентов с нелакунарными инсультами (42,3 против 0%), особенно в подгруппе больных с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий (7 из 13 против 0 из 11; р=0,006 согласно результатам теста Фишера). Подобная тенденция отмечена и для функциональных исходов (оценка по mRS), но различия между группами не достигли уровня статистической достоверности.
При учете влияния на исходы лечения пола пациентов и ТИА в анамнезе преимущества также оказались на стороне приема ПСМ, однако не были статистически достоверными (гендерные различия: р=0,13 и 0,44 для первичной и вторичной конечных точек соответственно; ТИА в анамнезе: р=0,55 и 0,70 для первичной и вторичной конечных точек соответственно). Анализ показал, что с применением логистической регрессии исходный уровень гликемии, как и уровень глюкозы крови в последующие дни лечения, не влияли на исходы инсульта.

Обсуждение
Это исследование впервые продемонстрировало, что прием ПСМ до и после инсульта положительно влияет на исходы инсульта.
Пациенты, которые принимали ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические и функциональные исходы по сравнению с больными, которые не принимали ПСМ. Положительная динамика отмечалась в период стационарного лечения, который длился от 14 до 17 дней.
Неврологический эффект ПСМ зависел от подтипа инсульта. Хорошие исходы отмечены преимущественно у пациентов с нелакунарными инсультами, в частности с атеросклеротической окклюзией крупной мозговой артерии или кардиоэмболическим инсультом. В противоположность этому пациенты с лакунарными инсультами не получили дополнительной пользы от приема ПСМ. Эти результаты соотносятся с полученными ранее данными о том, что прием статинов ассоциируется с меньшими объемами инфаркта мозга у пациентов с ИИ в бассейне средней мозговой артерии, но не оказывает подобного эффекта у больных с лакунарными инфарктами (S.J. Shook, 2006), а также перекликаются с данными исследования TOAST (Trial of ORG 10172 (danaparoid) in Acute Stroke Treatment, 1998), в котором низкомолекулярные гепарины оказались эффективными только у больных с инсультом вследствие атеросклеротического поражения крупных артерий.
Причины таких различий до сих пор точно не установлены, хотя, по-видимому, они обусловлены более высокими компенсаторными возможностями при окклюзии крупных сосудов за счет развитого коллатерального кровотока по сравнению с относительным дефицитом коллатералей на уровне микроциркуляторного русла и конечных артериол. Такая интерпретация соотносится с экспериментальными данными J.M. Simard (2004): уменьшение отека мозга у животных после введения глибенкламида за счет улучшения лептоменингеального коллатерального кровотока, вероятно, обусловило сохранение ишемизированных участков коры после проксимальной окклюзии крупной мозговой артерии.
Поиск новых возможностей оптимизации лечения инсульта у пациентов с СД крайне актуален, поскольку СД является одним из важнейших факторов риска инсульта и значительно отягощает его течение. По сравнению с общей популяцией у пациентов с СД наблюдаются более высокие показатели заболеваемости инсультом и худший его прогноз. Кроме того, у них чаще отмечаются атеротромботический и лакунарный подтипы инсульта (L.R. Kurukulasuriya, 2006; A. Arboix, 2005).
ПСМ потенциально могут вызывать и нежелательные явления у пациентов с мозговым инсультом. Глибенкламид наиболее сильно влияет на рецепторы SUR1, которые являются регуляторной субъединицей панкреатических калиевых АТФ-зависимых каналов и каналов NCCa-ATP, экспрессируемых при церебральной ишемии. Однако следует уделять внимание и такому потенциальному побочному эффекту, как гипогликемия, которая особенно опасна для больных с инсультом (C.Z. Zhu, 2004), хотя в экспериментах J.M. Simard положительные неврологические эффекты глибенкламида на модели инсульта у грызунов наблюдались при использовании препарата в меньших дозах по сравнению с теми, которые обычно назначаются больным с СД и способны вызвать критическую гипогликемию. Положительные результаты исследования H. Kunte и соавт. свидетельствуют о том, что потенциальный негативный эффект глибенкламида, связанный со способностью препарата взаимодействовать с рецепторами SUR2, не развивался в исследуемой выборке пациентов, возможно, потому, что АТФ-зависимые калиевые каналы, локализованные в сердечно-сосудистой системе человека, менее чувствительны к глибенкламиду, чем у других видов (M. Bayerle-Eder, 2000), а также благодаря тому, что ингибирующее действие глибенкламида на SUR2 менее выражено на фоне СД (W.G. Mayhan, 1994).
Представленное исследование, по мнению самих авторов, имеет несколько ограничений. Во-первых, оно было ретроспективным, и анализируемые данные не могли претендовать на точность и детальность. В частности, оценка по шкалам NIHSS и mRS проводилась виртуально, на основе описаний неврологического статуса в историях болезни, хотя неврологи, которые давали оценку, не знали о том, к какой группе принадлежали пациенты.
Во-вторых, размер выборки был небольшим, поэтому результаты исследования целесообразно проверить на большем количестве пациентов. Следует отметить, что, несмотря на малый размер выборки, основная и контрольная группы были схожими по исходным характеристикам пациентов; однако в контрольной группе было существенно больше пациентов с лакунарными инсультами, которые хуже отвечали на лечение ПСМ, а значит, усугубляли контраст исходов между группами, из-за чего эффект ПСМ в основной группе следует считать несколько завышенным в сравнении с контрольной. В-третьих, исходы оценивали на момент выписки пациентов из стационара без последующего более длительного наблюдения за ними.
Наконец, результаты данного исследования нельзя экстраполировать на всех пациентов с острым мозговым инсультом, поскольку все его участники имели сопутствующий СД.
В то же время неврологические исходы в исследовании не зависели от уровня гликемии, а механизм положительного действия ПСМ при инсульте не связан напрямую с патофизиологией СД.
В целом по результатам исследования авторы заключили, что прием ПСМ до и во время острой фазы мозгового инсульта может обеспечить статистически достоверный и клинически значимый положительный эффект в отношении исходов инсульта у пациентов с СД. Чтобы ответить на вопрос, будет ли постинсультное назначение ПСМ столь же эффективным, как и продолжение приема ПСМ, начатое до инсульта, требуется провести новые исследования. Также предстоит выяснить неврологическую эффективность постинсультного лечения ПСМ у пациентов без диабета и подтвердить эти эффекты в более длительных наблюдениях. Тем не менее уже сегодня результаты исследования H. Kunte и соавт. наряду с полученными ранее экспериментальными данными о пользе постинсультного введения глибенкламида свидетельствуют о том, что применение ПСМ может стать весомым дополнением к схемам терапии в остром периоде мозгового инсульта. В дальнейшем представляется целесообразным провести проспективные рандомизированные исследования с ПСМ у схожих категорий пациентов.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Номер: № 5 Березень - Медична газета "Здоров’я України"