27 березня, 2015

Место ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике

Автори:

В.Ю. Приходько, д.м.н., профессор, кафедра терапии и гериатрии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

В последнее десятилетие ацетилсалициловая кислота (АСК) за счет показанного в многочисленных исследованиях благоприятного прогностического эффекта настолько широко вошла в клиническую практику, что показания к ее назначению несколько утратили четкость. Обоснованность антитромбоцитарной терапии базируется на данных Antiplatelet Trialists Collaboration, 2002 г. Метаанализ 287 исследований с участием 212 тыс. пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых (СС) осложнений показал, что длительный прием АСК (75-325 мг в сутки) снижает показатели относительного риска смерти вследствие сосудистых причин на 25%. Прием АСК приводит к существенной редукции частоты инфарктов и сердечно-сосудистой смертности, что сделало АСК одним из наиболее часто назначаемых препаратов.

В.Ю. Приходько Некоторые врачи предпочитают назначать АСК с профилактической целью всем лицам старше 45 лет, некоторые, наоборот, остерегаясь гастроинтестинальных побочных эффектов, ограничивают применение АСК лишь больными с подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца. Несмотря на множество научных публикаций, посвященных этой проблеме, на сегодняшний день для большинства врачей-терапевтов остается открытым вопрос, следует ли назначать АСК всем больным с артериальной гипертензией (АГ) или же индивидуализировать подход к антитромбоцитарной терапии при АГ в зависимости от сопутствующих факторов риска, поражений органов-мишеней или отягчающих клинических ситуаций. Сделаем еще одну попытку разобраться с этой проблемой.
В Рекомендациях Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ESC, 2007) прописано, что АСК показана:
· При всех уже существующих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе при сахарном диабете (СД), если нет противопоказаний. При этом следует обратить внимание, что для большинства больных рекомендуется пожизненное применение низких доз АСК.
· При отсутствии явной сердечно-сосудистой патологии, но при 10-летнем риске кардиоваскулярной смерти, рассчитанном по SCORE, 10% и более (очень высокий риск).
Оба указанных положения вызывают вопросы. Является ли неосложненная АГ сердечно-сосудистым заболеванием, при котором однозначно показан профилактический прием АСК? И как выглядит больной без явной сердечно-сосудистой патологии, но с высоким риском кардиоваскулярной смерти? Можно ли встретить такого пациента в терапевтической практике? Это может быть пациент с нормальными цифрами АД, без клинически выраженной сердечно-сосудистой патологии, но с явными факторами риска. Скорее всего, это пациент, страдающий СД, хронической болезнью почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, дислипидемией, то есть пациент скорее терапевта, чем кардиолога.
Более четкие положения по антитромбоцитарной терапии, на наш взгляд, даны в Рекомендациях ESH/ESC по лечению АГ (2007):
· АСК в низких дозах должна назначаться больным с АГ, имевшим ранее сердечно-сосудистые осложнения. При этом необходимо жестко контролировать риск развития кровотечений.
· Низкие дозы АСК следует назначать больным без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, в возрасте старше 50 лет, с умеренным повышением уровней креатинина в сыворотке или с высоким сердечно-сосудистым риском.
Именно в этих клинических ситуациях доказано благоприятное соотношение польза/риск от приема АСК, то есть вероятность предупреждения сердечно-сосудистой катастрофы превышает риск возможных осложнений у больных с АГ:
– раннее перенесших инфаркт или инсульт;
– старше 50 лет;
– с умеренным повышением уровня креатинина (более 115 мкмоль/л) в сыворотке крови;
– с высоким или очень высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.
При назначении АСК больным с АГ следует всегда помнить, что антитромбоцитарная терапия назначается только после достижения эффективного контроля артериального давления (АД) для минимизации риска геморрагического инсульта.
Представленная в Рекомендациях ESC по лечению АГ (2007) таблица помогает практическому врачу выделить группы больных с высоким и очень высоким риском.
Наиболее распространенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний являются:
· Уровни систолического и диастолического АД (см. таблицу).
· Уровень пульсового АД (у пожилых).
· Возраст старше 55 лет для мужчин, старше 65 лет для женщин.
· Курение.
· Дислипидемия:
– общий холестерин >5,0 ммоль/л (>190 мг/дл) или;
– холестерин ЛПНП >3,0 ммоль/л (>115 мг/дл);
– холестерин ЛПВП: для мужчин <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл), для женщин <1,2 ммоль/л (<46 мг/дл);
– триглицериды >1,7 ммоль/л (>150 мг/дл).
· Глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102-125 мг/дл).
· Нарушенная толерантность к глюкозе.
· Абдоминальное ожирение: объем талии >102 см у мужчин, >88 см у женщин.
· Семейный анамнез раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний: (у мужчин в возрасте менее 55 лет, у женщин – менее 65 лет).
Наряду с факторами риска большое значение имеют субклинические поражения органов-мишеней (ПОМ):
– гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ: индекс Sokolow-Lyon >38 мм, Cornell >2440 или
– гипертрофия левого желудочка по данным эхокардиографии: индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ >125 г/м2 для мужчин, >110 г/м2 для женщин;
– утолщение комплекса интима-медиа сонной артерии >0,9 мм или наличие атеросклеротической бляшки;
– увеличение скорости проведения пульсовой волны «сонная – бедренная артерия» >12 м/с;
– незначительное увеличение уровня креатинина плазмы: для мужчин 115-133 мкмоль/л, для женщин 107-124 мкмоль/л;
– снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин;
– микроальбуминурия 30-300 мг/сут.
Еще более существенно кардиоваскулярный риск повышают отягчающие клинические факторы:
– цереброваскулярное заболевание: ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральные геморрагии;
– середечно-сосудистые заболевания и вмешательства: инфаркт, стенокардия, сердечная недостаточность, коронарная реваскуляризация;
– заболевание почек: диабетическая нефропатия, хроническая почечная недостаточность (креатинин плазмы >133 мкмоль/л для мужчин, >124 мкмоль/л для женщин), протеинурия (>300 мг/сут);
– заболевания периферических сосудов;
– тяжелая ретинопатия: геморрагии и экссудаты, отек диска зрительного нерва.
Учитывая, что до сих пор остается неясным, превышает ли польза от приема АСК риск возможных осложнений у лиц с низким риском, врачу следует тщательно оценивать степень сердечно-сосудистого риска, прежде чем принимать решение о назначении АСК.
Применение АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений изучалось в целом ряде исследований. Так, Physicians’ Health Study Research Group доложила о том, что прием АСК здоровыми добровольцами уменьшает риск развития у них первичного инфаркта миокарда. Причем риск фатального инфаркта миокарда снизился на 44%, а нефатального – на 41%. Однако снижения смертности от любой кардиоваскулярной патологии в группе АСК отмечено не было (1989). В исследование Physicians’ Health Study было включено 22 071 человек (средняя длительность наблюдения за больными составила 60,2 месяца), которые получали 325 мг АСК ежедневно. Таким образом, главным результатом исследования стало существенное снижение риска инфаркта миокарда у здоровых лиц (на 44%), принимавших АСК по 325 мг в сутки. Более детальный анализ позволил выделить группу пациентов, у которых более всего проявлялся благотворный профилактический эффект АСК – частота инфаркта снижалась у лиц старше 50 лет. Интересно, что наибольший профилактический эффект был у лиц с низким уровнем общего холестерина. Основополагающие данные исследования свидетельствуют о возможности предотвращения инфаркта миокарда у здоровых лиц старше 50 лет при приеме АСК. Относительно риска осложнений хотим отметить, что в данном исследовании применялись довольно большие (на сегодняшний день) дозы АСК – 325 мг/сут. Известно, что частота образования пептической язвы дозозависима, поэтому меньшая доза АСК закономерно реже будет вызывать язву.
В исследование Primary Prevention Project (G. de Gaetano, Lancet, 2001) были включены 4495 лиц (2583 из них – женщины) среднего возраста 64,4 года с одним и более из следующих факторов риска: АГ, гиперхолестеринемия, СД, ожирение, семейная история раннего инфаркта миокарда, пожилой возраст. Средняя длительность наблюдения составила 3,6 года. Больные получали низкие дозы АСК. При этом риск нефатального инфаркта миокарда и инсульта снизился на 29%. Таким образом, Primary Prevention Project продемонстрировал, что у мужчин и женщин хотя бы с одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний низкие дозы АСК наряду со стандартной терапией оказывают дополнительный протективный эффект на осложнение и смертность.
Исследование Women’s Health Study (2005) включало 39 876 женщин старше 45 лет. Группа АСК составила 19934 женщины, которые принимали низкие дозы АСК. Длительность наблюдения составила 10 лет (NEJM. 2005). В отличие от мужских и смешанных по полу групп у женщин прием АСК не приводил к достоверному уменьшению частоты наступления первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт). При более подробном анализе не было выявлено различий в группах АСК и плацебо по частоте инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. А вот частота инсульта была достоверно ниже у женщин, принимавших АСК (на 17%). Причем достоверно реже развивался именно ишемический инсульт (на 24%) и нефатальный (на 19%). Реже на 22% в группе АСК регистрировались и транзиторные ишемические атаки. Анализ подгруппы пожилых женщин (65 лет и старше) показал, что терапия низкими дозами АСК достоверно снижала частоту наступления комбинированной конечной точки – первого сердечно-сосудистого события на 26% (р=0,008), впервые развившегося инфаркта миокарда – на 34% (р=0,04), впервые развившегося инсульта – на 30% (р=0,05). Таким образом, прием АСК пожилыми женщинами имеет более выраженное протективное значение.
Результаты исследования Women’s Health Study подтверждают, что:
· Низкие дозы АСК достоверно, на 17%, снижают риск первичного инсульта у женщин 45 лет и старше (р=0,04).
· Риск ишемического инсульта снижается на 24% (р=0,009), нефатального – на 19% (р=0,02), транзиторных ишемических атак – на 22% (р=0,01) по сравнению с плацебо.
· Риск геморрагического инсульта достоверно не увеличивается.
· У женщин старше 65 лет низкие дозы АСК проявляют более значимый протективный эффект, чем в группе молодых пациенток, – достоверно снижают частоту не только впервые развившегося инсульта (на 30%), но и инфаркта миокарда (на 34%) и любого сердечно- сосудистого события (на 26%).
В рамках Women’s Health Study (2005) проводилось субисследование влияния АСК на риск раковых заболеваний у здоровых женщин. Прием АСК не влиял на частоту всех случаев рака, рака молочной железы, колоректального рака и других видов, за исключением рака легких, относительно которого имелась тенденция к снижению риска (р=0,08).
В 2006 г. J. Berget был проведен метаанализ пяти плацебо-контролируемых исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений путем назначения АСК. Метаанализ включал 95 456 исследуемых (44 114 мужчин и 51 342 женщины). Показано, что прием АСК приводит к достоверному снижению риска инфаркта миокарда у мужчин на 32%, тогда как у женщин преимущества по профилактике инфаркта АСК не показала. В то же время у женщин прием АСК снижал риск развития инсульта на 17%, в том числе ишемического – на 24%. При этом частота геморрагического инсульта у женщин при приеме АСК достоверно не увеличилась. У мужчин, напротив, АСК не приводила к достоверному снижению риска ишемического инсульта.
Больные с СД даже без явной сердечно-сосудистой патологии составляют группу высокого кардиоваскулярного риска, поэтому у них особенно важны подходы к первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
Исследование Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRC, 1992) включало 3711 пациентов с диабетической ретинопатией обоих глаз. Показано, что прием АСК не оказывал существенного влияния на прогрессирование ретинопатии, но в течение 5 лет достоверно снижал риск фатального и нефатального ИМ на 27% у пациентов с сахарным диабетом (JAMA, 1992).
В Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (1999) показано, что АСК в низких дозах предотвращает ампутации конечностей у больных с СД, причем наиболее значимо (до 82%) в молодом возрасте (до 30 лет).
Закончившееся в апреле 2008 г. японское исследование включало 2539 пациентов с СД 2 типа без кардио-васкулярной патологии. Больные получали плацебо или АСК в низких дозах на протяжении 4,37 года. Показано, что в группе АСК реже регистрировались комбинированные конечные точки фатальных коронарных и цереброваскулярных событий. Особенно это касалось частоты фатальных инфарктов (в группе АСК случился один фатальный инсульт, а в группе плацебо – 5 фатальных инфарктов и 5 фатальных инсультов, р=0,0037). По нефатальным событиям, общей смертности, геморрагическим инсультам и желудочно-кишечным кровотечениям достоверных различий между группами получено не было (H. Ogawa et al., 2008).
Основываясь на результатах многоцентровых исследований, Американская диабетическая ассоциация рекомендует при отсутствии сердечно-сосудистой патологии в качестве первичной профилактики АСК в дозе 75-162 мг в сутки ежедневно больным с СД при наличии высокого кардиоваскулярного риска (возраст старше 40 лет, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, АГ, курение, дислипидемия, альбуминурия). Врачу общей практики следует помнить, что назначение АСК не рекомендуется пациентам с СД моложе 30 лет (отсутствие доказательств преимущества лечения) и противопоказано пациентам моложе 21 года (риск развития синдрома Рея). Решение о назначении АСК лицам от 30 до 40 лет принимается с учетом индивидуальных факторов риска.
Для вторичной профилактики АСК в дозе 75-162 мг в сутки рекомендуется пациентам с СД и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (или кардиоваскулярными событиями в анамнезе). Преимущества вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений АСК в низких дозах гораздо шире и четче представлены в научной литературе. Обращает внимание тот факт, что существует прямая корреляционная зависимость профилактического эффекта АСК от степени риска сердечно-сосудистых событий. Чем тяжелее состояние больного, чем выше у него риск развития сердечно-сосудистого события, тем эффективнее прием АСК и тем выше соотношение польза/риск от такого приема. Профилактический прием АСК здоровыми лицами позволяет предотвратить сердечно-сосудистые события у 4 из 1 тыс. обследуемых. Прием АСК больными со стабильной стенокардией позволяет предотвратить события у 10 из 100 обследуемых (в 2,5 раза чаще). А вот у больных, перенесших инфаркт миокарда, АСК позволяет предотвратить 20 случаев осложнений на 1 тыс. пациентов. Еще больший эффект дает прием АСК больными с нестабильной стенокардией (около 50 предотвращенных событий на 1000 больных).
Основополагающим исследованием по оценке пользы малых доз АСК у больных с АГ (первичная и вторичная профилактика) является НОТ (Hypertension Optimal Treatment; L. Hansson et al., Lancet, 1998). По его данным, у больных с АГ при приеме низких доз АСК (75-100 мг в сутки) наблюдалось уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий на 5% и сокращение риска инфаркта миокарда на 36%, однако без достоверного влияния на риск инсульта. У обследованных не отмечалось прироста числа геморрагических инсультов, но на 65% увеличился риск кровотечений. Учитывая довольно значительный прирост по кровотечениям, следующей задачей НОТ было выделение определенных клинических групп больных, у которых польза от лечения АСК неизмеримо выше, чем риск от ее использования. Оказалось, что у больных с АГ и повышенным уровнем креатинина в сыворотке (более 115 мкмоль/л) отмечено значительное снижение частоты всех сердечно-сосудистых осложнений (на 13/1000 пациенто-лет) и инфаркта миокарда (на 7/1000 пациенто-лет), а риск кровотечений достоверно не увеличился. Большее соотношение польза/риск от приема АСК было отмечено у пациентов с более высокими значениями АД (они относятся к группе более высокого риска). Однако чрезвычайно важным был эффективный контроль АД. В исследовании НОТ наибольшая польза отмечена у больных с уровнем диастолического АД менее 90 мм рт. ст. Возможно, что именно такой жесткий контроль АД позволил избежать увеличения частоты геморрагических инсультов. В целом, прием АСК показал больше преимуществ и соответственно большее соотношение польза/риск у больных с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском
(15-20% за 10 лет). Все эти данные позволили сформулировать рекомендации по применению АСК у больных с АГ.
АСК можно было бы считать золотым стандартом профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных различных клинических групп (с АГ, СД, нефропатией).
Повышенный риск осложнений при приеме АСК связан с системным ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и нарушением гемостатической функции тромбоцитов из-за подавления тромбоксана А2 (общая для всех антитромбоцитарных препаратов причина), а также со снижением продукции слизистой оболочкой желудка гастропротекторного простагландина Е2. Этот эффект дозозависим и более выражен при приеме АСК в дозе выше 150 мг в сутки (L. Garcia Rodriges, 2001).
Таким образом, прием низких доз АСК уменьшает риск развития осложнений.
Выбор оптимальной дозы АСК базируется на знании механизма действия препарата: необратимое ингибирование в тромбоцитах ЦОГ-1 приводит к подавлению продукции тромбоксана А2 (ТхА2). ЦОГ-1 в десятки раз чувствительнее к действию АСК, чем ЦОГ-2, ответственная за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. Поэтому в больших дозах АСК блокирует оба фермента нарушением синтеза простациклина, что приводит к нарушению защитных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В низких дозах АСК блокирует преимущественно ЦОГ-1, что приводит к снижению продукции ТхА2, но не подавляет синтез простациклина. C. Patrono (1994) показал, что снижение риска сердечно-сосудистых катастроф при применении 500-1500 мг АСК составило 21%, 160-325 мг – 28%, 75 мг – 29%. Низкие дозы не подавляют синтез PgI2. Автор считает наиболее оптимальной дозой АСК 75 мг в сутки. Она является наименьшей реально эффективной, обеспечивающей снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
Таким образом, на сегодняшний день АСК является эффективным антитромбоцитарным препаратом для вторичной и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. АСК показана всем больным с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе. Для первичной профилактики АСК показана больным с высоким сердечно-сосудистым риском. При этом у мужчин профилактическая эффективность АСК касается в основном снижения риска инфаркта миокарда, тогда как у женщин при меньшей эффективности АСК приводит к снижению риска инсульта. При этом не всегда АСК назначает-ся тем больным, которым она показана. Данные R. Califf (2002) свидетельствуют о том, что 42% пациентов с высоким риском АСК не назначается. Среди пациентов с острым инфарктом миокарда (90 тыс. обследованных) 86% получают АСК в стационарах и только 78% продолжают лечение после выписки, несмотря на сохраняющийся высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (G. O’Connor, H. Quinton, N. Traven et al., 1999). Эти данные свидетельствуют о том, что потенциал назначения АСК не до конца использован . Практические врачи должны тщательно оценивать кардиоваскулярный риск у своих пациентов и следовать рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых осложнений, лечению АГ, стандартам по ведению больных с СД.
Сегодня в Украине представлены различные формы выпуска и дозировки АСК. В нашей гериатрической клинике широкое применение получил препарат Кардиомагнил (Nycomed). Особенностью этого препарата является наличие в составе гидроксида магния, который обеспечивает дополнительный гастропротекторный эффект за счет местного антацидного и обволакивающего действия. Цитопротекторный эффект антацидов реализуется за счет повышения содержания простагландинов стенки желудка, а также усиления секреции бикарбонатов и увеличения содержания гликопротеинов в желудочной слизи. За счет реализации таких эффектов гидроксид магния, входящий в состав кардиомагнила, позволяет улучшить переносимость АСК и снизить частоту поражения слизистой желудка в отличие от всех других форм выпуска АСК. Кардиомагнил удобно дозировать, поскольку он выпускается в двух наиболее эффективных дозировках – 75 и 150 мг. Как уже было сказано выше, именно доза 75 мг является оптимальной по сочетанию польза/риск. Кардиомагнил не только назначается во всех случаях, когда показан прием АСК, но и может быть достойной альтернативой у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и пожилых больных, у которых имеется склонность к образованию эрозий и язв желудка.

Номер: № 3/1 Березень - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»