27 березня, 2015
Исследование JUPITER:
новые горизонты первичной профилактики
сердечно-сосудистых заболеваний
Впервые связь повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови с коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад. Однако на протяжении длительного периода лечение гиперхолестеринемии ограничивалось в основном немедикаментозными методами.
Фармакологические свойства статинов
Попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии первым предпринял О.
Поллак в начале 1950-х гг., когда применил растительные стеролы для снижения
уровня ХС у человека. Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС,
использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол
и эстрогены. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими
учеными в начале 1970-х гг. и впервые применены при лечении гомозиготной формы
семейной гиперхолестеринемии.
Статины специфически подавляют активность ключевого фермента внутриклеточного
синтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГ-КоА преобразуется в
мевалоновую кислоту. Снижение образования ХС в клетках печени способствует
увеличению синтеза рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и замедляет
скорость их расщепления. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на
поверхности гепатоцитов ускоряется захват ЛПНП из плазмы и поступление их в
клетку, соответственно, снижается концентрация общего ХС и ХС ЛПНП в плазме
крови.
Действие статинов по снижению уровня ХС ЛПНП является дозозависимым, однако эта
зависимость носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы
статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило
шести», W.C. Roberts, 1997). Cтатины также обладают различными плейотропными (нелипидными)
эффектами. Среди них – положительное влияние на функцию эндотелия; стабилизация
атеросклеротической бляшки; снижение клеточной адгезии; улучшение реологических
свойств крови; антиоксидантные, антипролиферативные, противовоспалительные
свойства и т. д. Имеются также данные о влиянии статинов на количество vasa
vasorum в сосудистой стенке и в области атеромы (V. Fuster, 2005).
Показания к назначению статинов
В настоящее время в развитых странах мира до 80-95% больных ишемической
болезнью сердца (ИБС) принимают статины. Подтверждением целесообразности
применения этих препаратов у этой категории больных являются результаты ряда
рандомизированных клинических исследований (4S, CARE, LIPID, PROVE-IT, HPS и
др.), в которых установлено, что длительная терапия статинами (не менее 3-5 лет)
с целью вторичной профилактики позволяет уменьшить частоту летальных исходов от
ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 21-41% (рис. 1).
В соответствии с современными рекомендациями профилактика инфаркта миокарда
(ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смертности базируется на назначении
статинов пациентам с ИБС и другими проявлениями атеросклероза, а также больным с
сахарным диабетом, имеющим гиперлипидемию. Однако эта стратегия менее
убедительна. По данным проспективных эпидемиологических исследований, средний
уровень ХС ЛПНП у больных ИБС находится в пределах 3,1-3,62 ммоль/л. В то же
время снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л может значительно уменьшить общую (на
12%) и сердечно-сосудистую (на 19%) смертность, риск нефатального ИМ (на 26%),
реваскуляризации (потребность в аортокоронарном шунтировании – на 25%,
чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики – на 21%), инсультов – на
17% (рис. 2).
В соответствии с современными европейскими рекомендациями нормальный уровень ХС
или целевой уровень в популяции составляет для общего ХС <5,0 ммоль/л (190
мг/дл); для ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (115 мг/дл). Согласно рекомендациям AHA/ACC
(2006) по вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических поражений
коронарных артерий, ХС ЛПНП должен быть <2,6 ммоль/л (100 мг/дл), при этом
целесообразно последующее его уменьшение до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у пациентов
высокого риска.
Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была
изучена в ряде крупных рандомизированных клинических исследований. Результаты
исследований AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, ASCOT, MEGA study продемонстрировали, что
длительная терапия статинами уменьшает частоту летальных исходов от ИБС и других
сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1).
Половина сердечно-сосудистых событий происходит у лиц без выраженной
гиперлипидемии. Поэтому оценка сердечно-сосудистого риска только по уровню ХС
ЛПНП не выявляет все подгруппы с высоким риском. Эпидемиологические и
клинические данные свидетельствуют о тесной связи между маркером воспаления –
С-реактивным белком (СРБ) и риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений у
больных с доказанной ИБС. Последние исследования показали, что измерение уровня
СРБ может быть эффективным методом оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний
у практически здоровых людей без нарушения липидного спектра крови (AFCAPS/TexCAPS).
На основании данных этих исследований уровень СРБ предложено разделять на 3
диапазона: низкий – <1 мг/л, средний – 1-3 мг/л и высокий – >3 мг/л. Уровень СРБ
>10 мг/л указывает на наличие других причин для системной воспалительной
реакции, таких как инфекция, травма и т. д.
Изучению влияния статинов на активность СРБ было посвящено несколько
плацебо-контролируемых исследований (AFCAPS/TexCAPS, REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22
и др.). В целом отмечено снижение активности СРБ в группах больных, получавших
статины, по сравнению с плацебо. Процент снижения СРБ колебался от 13 до 50%,
среднее абсолютное снижение составило 1 мг/дл, медиана снижения по всем
опубликованным исследованиям – 0,5 мг/дл. При этом снижение СРБ коррелировало с
уменьшением количества сердечно-сосудистых событий.
Эффективность розувастатина по сравнению с другими препаратами группы
С целью более эффективного и безопасного снижения уровня ХС ЛПНП, достижения
его целевого уровня у больных с гиперхолестеринемией, а также эффективного
воздействия на маркеры воспаления создаются новые препараты. В 2003 г. начали
применять синтетический препарат группы статинов – розувастатин (Крестор).
Первое сообщение об этом лекарственном средстве прозвучало на научных сессиях
XII Международного общества атеросклероза в г. Стокгольме (июнь 2000 г.). За
восемь лет клинических исследований и использования розувастатина отмечены его
хорошая переносимость, безопасность, а также способность значительно снижать
уровень ХС ЛПНП (до 63%) в случае применения доз
5-40 мг/сут.
Фармакокинетические характеристики розувастатина: после однократного приема его
максимальная концентрация в крови наблюдается примерно через 5 ч; препарат имеет
самый длительный период полувыведения – 19 ч. На фармакокинетические
характеристики розувастатина не влияют возраст, пол, время приема лекарства или
сопутствующий прием пищи, а также наличие умеренно выраженной печеночной
недостаточности. Молекула розувастатина гидрофильна, что делает ее более
селективной по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям. Еще одним
результатом гидрофильности препарата является его существенно меньшее влияние на
синтез ХС в миоцитах скелетных мышц. В исследованиях, проведенных на культуре
клеток скелетной мускулатуры, розувастатин и правастатин снижали активность
синтеза ХС в значительно меньшей степени (в 50-1000 раз), чем липофильные
аторвастатин, симвастатин и церивастатин. Этот факт позволяет считать
розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими препаратами из
группы статинов. Показано, что 90% препарата выделяется с каловыми массами, а
10% – с мочой. В отличие от большинства статинов (в частности, аторвастатина и
симвастатина), розувастатин в минимальной степени взаимодействует с ферментами
системы цитохрома Р450.
В целом профиль безопасности розувастатина сопоставим с таковым других статинов.
На сегодня его безопасность изучена у более чем 15 тыс. пациентов, при этом 1500
больных принимали препарат более 2 лет. По данным плацебо-контролируемых
исследований, частота побочных реакций в группах активной терапии и плацебо
оказалась практически одинаковой (52,1 и 51,8% соответственно).
Клиническая эффективность розувастатина активно изучается в серии исследований,
программа проведения которых получила название GALAXY (64 тыс. участников из 55
стран мира). В рамках этой программы исследуют действие розувастатина на липиды
плазмы крови, маркеры воспаления, динамику атеросклеротического процесса, состав
и размер атеросклеротических бляшек в сонных и коронарных артериях и на так
называемые фиксированные конечные точки в различных популяциях больных.
Воздействие розувастатина на СРБ
JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое клиническое исследование, цель которого – установить,
приведет ли лечение с использованием препарата Крестор у лиц среднего и пожилого
возраста (мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет), которых можно считать
практически здоровыми, с невысоким (ниже общепринятых нормальных показателей)
уровнем ХС ЛПНП – <130 мг/дл (3,4 ммоль/л), но с повышенным уровнем
высокочувствительного СРБ (hs-СРБ >2 мг/л), к уменьшению сердечно-сосудистых
событий. Исследование проводили в 26 странах мира (1315 центров); было
рандомизировано 17 802 человека в соотношении 1:1 (по 8901 участнику в каждой
группе) в группы розувастатина 20 мг/сут и плацебо. Конечные точки исследования
– нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной
стенокардии, коронарная реваскуляризация или смерть от сердечно-сосудистых
причин. В исследование не включали пациентов, ранее принимавших
гиполипидемические препараты, постменопаузальную заместительную гормональную
терапию, иммуносупрессанты (циклоспорины, глюкокортикоиды пролонгированного
действия и др.); имеющих сахарный диабет, печеночную (уровни трансаминаз выше
нормы в 2 раза, КФК – в 3 раза) или почечную (креатинин >179 мкмоль/л)
дисфункции; лиц с неконтролируемой артериальной гипертензией (АД >190/100 мм рт.
ст.), онкопатологией, некорригируемой тиреоидной гипофункцией, воспалительными
заболеваниями суставов, кишечника, системной красной волчанкой, алкогольной или
наркотической зависимостью. 16,6% участников исследования принимали аспирин;
41,4% имели метаболический синдром. Исходные уровни липидов плазмы крови и
hs-СРБ были практически одинаковы в обеих группах (розувастатина и плацебо): ХС
ЛПНП – 108 мг/дл (2,8 ммоль/л), ХС ЛПВП – 49 мг/дл (1,3 ммоль/л), триглицериды –
118 мг/дл (1,3 ммоль/л), hs-СРБ – 4,2 и 4,3 мг/л соответственно.
Начатое в феврале 2003 г. исследование планировали завершить в сентябре 2009 г.
Однако независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил
достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение
сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо. Поэтому,
руководствуясь полученными данными, 29 марта 2008 г. комитет рекомендовал
прекратить исследование.
Уже на 12-й нед наблюдения в группе розувастатина было отмечено снижение ХС ЛПНП
в среднем на 50%, hs-СРБ – на 37%, триглицеридов – на 17% (р<0,001). Эти
показатели сохранялись до конца исследования, которое продолжалось в среднем 1,9
года.
При оценке конечных точек к завершению периода наблюдения в группе розувастатина
было отмечено 142 серьезных сердечно-сосудистых события, а в группе плацебо –
251. Результаты по конечным точкам представлены в таблице 2.
На кривых Каплана-Мейера показано кумулятивное снижение комбинированной
первичной конечной точки на 44% (р<0,00001; рис. 3), а также ИМ, инсульта,
смерти от сердечно-сосудистых причин – на 47% (р<0,00001), реваскуляризации или
госпитализации с диагнозом «нестабильная стенокардия» – на 47% (р<0,00001) и
смерти от любых причин – на 20% в группе розувастатина (р=0,02).
При этом снижение риска в группе розувастатина было практически одинаковым у
мужчин (42%) и женщин (46%); существенных различий не наблюдалось также в
возрастных и этнических подгруппах. Кроме того, результат не зависел от наличия
или отсутствия общепринятых сердечно-сосудистых факторов риска.
Число побочных эффектов было сопоставимо в группах розувастатина и плацебо (1352
и 1377 соответственно, р=0,60). За время исследования было отмечено 19 случаев
миопатий (10 у пациентов, применявших розувастатин, и 9 – у получавших плацебо).
Не выявлено существенных различий в исследуемых группах в отношении новых
случаев онкопатологии, заболеваний крови, желудочно-кишечного тракта, печеночной
и почечной патологии. Как и в других крупных исследованиях, изучавших статины, в
исследовании JUPITER отмечено более частое возникновение случаев сахарного
диабета (270 в группе розувастатина по сравнению с 216 в группе плацебо, р=0,01),
которое фиксировалось как незначительное повышение уровня гликозилированного
гемоглобина (в среднем 5,9 и 5,8% соответственно, р=0,001); при этом
определяемые уровни глюкозы крови, глюкозурии существенно не отличались у
пациентов обеих групп. В то же время количество геморрагических инсультов было
меньше у лиц, принимавших розувастатин (6 по сравнению с 9 в группе плацебо; р=0,44).
Следует также отметить, что количество побочных эффектов не зависело от
продолжительности участия в исследовании.
Таким образом, исследование JUPITER показало, что у практически здоровых лиц без
основных факторов риска, с нормальным ХС ЛПНП, но повышенным уровнем hs-CРБ,
розувастатин на 47% снижал возникновение случаев ИМ, инсульта, внезапной
кардиальной смерти и на 20% – общую смертность. Для предотвращения первой
первичной конечной точки необходимо пролечить 25 пациентов в течение 5 лет
(меньше, чем в аналогичных исследованиях по первичной профилактике при
гиперлипидемии). Несмотря на то что исходный уровень липидов у пациентов был
оптимальным по имеющимся в настоящее время рекомендациям, в исследовании JUPITER
достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в среднем со 108 до 55 мг/дл уже через 12 мес
применения розувастатина, которое сохранялось до конца исследования; при этом
эффективность розувастатина по снижению сердечно-сосудистых событий оказалась
вдвое выше его прогнозируемой эффективности, рассчитанной на основании снижения
только уровня ХС ЛПНП.
Использовать hs-СРБ как один из основных предикторов сердечно-сосудистых
заболеваний было предложено в 2003 г. Американской ассоциацией кардиологов (АНА).
В ряде исследований – CARE, PRINCE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE IT-TIMI 22, A to Z –
была показана эффективность статинов у пациентов с наличием признаков
воспаления. Уровень hs-СРБ был основным критерием включения в исследование
JUPITER. Исследование подтвердило целесообразность использования определения
уровня СРБ для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с
нормальным уровнем ХС ЛПНП и отсутствием других общепринятых факторов риска.
Так, у больных с исходно повышенным уровнем hs-СРБ, но некурящих, без избыточной
массы тела (ИМТ <25 г/м2) и метаболического синдрома, с уровнем ХС
ЛПНП ≤100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и имеющих риск по Фремингемской шкале <10% отмечен
относительный риск по конечным точкам в группе розувастатина, аналогичный
таковому у лиц с высоким риском.
По мнению некоторых авторов, исследование не дало ответа на вопрос, насколько
сравним уровень hs-СРБ с другими факторами риска ИБС и будут ли получены
аналогичные результаты у лиц с уровнем hs-СРБ <2,0 мг/л. Также следует отметить,
что на этапе скрининга было исключено 80% лиц, получавших ранее
гиполипидемическую терапию, имеющих сахарный диабет, повышенные уровни
креатинина, неконтролируемую артериальную гипертензию, высокие уровни ХС ЛПНП и
низкие – hs-СРБ.
Результаты исследования JUPITER продемонстрировали, что терапия розувастатином
существенно снижает относительный риск сердечно-сосудистых осложнений. С другой
стороны, нет данных о безопасности длительного снижения уровня ХС ЛПНП до
значений 55 мг/дл (1,4 ммоль/л), полученных в исследовании JUPITER, особенно
учитывая, что продолжительность такой терапии может составлять ≥20 лет.
Тем не менее результаты исследования JUPITER в дальнейшем могут привести к
пересмотру рекомендаций по первичной профилактике сердечно-сосудистых
заболеваний.
В Украине внедрение результатов исследования JUPITER затруднено, так как
определение СРБ методом высокочувствительного анализа в наших лабораториях не
является рутинным. Однако с учетом несомненной практической значимости
исследования предлагаемая тактика первичной профилактики может послужить
дальнейшей стратегией в борьбе с сердечно-сосудистой заболеваемостью и
смертностью в Украине.
Список литературы находится в редакции.