27 березня, 2015

Коронарогенная дисфункция левого желудочка:
факты, которым стоит уделить внимание

В последнее время во многих медицинских изданиях появились публикации, посвященные терапевтическому применению миокардиальных цитопротекторов при коронарогенной дисфункции левого желудочка (ЛЖ), в том числе сопровождающейся проявлениями сердечной недостаточности (СН). Сегодня кардиологи Украины хорошо знают и достаточно широко назначают препарат этой группы триметазидин (Предуктал MR) пациентам со стабильной стенокардией.
О перспективах использования миокардиальных цитопротекторов у пациентов c ИБС и дисфункцией левого желудочка рассказал руководитель отдела сердечной недостаточности ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, глава рабочей группы по сердечной недостаточности Ассоциации кардиологов Украины, доктор медицинских наук, профессор Леонид Георгиевич Воронков.

– Действительно, триметазидин является единственным из препаратов так называемого цитопротекторного действия, официально рекомендованным в Европе для применения в качестве антиангинального средства. Этому предшествовали клинические исследования его эффективности (преимущественно периода 1990-х гг.) у больных со стабильной стенокардией. Следующей «волной» клинических испытаний триметазидина стала серия работ, появившаяся с начала 2000-х гг. и посвященная его использованию при СН ишемической (коронарогенной) природы. Почему научный поиск двинулся в этом направлении? Отвечая на этот вопрос, хотел бы еще раз вкратце остановиться на механизмах терапевтического действия триметазидина.
Как известно, необходимым условием нормального функционирования кардиомиоцитов является поддержание должного (то есть соответствующего их потребностям) уровня синтеза, транспорта и утилизации АТФ – универсального носителя энергии в клетке. Исходными веществами, из которых в миокарде путем биохимического превращения с участием кислорода (окисления) образуется АТФ, являются свободные жирные кислоты (СЖК) и глюкоза. 60-80% АТФ вырабатывается из жирных кислот (ЖК), 20-40% – из глюкозы (в том числе без участия кислорода – путем анаэробного гликолиза – менее 10%). При этом образование АТФ через окисление глюкозы требует меньше кислорода, чем образование АТФ из ЖК. Образующаяся в митохондриях (в результате процесса так называемого окислительного фосфорилирования) АТФ транспортируется в цитозоль клетки для потребления (для обеспечения сокращения и расслабления миофибрилл, синтеза белков, работы энзимов и ионных насосов) в виде креатинфосфата. В зоне развившейся ишемии, то есть дисбаланса между доставкой в клетку О₂ и потребностью клетки в нем, происходит ряд специфических нарушений энергетического метаболизма кардиомиоцита. Во-первых, в условиях нехватки О₂ происходит компенсаторная активация анаэробно-гликолитического пути образования АТФ с соответствующим накоплением в клетке молочной кислоты (лактата) с развитием ацидоза, влекущим за собой избыточное поступление в клетку ионов Na⁺, а затем – ионов Са²⁺. Кальциевая перегрузка кардиомиоцитов, в свою очередь, обусловливает нарушение процесса сокращения/расслабления миофибрилл, работы ионных насосов и инициирует процессы повреждения мембранных структур клетки. Для нормализации работы АТФ-зависимых ионных насосов начинает потребляться значительная часть АТФ, идущей в норме на сокращение миофибрилл. Это увеличивает потребность в энергообразовании, которая заведомо не может быть удовлетворена из-за ограничения возможностей доставки О₂ в ишемизированную зону миокарда по стенозированному венечному сосуду. Во-вторых, наряду с активацией анаэробного пути образования АТФ падает интенсивность окисления глюкозы – менее кислородоемкого пути образования АТФ по сравнению с окислением ЖК. В условиях ишемии это способствует нарушению процессов окислительного фосфорилирования, что, помимо уменьшения продукции АТФ, сопровождается интенсификацией образования свободно-радикальных форм кислорода. Последние, поступая из митохондрий в цитозоль, инициируют процессы перекисного окисления липидов с соответственным повреждением клеточных мембран, нарушением работы ионных насосов и ферментных систем – включая угнетение митохондриальной креатинкиназы, обеспечивающей транспорт уже произведенной АТФ из митохондрий в цитозоль. При дальнейшем усугублении ишемии блокируется и окисление жирных кислот, а затем (в фазе, предшествующей необратимому повреждению и некрозу клетки) – и анаэробный гликолиз, что означает полное исчерпание резервов энергообразования.
Таким образом, развитие миокардиальной ишемии сопровождается существенным, нарастающим пропорционально ее продолжительности нарушением образования, транспортирования и потребления АТФ с сопутствующим повреждением молекулярных структур клетки, что не только ограничивает функционирование последней, но и угрожает ее существованию.
Триметазидин (Предуктал MR) избирательно блокирует (путем угнетения 3КАТ-специфического фермента β-окисления) процесс окисления ЖК, в результате чего в кардиомиоцитах активируется по принципу реципрокного взаимодействия другой, связанный с меньшим потреблением О₂, биохимический путь образования АТФ – окисление глюкозы. Увеличение потребления глюкозы способствует предупреждению патогенных биохимических сдвигов (внутриклеточный ацидоз, перегрузка клетки ионами Са²⁺, дисфункция сократительных белков и ионных насосов, усугубление дефицита АТФ, повреждение мембран). Улучшению процессов окислительного фосфорилирования под влиянием триметазидина (Предуктала MR) сопутствует не только увеличение синтеза АТФ, но и уменьшение образования свободных радикалов и, соответственно, предупреждение их повреждающего действия на мембранные структуры клетки (рис. 1). Эти молекулярно-клеточные механизмы действия Предуктала MR находят отражение в его способности повышать устойчивость кардиомиоцитов к ишемии, то есть проявлять цитопротективные свойства: в зоне ограничения коронарного кровотока это способствует сохранению внутриклеточной АТФ и креатинфосфата, удлиняет время до появления ишемического повреждения/дисфункции миокарда и уменьшает выраженность последних. Клиническим эквивалентом вышеуказанного миокардиопротекторного действия триметазидина (Предуктала MR) является его способность достоверно повышать порог возникновения ЭКГ-признаков ишемии миокарда и ангинозной боли не только при тестировании в качестве монопрепарата, но и при добавлении к стандартной терапии бета-адреноблокаторами.
Наличие у триметазидина (Предуктал MR) вышеуказанных механизмов действия стало отправной точкой для изысканий, поставивших своей целью оценить его терапевтические возможности у другой категории пациентов – с ИБС и дисфункцией ЛЖ. Можно говорить сразу о нескольких предпосылках к разработке данного направления.
Во-первых, у пациентов с ИБС и хронически сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, несмотря на нередко наблюдающуюся трансформацию клинических проявлений заболевания («вытеснение» типичных ангинозных болей симптомами левожелудочковой недостаточности) продолжают регистрироваться эпизоды преходящей, часто безболевой, ишемии миокарда, сопровождающейся усугублением систолической дисфункции ЛЖ. Поэтому профилактическое применение у них Предуктала MR с его доказанным антиишемическим действием a priori представляется патогенетически оправданным. Во-вторых, биохимические и молекулярные сдвиги, характерные для гипертрофированной и дилатированной сердечной мышцы, в значительной мере совпадают с теми, которые развиваются в остро ишемизированнной зоне миокарда. Сюда, в частности, относятся подавление окисления глюкозы, угнетение работы важнейшего ионного насоса – Са²⁺-АТФазы саркоплазматического ретикулума, кальциевая перегрузка, нарушение синтеза и транспорта АТФ наряду с истощением резерва креатинфосфата, гиперпродукция свободных радикалов, генерализованное повреждение мембран кардиомиоцитов. Различие состоит в том, что при преходящей ишемии, свойственной пациентам со стабильной стенокардией напряжения, вышеуказанные изменения обычно наблюдаются в ограниченном участке миокарда, быстро нарастают и в случае своевременного (спонтанного или медикаментозного) ее купирования постепенно регрессируют. В декомпенсированном миокарде они носят более «приглушенный», однако, перманентный и генерализованный характер. Кроме того, хроническая активация симпато-адреналовой системы, свойственная как клинически развернутой, так и доклинической СН, стимулирует повышенное поступление в кровь СЖК и, соответственно, – захват их кардиомиоцитами, в результате чего в последних увеличивается доля менее эффективного (более кислородоемкого) пути образования энергии за счет окисления ЖК, а доля образования АТФ за счет более экономичного (менее кислородоемкого) окисления глюкозы – еще более падает.
Фундаментальной характеристикой декомпенсированного ЛЖ является хроническая и труднопреодолимая несостоятельность его энергообеспечения. «Декомпенсированное сердце – двигатель без топлива» – это образное определение известного клинического исследователя профессора S. Neubauer, оно достаточно точно отражает ситуацию с теми глубокими нарушениями синтеза, переноса утилизации АТФ и истощением запасов креатинфосфата, которые наблюдаются в миокарде больных с ХСН. Отношение содержания в миокарде креатинфосфата к содержанию АТФ, отражающее энергетический потенциал кардиомиоцитов, у больных с ХСН резко уменьшено, причем согласно исследованиям того же S. Neubauer с соавт. пациенты с наиболее низкими его значениями характеризуются более плохой выживаемостью в течение 30 мес наблюдения. Таким образом, принимая во внимание общность биохимических и молекулярных сдвигов, свойственных ишемизированному и хронически декомпенсированному миокарду, исследование эффективности триметазидина с его доказанным оптимизирующим действием на энергетический метаболизм миокарда в условиях ишемии, выглядит перспективным при систолической дисфункции ЛЖ. В-третьих, существенную роль в формировании систолической дисфункции ЛЖ у больных с ИБС играет феномен гибернированного, или «спящего», миокарда, состоящий в хроническом «выключении» из полноценного акта сокращения значительного числа кардиомиоцитов, находящихся в зоне перманентно сниженного коронарного кровотока. С патофизиологических позиций гибернация миокарда представляет собой адаптивный феномен, направленный на сохранение жизнеспособности клеток в условиях выраженного хронического нарушения их энергетического метаболизма. Для гибернированного миокарда характерно стойкое усиление анаэробного гликолиза, повышенный уровень образования свободных радикалов («оксидантный стресс») и индуцируемая последними активизация процесса «программированной» гибели кардиомиоцитов (апоптоза) при сохранении их способности отвечать на инотропную стимуляцию добутамином. Важно понимать, что гибернация миокарда рассматривается как состояние неполной адаптации к его гипоперфузии, поскольку характеризуется постепенным развитием в нем необратимых структурных изменений – апоптоза, некроза, фиброза. «Реабилитация» и включение кардиомиоцитов гибернированных зон миокарда в акт сокращения за счет продолжительного приема миокардиальных цитопротекторов, нормализующих их энергетический метаболизм, представляется патофизиологически обоснованным подходом к коррекции систолической дисфункции ЛЖ, обусловленной ИБС. Наличие у триметазидина выраженных антиоксидантных свойств и его способность через данный механизм подавлять апоптоз кардиомиоцитов также является аргументом в пользу изучения его эффективности у больных с коронарогенной дисфункцией ЛЖ.

– О чем же свидетельствуют результаты клинических исследований в данной области?
– Занимаясь лечением пациента с ХСН, врач одновременно решает несколько основных задач. К таковым относятся: устранение или смягчение клинической симптоматики; улучшение переносимости физических нагрузок, чему соответствует переход пациента из более высокого (клинически более тяжелого) функционального класса (ФК) в более низкий; улучшение функции ЛЖ и предотвращение прогрессирования его дилатации, объективизируемые данными эхокардиографии или иных соответствующих методов исследования; улучшение качества жизни, которое может быть объективизировано с помощью повторного заполнения (в динамике лечения) специальных стандартизованных анкет. Еще одной, не менее важной задачей является продление жизни пациента, шансы на которое являются более высокими, если врач применяет фармпрепараты, в отношении которых имеются твердые научные доказательства их способности снижать риск смерти пациентов данной категории. На сегодняшний день это ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы и антагонисты альдостерона. Поиск других лекарств, позволяющих рассчитывать на продление жизни больных с ХСН, разумеется, остается актуальным.
Первое пилотное сообщение о клиническом применении триметазидина (здесь и далее речь идет об оригинальном триметазидине – Предуктале MR, «Сервье») у пациентов с ХСН ишемического происхождения было опубликовано в 1990 г. L. Brottier и соавт.
R. Belardinelli и A. Purcaro (2001) сопоставляли влияние 2-месячного приема триметазидина и плацебо, присоединявшихся к стандартному лечению ХСН, на показатели эхокардиографии в состоянии покоя и во время пробы с введением малых доз добутамина у 38 постинфарктных больных со средней ФВ ЛЖ 33%. К концу срока наблюдения положительный ответ на добутамин, отражающий улучшение резерва сократимости жизнеспособных участков миокарда, обнаруживался на 30% чаще в группе оригинального триметазидина, чем в группе плацебо. Этот эффект лежал в основе отмеченного авторами достоверного улучшения глобальной систолической функции ЛЖ (конечно-систолический объем – КСО, индекс сократимости, ФВ) на высоте добутаминового теста. ФВ и КСО ЛЖ в состоянии покоя в группе оригинального триметазидина в отличие от группы плацебо также достоверно улучшались, при этом не влияли на величины ЧСС и АД.
В исследовании C. Vitale и др. (2004) присоединение к стандартной терапии ХСН и последующий 6-месячный прием оригинального триметазидина пожилыми пациентами с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ сопровождался увеличением ФВ ЛЖ с 29 до 44% в отличие от группы плацебо, в которой ФВ ЛЖ снизилась; этому сопутствовало достоверное улучшение показателей диастолического расслабления ЛЖ (скорость раннего диастолического расслабления, время изоволюмической релаксации, пиковая скорость потока в легочных венах) только в группе оригинального триметазидина.
В исследовании Н. Sysakyan и др. (2007) на фоне 3-месячного приема Предуктала MR в стандартной дозе 70 мг в сутки у пациентов с ХСН II-III классов по NYHA наблюдалось достоверное возрастание ФВ ЛЖ с 34,5 до 38% в отличие от группы плацебо, в которой ФВ достоверно не изменилась. В исследовании Р. DiNapoli и др. (2005) прием оригинального триметазидина в дополнение к стандартной терапии ХСН (100% пациентов принимали диуретики, 90% – ингибиторы АПФ, более 50% – бета-адреноблокаторы) обусловливал (в отличие от пациентов группы сравнения, получавших аналогичное базисное лечение) возрастание ФВ и снижение функциональных объемов ЛЖ, которые достигли статистических различий по отношению к группе контроля к 12 месяцам лечения. Вышеуказанные статистические различия сохранялись и к окончанию 18-месячного наблюдения больных. В наиболее масштабном на сегодняшний день клиническом исследовании оригинального триметазидина при коронарогенной систолической дисфункции ЛЖ (с ангиографически подтвержденной ИБС во всех 200 случаях) прием препарата в течение 24 месяцев сопровождался увеличением ФВ ЛЖ (определявшейся с помощью однофотонной эмиссионной томографии) на 23% при отсутствии существенных изменений таковой в группе плацебо (T. El Kady и др., 2005).
В целом ряде исследований длительный прием оригинального триметазидина больными с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ в отличие от группы плацебо или контроля ассоциировался с достоверным улучшением их клинико-функционального статуса в виде снижения класса по NYHA (L. Brottier и др., 1990; C. Vitale и др., 2004; Di Napoli и др., 2005, 2007). В исследовании C. Vitale и др. (2004) 6-месячный прием оригинального триметазидина сопровождался достоверным улучшением стандартизованного показателя качества жизни.
Т. El Kady и др. (2005) сообщили о различиях не только в частоте ангинозных приступов и потреблении нитратов, но и в длительности выполнения тредмил-теста и общего объема выполненной работы у пациентов с коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение.
Результаты другого, опубликованного в США в 2006 г. исследования показали, что комбинирование оригинального триметазидина со стандартной 8-месячной программой физических тренировок потенцирует влияние последних на физическую работоспособность у пациентов с ИБС и сниженной ФВ ЛЖ.
Недавно было показано (P. Di Napoli и соавт., 2007), что прием оригинального триметазидина (присоединяемого к лечению диуретиками, ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами) пациентами с коронарогенной ХСН в течение полугода сопровождается снижением примерно вдвое высокочувствительного маркера миокардиальной дисфункции – циркулирующего мозгового натрий-уретического пептида (НУП) – при отсутствии подобной динамики в сопоставимой группе больных, принимавших плацебо.
Принципиально важно, что в 2006 г. группой исследователей из Милана во главе с G. Fragasso впервые в клинических условиях был продемонстрирован энергосберегающий эффект оригинального триметазидина у пациентов с хронической систолической СН в 100% случаев, получавших стандартное лечение комбинацией ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора. С помощью МР спектроскопии с 31Р выявлены достоверно более высокие (на 33%) величины отношения креатининфосфат/АТФ в миокарде у пациентов, получавших в течение 3-месяцев триметазидин по сравнению с больными, получавшими плацебо. Это сочеталось с достоверно более низким классом по NYHA и более высокой ФВ ЛЖ к концу периода наблюдения в группе больных, принимавших оригинальный триметазидин (рис. 2).
Наиболее сложной, предполагающей включение в соответствующие клинические испытания значительного числа пациентов, является оценка влияния того или иного лекарственного средства на долгосрочную выживаемость и госпитализируемость пациентов с ХСН. К настоящему времени мы располагаем результатами трех клинических исследований, охвативших в общей сложности 308 больных, в которых анализировалось влияние длительного приема оригинального триметазидина на смертность и частоту госпитализаций пациентов с коронарогенной ХСН.
Впервые об уменьшении кумулятивного показателя частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций у больных с коронарогенной ХСН за 6-месячный период приема оригинального триметазидина в сравнении с приемом плацебо сообщили C. Vitale и др. (2004). В строго рандомизированном (группы были сопоставимыми по 18 клинико-демографическим и гемодинамическим параметрам) исследовании (Т. El Kady и соавт., 2005) была обнаружена статистически высокодостоверная разница между числом выживших за 2-летний период наблюдения пациентов c ХСН в группе «стандартная терапия + оригинальный триметазидин» (92 человека из 100) по сравнению с группой больных, получавших только стандартную терапию (62 человека из 100) (рис. 3).
Наконец, в наибольшем по продолжительности испытании (48 месяцев), выполненном в специализированной клинике сердечной недостаточности в Генуе (Италия) P. Di Napoli с соавт. (2007), прием оригинального триметазидина в дополнение к стандартной терапии в течение 4 лет сопровождался достоверным, более чем двукратным снижением числа смертельных исходов (на 56%) и почти двукратным снижением случаев госпитализаций пациентов в связи с усугублением СН (на 47%) по сравнению с пациентами, принимавшими только стандартное лечение (диуретик, ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор).
Приведенные результаты можно расценивать как доказательство наличия у триметазидина (Предуктал MR – усовершенствованная и единственная в Украине форма оригинального триметазидина) жизнепродлевающего потенциала применительно к больным с коронарогенной дисфункцией ЛЖ, который должен получить подтверждение в соответствующем специально спланированном мультицентровом испытании.

– Какой должна быть сегодня тактика врача относительно назначения Предуктала MR пациентам с ИБС, осложненной дисфункцией ЛЖ?
– На сегодняшний день существует достаточное количество научных данных, свидетельствующих о том, что длительный прием Предуктала MR в дополнение к стандартной (обязательной оговоренной официальными рекомендациями) терапии может быть клинически полезным у пациентов с коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ, в том числе сопровождающейся проявлениями ХСН. Хочу подчеркнуть, что речь идет о лечении упомянутым оригинальным препаратом, поскольку во всех научных исследованиях, результаты которых нами обсуждались, использовался именно он. Вышеупомянутые данные клинических исследований, в сочетании с отсутствием влияния этого препарата на системную гемодинамику (ЧСС, АД) и реальных противопоказаний к назначению, а также очень низкой частотой проявлений побочного действия делают Предуктал MR практически идеальным средством дополняющей фармакотерапии таких пациентов. Не исключено, что по мере накопления знаний о клинической фармакодинамике триметазидина при ИБС, осложненной ХСН, показания к его назначению у данной категории больных будут уточняться и расширяться. Так, уже сегодня существует достаточно теоретических и клинических предпосылок к более широкому применению Предуктала MR при дисфункции ЛЖ у пациентов с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом. Однако это уже тема для отдельной беседы.

Подготовил Олег Мазуренко

Номер: № 3/1 Березень - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»