27 березня, 2015

Риск кровотечений из верхнего отдела пищеварительной системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, традиционных НПВП, ацетилсалициловой кислоты и их комбинаций

Автори:

A. Lanas, L.A. Garcіa-Rodrіguez, M.T. Arroyo et al.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) связано с риском кровотечений из верхнего отдела пищеварительной системы (КВОПС). Предпосылкой для разработки НПВП, селективно блокирующих циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), – коксибов – стала необходимость уменьшить или исключить серьезные побочные реакции со стороны верхнего отдела пищеварительной системы. Для оценки частоты КВОПС при применении этих препаратов было проведено три исследования. Однако их результаты не внесли каких-либо серьезных изменений в клиническую практику. Поскольку в данных исследованиях не было контрольной группы пациентов, получавших плацебо, не представляется возможным непосредственно оценить дополнительный риск гастроинтестинальных осложнений, связанных с применением коксибов. Кроме того, дозы препаратов, используемые в этих исследованиях, были выше, чем обычно применяемые в клинической практике. В предыдущих клинических испытаниях также не был учтен тот факт, что больные с множественными факторами риска обычно принимают НПВП совместно с другими препаратами (антиагрегантами, антикоагулянтами и др.).
С недавнего времени активно обсуждается профиль безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП. Поводом для таких дебатов явилось недавно установленное повышение сердечно-сосудистого риска при применении некоторых коксибов, а также мнение об относительности преимуществ данных препаратов по влиянию на пищеварительную систему. Таким образом, существует потребность в определении фактического риска гастроинтестинальных осложнений при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, что довольно часто встречается в реальных условиях. Углубленная информация о преимуществах и рисках при применении различных препаратов поможет врачам в принятии обоснованных клинических решений.
Основная цель данного исследования – определение числа случаев КВОПС, обусловленных применением коксибов в условиях, соответствующих реальной клинической практике. Вторичными целями было установление и сравнение количественного риска КВОПС при использовании традиционных НПВП, ацетилсалициловой кислоты, других антитромбоцитарных средств, антикоагулянтов и различных комбинаций этих препаратов.

Дизайн исследования и участникии
Исследование случай-контроль с проспективным выявлением случаев и ретроспективным сбором данных проводилось на базе лечебных учреждений в 2001-2004 гг. Подбор участников исследования проводился в сети больниц, объединенных Испанской ассоциацией гастроэнтерологов. Критериям включения соответствовали пациенты в возрасте 20-85 лет, без анамнестических данных о заболеваниях печени, нарушениях гемокоагуляции и злокачественных новообразованиях в течение предшествующих 5 лет.

Результаты
Демографические данные и наличие язв в анамнезе
Были собраны данные о 2800 случаях КВОПС и о 5600 пациентах контрольной группы, из них подверглись анализу данные о 2777 и 5532 пациентах соответственно, отвечающих всем критериям включения. Около 75% пациентов из группы больных с КВОПС были старше 50 лет. Средний возраст в обеих группах составил 61 год. На рисунке 1 показан относительный риск КВОПС, скорректированный по полу, курению и анамнезу пептической язвы. В 53% случаев источник кровотечения локализовался в двенадцатиперстной кишке, в 41% – в желудке, в 5% случаев было выявлено кровотечение двойной локализации, в 1% – точной локализации не установлено. Дуоденальная язва была обнаружена в 52% случаев, язва желудка – в 34%, язвы двойной локализации – в 4%, острые эрозивные повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны – в 10%. Эндоскопические признаки кровотечения (тип I или II по Форресту) наблюдались у 1118 пациентов (из них в 33% случаев – активное кровотечение, в 33% – видимый сосуд и в 34% – фиксированный тромб-сгусток). У 1210 пациентов диагностировали язву (тип III по Форресту) или острое повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. У 449 пациентов отсутствовали данные эндоскопического статуса по Форресту. Во время эндоскопической процедуры забор материала для тестов на H. pylori был проведен в 62% случаев, положительный результат этих тестов получен в 64% биоптатов.

НПВП, коксибы и ацетилсалициловая кислота
На рисунке 2 показана частота применения НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты) и дана оценка относительного риска КВОПС при их использовании. Общий относительный риск КВОПС при применении НПВП составил 5,3. К наиболее важным факторам, которые могли бы повлиять на относительный риск КВОПС, относятся наличие пептической язвы и сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы. После удаления этих двух переменных из полной логистически-регрессионной модели относительный риск КВОПС при применении НПВП снизился с 5,3 до 3,9. Относительный риск КВОПС зависел от дозы НПВП и был существенно выше у пациентов, принимающих НПВП с длительным периодом полувыведения (табл. 1).
Среди НПВП самый низкий риск КВОПС был отмечен при применении диклофенака, ацеклофенака и ибупрофена, тогда как при использовании кеторолака и пироксикама риск был наиболее высок (табл. 2). При применении коксибов относительный риск КВОПС повышается незначительно. При применении рофекоксиба относительный риск КВОПС повышен (2,1), тогда как для целекоксиба он составил 1,0 (табл. 3). При сравнении группы пациентов, принимающих традиционные НПВП, с больными, получающими коксибы, установлено, что относительный риск КВОПС составляет 4,4. Относительный риск КВОПС при применении аналгетиков составил 1,4 для метамизола (анальгина) и 0,9 для парацетамола (рис. 3).
Таким образом, при применении ацетилсалициловой кислоты (во всех дозах) отмечали высокий риск КВОПС, сходный с таковым при использовании НПВП. Данные, представленные в таблице 4, свидетельствуют о зависимости КВОПС от дозы препаратов. Самый низкий относительный риск КВОПС отмечался при применении ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе (100 мг/сут). На рисунке 3 показана разница в зависимости относительного риска КВОПС от применения различных типов НПВП.

Комбинация НПВП, коксибов и ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе
Одновременное применение НПВП или коксибов и ацетилсалициловой кислоты с кардиопротективной целью сопровождается относительным риском КВОПС, который превосходит простой аддитивный эффект препаратов (табл. 5). Индекс синергичного взаимодействия составил 1,6 для НПВП/ацетилсалициловой кислоты и 5,2 для коксибов/ацетилсалициловой кислоты. Данных о взаимодействии между ацетилсалициловой кислотой в кардиопрофилактической дозе и отдельными НПВП или коксибами до недавнего времени было недостаточно. Кроме того, степень взаимодействия зависит от конкретного НПВП. Одновременное применение диклофенака и ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе сопровождалось самым низким относительным риском КВОПС среди пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту и один из пяти наиболее часто используемых НПВП, – 5,7.

Применение других лекарственных средств
Другие антитромбоцитарные средства (клопидогрель или тиклопидин) применяли 3,9% пациентов основной и 1,5% больных из контрольной группы. Относительный риск КВОПС при применении тиенопиридинов (клопидогреля, тиклопидина) составил 2,8. Степень взаимодействия между НПВП и клопидогрелем или тиклопидином (относительный риск 15,2) была сходна с таковой, которая наблюдалась при применении низких доз ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридинов (относительный риск 16,4).
Применение пероральных антикоагулянтов из группы дикумаринов сопровождается дозозависимым повышением риска КВОПС (табл. 6). При одновременном использовании антикоагулянтов и НПВП относительный риск составил 19,3. Подкожное применение низкомолекулярных гепаринов сопровождалось незначительным повышением риска КВОПС (относительный риск 1,3). Пероральное применение стероидов не было связано с повышением риска КВОПС, мы также не обнаружили их взаимодействия с НПВП. Использование ингибиторов протонной помпы сопровождалось существенным снижением риска КВОПС (относительный риск 0,3). Одновременное применение ингибиторов протонной помпы и НПВП не было связано с повышением относительного риска КВОПС (относительный риск 0,9).

Модификация эффекта НПВП в зависимости от возраста, пола и наличия язв в анамнезе
Относительный риск КВОПС, связанный с применением НПВП, практически не отличался у пациентов разных возрастных групп. Относительный риск КВОПС при применении НПВП у мужчин составил 5,1, тогда как у женщин – 5,7. Была установлена зависимость относительного риска КВОПС при приеме различных НПВП от наличия в анамнезе пептической язвы. Применение НПВП пациентами с наличием пептической язвы (неосложненной или с кровотечением/перфорацией) в анамнезе сопровождалось относительным риском КВОПС, равным 4,6, а у пациентов без такого анамнеза – 5,6.

Обсуждение
В данном исследовании установлено, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождается незначительным повышением риска КВОПС вследствие пептических повреждений слизистой оболочки верхнего отдела пищеварительной системы. Так, при применении рофекоксиба относительный риск повышается в 2 раза, в то же время применение целекоксиба не сопровождается повышением риска. Относительный риск КВОПС при приеме целекоксиба сопоставим с таковым при применении парацетамола или комбинации НПВП с ингибиторами протонной помпы. В итоге относительный риск КВОПС, наблюдающийся при использовании коксибов, был ниже, чем при применении НПВП или ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе. Также важно отметить, что применение НПВП с длительным периодом полувыведения сопровождается большим относительным риском КВОПС по сравнению с использованием НПВП с коротким периодом полувыведения независимо от суточной дозы.
Среди традиционных НПВП самый низкий риск КВОПС был отмечен при применении диклофенака, ацеклофенака и ибупрофена. Прием других НПВП сопровождался более высоким риском КВОПС. Наши результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что при применении пироксикама и кеторолака отмечается самый высокий риск КВОПС. Также необходимо отметить, что применение мелоксикама (15 мг/сут – доза, используемая у 70% пациентов из контрольной группы) характеризуется относительным риском КВОПС, сходным с таковым у традиционных НПВП. Эти наблюдения представляют интерес, поскольку в некоторых странах диклофенак и ацеклофенак применяются не столь широко или вообще не зарегистрированы (например, в США). В то же время такой НПВП, как мелоксикам, после отзыва рофекоксиба с рынка назначают все чаще. Вероятно, этому способствовал основывавшийся на дефиците данных сравнительных исследований миф о том, что этот препарат безопаснее других НПВП.
В нашем исследовании из всех НПВП наиболее часто применялась ацетилсалициловая кислота. Данный факт согласуется с общей тенденцией, описанной в других современных исследованиях, и указывает на некоторые важные аспекты клинической практики. Во-первых, использование ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе является причиной около 15% всех КВОПС в Испании, что представляет серьезнейшую проблему. Во-вторых, несмотря на то, что прием ацетилсалициловой кислоты в «аналгетических» дозах >500 мг/сут (в большинстве случаев это безрецептурное применение) составляет менее одной трети всех случаев ее использования, он связан с такой же частотой КВОПС, как и прием этого препарата в кардиопрофилактической дозе. Это объясняется высоким дополнительным риском КВОПС при использовании ацетилсалициловой кислоты в таких высоких суточных дозах. Эти данные являются важным фактом, которому не уделялось достаточного внимания в предыдущих обсервационных исследованиях, и служат поводом для обсуждения клиницистами необходимости ограничения для пациентов доступности ацетилсалициловой кислоты в высоких дозировках.
В клинических исследованиях, проведенных ранее, были получены противоречивые результаты. В исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research) применение рофекоксиба (50 мг/сут) сопровождалось снижением риска КВОПС по сравнению с использованием напроксена (500 мг 2 раза в сутки). В то же время в исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) снижение частоты КВОПС при приеме целекоксиба статистически не отличалось от такового при применении стандартных НПВП.
Впоследствии в нескольких обсервационных исследованиях было показано, что использование целекоксиба характеризовалось меньшим риском желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с традиционными НПВП, но не было общей точки зрения относительно риска КВОПС при применении рофекоксиба. В отличие от некоторых из указанных исследований, в которых использовали компьютерные базы данных, мы оценивали риск КВОПС, связанный с использованием коксибов, НПВП, ацетилсалициловой кислоты и их комбинации, по сообщениям пациентов.
В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что применение коксибов в высоких терапевтических дозах в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе сопровождалось такой же частотой гастроинтестинальных осложнений, как и прием высокой дозы традиционного НПВП с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе. Нами установлен факт, что комбинация ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе с любым из НПВП или коксибов в стандартной дозе потенцирует риск КВОПС значительнее, чем можно ожидать от простого аддитивного эффекта этих препаратов. Это наблюдение служит подтверждением гипотезы о том, что преимущества коксибов перед НПВП по влиянию на пищеварительную систему обусловлены отсутствием антитромбоцитарного эффекта; при комбинации с антитромбоцитарными средствами коксибы теряют свои преимущества в безопасности. Однако степень взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой в кардиопрофилактической дозе и разными НПВП может варьировать. Нами установлено, что одновременное применение диклофенака с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе характеризуется самым низким относительным риском КВОПС по сравнению с таковым у комбинации ацетилсалициловой кислоты и традиционных НПВП. Поэтому вполне возможно, что подобные закономерности могут наблюдаться и для селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб vs рофекоксиб), но ограниченное число участников нашего исследования, получавших одновременно ацетилсалициловую кислоту в кардиопрофилактической дозе и коксибы, не позволило провести такой анализ.
Нами также установлено, что использование других антитромбоцитарных средств не сопровождается меньшим риском КВОПС, чем применение ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе. К тому же, одновременный прием антитромбоцитарных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты) с традиционными НПВП также потенцирует риск КВОПС, свидетельствуя в пользу предположения о том, что антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе – основной механизм, ответственный за повышение риска КВОПС. Также было установлено, что преобладало число больных с кровоточащими дуоденальными, а не гастральными язвами. Таким образом, у большинства пациентов, у которых возникли кровотечения при применении антитромбоцитарных средств, в анамнезе могли быть язвы двенадцатиперстной кишки, вызванные H. pylori. Эти данные дополняют результаты недавних небольших исследований, в которых установлено, что у пациентов высокого риска применение клопидогреля сопровождалось более высокой частотой КВОПС, чем при приеме комбинации ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе с эзомепразолом. Также важно отметить, что применение все шире используемой комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты в нашем исследовании сопровождалось повышением риска КВОПС. Наконец, нами установлено, что применение пероральных антикоагулянтов является независимым фактором риска КВОПС, и при их комбинации с НПВП происходит повышение риска.
Кроме того, в нашем исследовании установлено, что относительный риск, связанный с применением НПВП, варьирует в зависимости от наличия пептической язвы, которое было основным независимым фактором риска КВОПС. Присутствие этого основного фактора риска уменьшает роль других факторов риска. Таким образом, следует помнить, что исходная частота язвенных кровотечений намного выше у больных с наличием язв в анамнезе, чем у пациентов без такого анамнеза. Поэтому больные с язвой в анамнезе имеют больший дополнительный риск КВОПС при применении НПВП.
Подводя итог, необходимо отметить, что наши данные служат дополнительным основанием для оценки относительной гастроинтестинальной безопасности различных противовоспалительных средств. Теперь, когда установлено, что при применении коксибов и некоторых традиционных НПВП может повышаться риск серьезных кардиоваскулярных событий, все риски и преимущества при применении традиционных НПВП и коксибов необходимо оценить заново. Установленное в данном исследовании незначительное повышение риска КВОПС при применении коксибов и при приеме комбинации ингибиторов протонной помпы с традиционными НПВП служит основанием для предпочтительного применения таких препаратов и комбинаций в том случае, когда уменьшение риска гастроинтестинальных осложнений является основной задачей. С другой стороны, значительная часть пациентов с кардиоваскулярными факторами риска будет применять ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе, а в нашем исследовании установлено, что преимущество коксибов в таком случае нивелируется. Поскольку при использовании коксибов и некоторых традиционных НПВП наблюдается незначительное увеличение частоты сердечно-сосудистых событий, желательно проявлять особую осторожность при применении этих препаратов у пациентов группы риска до получения новых научных данных по этой проблеме. Результаты нашего исследования также свидетельствуют о том, что применение других антитромбоцитарных средств как в монотерапии, так и в комбинации с традиционными НПВП не может считаться более безопасной альтернативой использованию в данных режимах лечения ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Статья напечатана в сокращении.

Gut 2006; 55: 1731-1738.

Оригинал статьи предоставлен представительством фармацевтической компании «Берлин-Хеми Менарини» в Украине.

Перевод с англ. Олега Мазуренко

Номер: № 3/1 Березень - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»