Головна Cтатины: три дискуссии 2008 года

27 березня, 2015

Cтатины: три дискуссии 2008 года

Автори:
А.Э. Багрий, д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней, общей практики и семейной медицины Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького

А.Э. БагрийВ практике лечения целого ряда заболеваний внутренних органов статины занимают одно из ключевых мест. Особенно это касается кардиологии, где они представляют обязательный элемент в комплексном лечении больных со всеми вариантами острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической ишемической болезни сердца (ИБС), после процедур реваскуляризации, у лиц с артериальной гипертензией (АГ), с сахарным диабетом (СД), у перенесших ишемические инсульты и транзиторные ишемические атаки. Позицию одного из наиболее востребованных препаратов этой группы последние годы стабильно удерживает аторвастатин. Оснований для ослабления этой прочной позиции сегодня нет; более того, сложно представить появление таких оснований в течение ближайших нескольких лет. Практически единственной проблемой в плане конкуренции для производителя оригинального аторвастатина (на отечественном фармацевтическом рынке – Липримар) сейчас есть и, вероятно, будут пока оставаться лишь генерики этого препарата, но не оригинальные статины других авторитетных производителей – слишком велик разрыв в уровнях доказательной базы в отношении благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, слишком велик опыт применения Липримара при различных клинических ситуациях, слишком убедительны представленные для него данные о безопасности. Во многом благодаря Липримару за последние годы во всем мире непрерывно увеличивается авторитет группы статинов в целом. Для иллюстрации оттенков такого отношения в таблице 1 приведено несколько высказываний крупных экспертов-кардиологов на эту тему в 2008 г.
Далее в настоящей статье представлено обсуждение трех ранее не достаточно широко обсуждавшихся вопросов, касающихся статинов, внимание к которым привлечено исследованиями 2008 г.

Дискуссия 1.
Место статинов при хронической сердечной недостаточности
После получения в 2007 г. результатов крупного исследования CORONA (5011 больных с ишемической ХСН, из них 60% – после инфаркта миокарда, эти больные в добавление к оптимальному лечению получали розувастатин – 10 мг/сут или плацебо без значимых различий во влиянии на прогноз) проблема применения статинов при ХСН уже обсуждалась в публикациях отечественных ученых. Недавно к уже имеющимся добавились данные исследования GISSI-HF (табл. 2), в котором розувастатин в той же дозе, но уже у лиц с различной (ишемической и неишемической) этиологией ХСН вновь не показал снижения частоты ни первичной, ни вторичных конечных точек.
В настоящее время статины не занимают самостоятельную позицию в лечении ХСН. В то же время среди рекомендаций экспертов Европы и США по ХСН звучат фразы (табл. 3), которые позволяют говорить об использовании статинов, по крайней мере, у части больных с ХСН ишемического генеза.
Затронув вопрос о международных рекомендациях, нельзя не указать на то, что авторы обязательно отмечают в преамбуле, что положения данных документов ни в коей мере не являются догмой, но, скорее, нацеливают врача на принятие более правильного решения. Во всех случаях, и в частности в случае назначения статина конкретному больному с ХСН, решение принимает только сам врач.
Вероятно, решение о назначении статина при ХСН может зависеть от нескольких факторов (этиология, функциональный класс и вариант ХСН, наличие сопутствующих заболеваний). С учетом уже имеющихся на момент опубликования настоящей работы факторов рассмотрим каждый из них более подробно.
А. Этиология ХСН. В большинстве исследований статины оценивались у больных, развитие ХСН у которых было связано с ИБС. Именно у больных с ишемической ХСН получены результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) TNT (аторвастатин) и CORONA (розувастатин) об уменьшении частоты госпитализаций по поводу ХСН на фоне статинов. Для неишемической ХСН (в частности, для больных, имеющих в качестве основного заболевания дилатационную кардиомиопатию) данных доказательной медицины о влиянии статинов на прогноз пока нет (данные GISSI-HF не убедительны); имеются лишь результаты нескольких ретроспективных исследований. Таким образом, при ишемической ХСН, по крайней мере, в части случаев (пункты Б-Г, рис.) использование статинов вполне показано; при неишемической – возможно (на усмотрение врача).
Б. Функциональный класс ХСН. Имеющиеся РКИ (TNT, CORONA, GISSI-HF) включали преимущественно больных со II-III ФК ХСН (в исследовании CORONA лишь 1,5% больных имели IV ФК). Поскольку у таких больных на фоне статинов продемонстрировано снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН, именно им показано назначение статинов. Опасения в отношении возможного неблагоприятного влияния статинов на прогноз у больных с I ФК ХСН нивелированы данными РКИ TNT и CORONA об отсутствии такового у больных с более тяжелыми ФК ХСН. Лишь пациентам с IV ФК ХСН до получения результатов дополнительных исследований, скорее, не следует назначать статины.
В. Вариант ХСН. При ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ в тех случаях, когда развитие ХСН связано с ИБС или с артериальной гипертензией, статины, вероятно, могут использоваться так же, как и для лечения больных без ХСН. Несмотря на то что доказательной базы для таких пациентов пока не существует (она может появиться после получения результатов исследования GISSI-HF), с учетом данных уже имеющихся РКИ со статинами при ИБС и АГ, а также данных о позитивном влиянии статинов (в частности, Липримара) на процессы фиброзирования миокарда можно предположить, что статины у таких больных могут быть полезны. Для лечения больных с другими вариантами ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ (например, на фоне гипертрофической кардиомиопатии) какие-либо определенные данные о возможности применения статинов не представлены. При лечении больных с ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ решение о назначении статинов должно приниматься с учетом факторов, представленных в пунктах А, Б и Г (рис.).
Г. Сопутствующие состояния. Наличие таких сопутствующих состояний, которые сами являются показаниями для применения статинов, говорит в пользу их назначения (с учетом пунктов А-В). К этим состояниям могут быть отнесены СД, АГ, хроническая болезнь почек (ХБП), гиперлипидемия. Статины не следует назначать больным с активными поражениями печени.

Дискуссия 2.
Место статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
До недавнего времени наиболее известными исследованиями, посвященными оценке влияния статинов на прогноз у лиц среднего возраста, еще не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, были WOSCOPS и AFCAPS/TexCAPS (оба рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые). Первое из них (1995 г.) включало 6595 больных с гиперхолестеринемией, но без клинических проявлений ИБС, которые получали правастатин или плацебо; было отмечено существенное уменьшение риска развития коронарных осложнений (на 31%, р<0,001) и снижение частоты развития СД 2 типа (на 30%, р<0,01). Во втором (1998 г.) – 6605 лиц с нормальными или несколько повышенными уровнями холестерина, не имевших клинических проявлений атеросклеротических сосудистых поражений, получали ловастатин или плацебо; прием ловастатина в сравнении с плацебо приводил к значительному уменьшению риска кардиоваскулярных осложнений (на 32-47% р<0,001) и снижению сердечно-сосудистой смертности (на 33%, р=0,033). Полученные в этих (и еще нескольких подобных) исследованиях данные послужили основанием для формирования точки зрения о возможности применения статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (особенно у лиц, имеющих какие-либо дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска).
Эта точка зрения находит достаточно мощное подтверждение в 2008 г. после опубликования результатов исследования JUPITER (табл. 4), которые в течение ближайшего времени будут являться предметом активного обсуждения в среде отечественных и зарубежных кардиологов. Необходимо остановиться на некоторых комментариях к этому исследованию:
1. JUPITER – очень крупное РКИ с продуманным протоколом. Это – первое из трех завершившихся к настоящему моменту больших исследований с применением розувастатина, где препарат продемонстрировал положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз.
2. После JUPITER розувастатин получает необходимый ему объем данных доказательной медицины об улучшении сердечно-сосудистого прогноза.
3. Розувастатин в дозе 20 мг/сут демонстрировал хорошую переносимость, сравнимую с плацебо. Обращает на себя внимание статистически значимое увеличение количества случаев СД в группе розувастатина.
4. С учетом результатов JUPITER можно ожидать отчетливого расширения сферы применения розувастатина. Ранее в ведущих западных странах его основная позиция состояла в лечении значимых гиперлипидемий. Сейчас же прогнозируется существенное увеличение зарегистрированных показаний – главным образом за счет первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых лиц даже без гиперлипидемии (но при повышенных уровнях при высокочувствительном анализе концентрации С-реактивного протеина – hs-СРП). Поскольку розувастатин пока не имеет полученных в крупных РКИ доказательств улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных с хронической ИБС, острым коронарным синдромом, СД, АГ, эти ситуации по-прежнему остаются за пределами его зарегистрированных показаний.
5. Дискутабельна «целевая группа» для назначения розувастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Если следовать протоколу JUPITER, то необходимым элементом отбора лиц для лечения розувастатином является оценка уровней СРП, причем именно при высокочувствительном анализе. Этот лабораторный метод не является рутинным и широко доступным не только в Украине, но и зарубежом. В соответствии с действующими Рекомендациями по оценке сердечно-сосудистого риска определение hs-СРП является лишь второстепенным, но не обязательным компонентом такой оценки.

Дискуссия 3.
Выбор статинов для применения у различных категорий пациентов
В различных международных рекомендациях, где упоминается эта группа препаратов (например, касающихся различных вариантов ИБС, АГ, СД 2 типа и др.), фигурирует общий термин «статины», что предполагает возможность для врача выбора практически любого из присутствующих на фармацевтическом рынке лекарственных средств обсуждаемой группы. Однако нужно принять во внимание то, что в западных странах выбор врачом конкретного препарата должен базироваться (в числе прочих оснований) на наличии у этого препарата зарегистрированных показаний для назначения в той или иной клинической ситуации. Эти показания регулярно пересматриваются соответствующими организациями (в мире среди них наиболее авторитетной считают Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) США), базой для обновлений служат обычно результаты рандомизированных исследований. Подобной практики в нашей стране не существует – среди показанных в данной ситуации препаратов соответствующего класса конкретное лекарственное средство врач выбирает, основываясь на своих знаниях (сейчас все в большей степени полученных при участии заинтересованных фармацевтических компаний), опыте и личных предпочтениях. В таблице 5 приведены зарегистрированные в Украине показания к использованию различных статинов (данные компаний, представляющих оригинальные статины, по состоянию на 1 января 2009 г.).
Суммируя представленную выше информацию, можно говорить о том, что полученные в 2008 г. данные новых исследований представляют заметную ценность для клинициста, они уточняют представления о месте статинов при ХСН, позволяют более четко определить позиции отдельных представителей класса статинов. Еще раз подчеркнем очень широкие возможности применения статинов в клинике внутренних болезней. Здесь уместно привести мнение McMurray (2008) о том, что «статины представляют класс лекарственных препаратов, которым может гордиться современная медицина».

Номер: № 3/1 Березень - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»