27 березня, 2015
Особенности дизайна исследования UPLIFT:
масштабность, длительность, тщательность
Социальные и экономические проблемы, возникающие в результате поздней
диагностики и малоэффективного лечения хронического обструктивного заболевания
легких (ХОЗЛ), ввиду своей актуальности обусловили необходимость проведения
крупных клинических исследований.
28-30 ноября 2008 г. в ходе научно-практической конференции «Результаты
исследования UPLIFT – новые возможности в лечении ХОЗЛ» ведущие ученые в области
пульмонологии представили доклады, в которых осветили дизайн и результаты
крупного исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on
Function with Tiotropium), а также разные аспекты лечения ХОЗЛ.
Директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины,
главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, академик АМН Украины, доктор
медицинских наук, профессор Юрий Иванович Фещенко рассказал о клиническом
течении ХОЗЛ, а также о целях и дизайне исследования UPLIFT.
– ХОЗЛ характеризуется диффузным поражением дыхательных путей и
прогрессирующим ограничением их проходимости. Хроническое воспаление,
ремоделирование и сужение мелких дыхательных путей обусловливают их обструкцию,
которая состоит из обратимого и необратимого компонентов. Спазм гладких мышц и
отек слизистой оболочки бронхов составляют обратимый компонент бронхообструкции.
Необратимый компонент формируется вследствие развития эмфиземы и
перибронхиального фиброза.
Деструкция паренхимы легких, снижение их эластической отдачи уменьшают
возможность удержания дыхательных путей открытыми во время выдоха. Возникающие в
результате этих процессов нарушения легочной вентиляции и газообмена, а также
феномен гиперинфляции легких приводят к ограничению полноценного вдоха и
продолжительности выдоха. На этом этапе появляется главный симптом ХОЗЛ –
одышка, которая изначально беспокоит больного при физической нагрузке, а в
дальнейшем – в состоянии покоя (рис. 1).
Большинство пациентов обращаются к врачу именно на этом этапе заболевания, когда
многие симптомы уже необратимы, а результат лечения носит непродолжительный и
неустойчивый характер.
О такой ситуации свидетельствовали как данные предыдущих клинических
исследований, так и практический опыт врачей. Однако результаты исследования
UPLIFT, представленные в октябре 2008 г. в ходе очередного конгресса
Европейского респираторного общества (ERS) в г. Берлине, принесли новые надежды
специалистам в области пульмонологии. Подобных показателей не удавалось получить
ни в одном другом испытании, изучавшем эффекты лечения ХОЗЛ при помощи разных
препаратов.
Дизайн исследования UPLIFT
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании
UРLIFT, включавшем 5993 пациента с различными стадиями ХОЗЛ, изучали
долгосрочные эффекты применения ингаляционного антихолинергического препарата
длительного действия тиотропия бромида (Спирива®, «Берингер Ингельхайм») в дозе
18 мкг/сут. В исследовании участвовали 487 клинических центров из 37 стран,
протокол лечения был одобрен этической комиссией каждого центра.
Цель
Основной целью исследования было изучение возможностей препарата в отношении
влияния на темпы падения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в
промежутке времени.
В ходе исследования также определяли: время до первого обострения и
госпитализации, скорость снижения жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной
жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), частоту обострений ХОЗЛ и связанных с ними
госпитализаций, общую и респираторную смертность.
Большое внимание уделялось качеству жизни, связанному с состоянием здоровья
(оценивали по респираторному опроснику SGRQ), и безопасности длительного
применения препарата.
Отбор пациентов
Отбор пациентов в исследовании проводился в соответствии со строгими
критериями, учитывавшими возраст, стаж курения, показатели функции внешнего
дыхания, наличие сопутствующих заболеваний и другие данные. Важным аспектом
является то, что исходные показатели у больных были приблизительно одинаковыми в
группах тиотропия и плацебо. Средний возраст пациентов составил 64,5 года, более
70% больных – мужчины, среднее значение индекса массы тела равнялось 26 кг/м2.
Примечательно, что курильщиками в прошлом были около 49% пациентов в обеих
группах, а на момент проведения исследования – только 30%, что отличает UPLIFT
от предыдущих исследований, включавших гораздо большее количество курящих
пациентов. Каждый участник набрал в среднем 46 баллов по респираторному
опроснику SGRQ.
Лечение
Лечение пациентов проводили в соответствии с современными схемами терапии
ХОЗЛ. При этом больные обеих групп получали все препараты, используемые в
лечении этого заболевания, за исключением других ингаляционных
антихолинергических препаратов, кроме тиотропия (табл.).
Контроль
Перед началом исследования, а также на протяжении испытания всем пациентам
централизованно, с определенной периодичностью проводили спирометрический
контроль: в 1-й день рандомизации, на 30-й день лечения, каждые 6 мес в течение
4 лет исследования, по окончании лечения и после завершения периода последующего
наблюдения. Спирометрический контроль проводился с целью изучения дополнительных
первичных конечных точек исследования: ежегодного уровня снижения минимального
показателя (ОФВ1 до приема бронходилататора) от стабильного состояния до
окончания периода лечения и ежегодного уровня снижения показателя ОФВ1,
измеряемого через 90 мин после ингаляции исследуемого препарата и ипратропия
бромида (через 30 мин после ингаляции сальбутамола), от стабильного состояния до
окончания периода лечения.
При этом в 1-й день рандомизации спирометрию проводили без исходного применения
исследуемого препарата. В ходе испытания тактика проведения спирометрии была
изменена таким образом:
– показатели функций внешнего дыхания регистрировались до приема
бронходилататора, затем следовал прием исследуемого препарата и сразу после него
– прием ипратропия бромида (80 мкг, 4 вдоха);
– через 60 мин все пациенты получали сальбутамол в дозе 800 мкг, после чего по
истечении 30 мин проводили повторную спирометрию (рис. 2).
Спирометрические исследования осуществляли в соответствии с требованиями
Европейского респираторного общества и согласно четкого соблюдения сроков
«вымывания» препаратов.
Такой подход позволял нивелировать бронхолитические эффекты всех препаратов,
которые принимали пациенты, и получать достоверные результаты спирометрического
исследования.
Таким образом, тщательность и скрупулезность проведения исследования
свидетельствуют о высокой достоверности полученных результатов.
Обсуждая особенности дизайна UPLIFT, следует отметить важный факт: в
исследовании принимала участие крупнейшая на сегодня когорта пациентов с ХОЗЛ II
стадии, что имело определенное влияние на выводы, сделанные по окончании
исследования.
При оценке результатов UPLIFT исследователи также учитывали причины прекращения
терапии, которым в ходе испытания уделялось пристальное внимание.
Особенности дизайна исследования UРLIFT позволили сделать новые выводы о
возможностях и перспективах длительного применения препарата Спирива® у боль ных
ХОЗЛ.
Подготовила Наталья Очеретяная