Особенности дизайна исследования UPLIFT: масштабность, длительность, тщательность

Социальные и экономические проблемы, возникающие в результате поздней диагностики и малоэффективного лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ввиду своей актуальности обусловили необходимость проведения крупных клинических исследований.
28-30 ноября 2008 г. в ходе научно-практической конференции «Результаты исследования UPLIFT – новые возможности в лечении ХОЗЛ» ведущие ученые в области пульмонологии представили доклады, в которых осветили дизайн и результаты крупного исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), а также разные аспекты лечения ХОЗЛ.
Директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, академик АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Иванович Фещенко рассказал о клиническом течении ХОЗЛ, а также о целях и дизайне исследования UPLIFT.

– ХОЗЛ характеризуется диффузным поражением дыхательных путей и прогрессирующим ограничением их проходимости. Хроническое воспаление, ремоделирование и сужение мелких дыхательных путей обусловливают их обструкцию, которая состоит из обратимого и необратимого компонентов. Спазм гладких мышц и отек слизистой оболочки бронхов составляют обратимый компонент бронхообструкции. Необратимый компонент формируется вследствие развития эмфиземы и перибронхиального фиброза.
Деструкция паренхимы легких, снижение их эластической отдачи уменьшают возможность удержания дыхательных путей открытыми во время выдоха. Возникающие в результате этих процессов нарушения легочной вентиляции и газообмена, а также феномен гиперинфляции легких приводят к ограничению полноценного вдоха и продолжительности выдоха. На этом этапе появляется главный симптом ХОЗЛ – одышка, которая изначально беспокоит больного при физической нагрузке, а в дальнейшем – в состоянии покоя (рис. 1).
Большинство пациентов обращаются к врачу именно на этом этапе заболевания, когда многие симптомы уже необратимы, а результат лечения носит непродолжительный и неустойчивый характер.
О такой ситуации свидетельствовали как данные предыдущих клинических исследований, так и практический опыт врачей. Однако результаты исследования UPLIFT, представленные в октябре 2008 г. в ходе очередного конгресса Европейского респираторного общества (ERS) в г. Берлине, принесли новые надежды специалистам в области пульмонологии. Подобных показателей не удавалось получить ни в одном другом испытании, изучавшем эффекты лечения ХОЗЛ при помощи разных препаратов.

Дизайн исследования UPLIFT
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании UРLIFT, включавшем 5993 пациента с различными стадиями ХОЗЛ, изучали долгосрочные эффекты применения ингаляционного антихолинергического препарата длительного действия тиотропия бромида (Спирива^®, «Берингер Ингельхайм») в дозе 18 мкг/сут. В исследовании участвовали 487 клинических центров из 37 стран, протокол лечения был одобрен этической комиссией каждого центра.

Цель
Основной целью исследования было изучение возможностей препарата в отношении влияния на темпы падения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) в промежутке времени.
В ходе исследования также определяли: время до первого обострения и госпитализации, скорость снижения жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), частоту обострений ХОЗЛ и связанных с ними госпитализаций, общую и респираторную смертность.
Большое внимание уделялось качеству жизни, связанному с состоянием здоровья (оценивали по респираторному опроснику SGRQ), и безопасности длительного применения препарата.

Отбор пациентов
Отбор пациентов в исследовании проводился в соответствии со строгими критериями, учитывавшими возраст, стаж курения, показатели функции внешнего дыхания, наличие сопутствующих заболеваний и другие данные. Важным аспектом является то, что исходные показатели у больных были приблизительно одинаковыми в группах тиотропия и плацебо. Средний возраст пациентов составил 64,5 года, более 70% больных – мужчины, среднее значение индекса массы тела равнялось 26 кг/м². Примечательно, что курильщиками в прошлом были около 49% пациентов в обеих группах, а на момент проведения исследования – только 30%, что отличает UPLIFT от предыдущих исследований, включавших гораздо большее количество курящих пациентов. Каждый участник набрал в среднем 46 баллов по респираторному опроснику SGRQ.

Лечение
Лечение пациентов проводили в соответствии с современными схемами терапии ХОЗЛ. При этом больные обеих групп получали все препараты, используемые в лечении этого заболевания, за исключением других ингаляционных антихолинергических препаратов, кроме тиотропия (табл.).

Контроль
Перед началом исследования, а также на протяжении испытания всем пациентам централизованно, с определенной периодичностью проводили спирометрический контроль: в 1-й день рандомизации, на 30-й день лечения, каждые 6 мес в течение 4 лет исследования, по окончании лечения и после завершения периода последующего наблюдения. Спирометрический контроль проводился с целью изучения дополнительных первичных конечных точек исследования: ежегодного уровня снижения минимального показателя (ОФВ₁ до приема бронходилататора) от стабильного состояния до окончания периода лечения и ежегодного уровня снижения показателя ОФВ₁, измеряемого через 90 мин после ингаляции исследуемого препарата и ипратропия бромида (через 30 мин после ингаляции сальбутамола), от стабильного состояния до окончания периода лечения.
При этом в 1-й день рандомизации спирометрию проводили без исходного применения исследуемого препарата. В ходе испытания тактика проведения спирометрии была изменена таким образом:
– показатели функций внешнего дыхания регистрировались до приема бронходилататора, затем следовал прием исследуемого препарата и сразу после него – прием ипратропия бромида (80 мкг, 4 вдоха);
– через 60 мин все пациенты получали сальбутамол в дозе 800 мкг, после чего по истечении 30 мин проводили повторную спирометрию (рис. 2).
Спирометрические исследования осуществляли в соответствии с требованиями Европейского респираторного общества и согласно четкого соблюдения сроков «вымывания» препаратов.
Такой подход позволял нивелировать бронхолитические эффекты всех препаратов, которые принимали пациенты, и получать достоверные результаты спирометрического исследования.
Таким образом, тщательность и скрупулезность проведения исследования свидетельствуют о высокой достоверности полученных результатов.
Обсуждая особенности дизайна UPLIFT, следует отметить важный факт: в исследовании принимала участие крупнейшая на сегодня когорта пациентов с ХОЗЛ II стадии, что имело определенное влияние на выводы, сделанные по окончании исследования.
При оценке результатов UPLIFT исследователи также учитывали причины прекращения терапии, которым в ходе испытания уделялось пристальное внимание.
Особенности дизайна исследования UРLIFT позволили сделать новые выводы о возможностях и перспективах длительного применения препарата Спирива^® у боль ных ХОЗЛ.

Подготовила Наталья Очеретяная