27 березня, 2015

Инфекции нижних дыхательных путей:
когда и почему выбираем макролиды

Широкий спектр антибактериальных препаратов в арсенале врача позволяет подобрать оптимальную схему лечения каждому пациенту с учетом ряда критериев. Однако выбор антибиотика в отдельном клиническом случае становится достаточно сложной задачей. О значении и месте макролидов в схемах лечения инфекций нижних дыхательных путей рассказали ведущие украинские специалисты на одном из симпозиумов в рамках IV съезда фтизиатров и пульмонологов Украины (20-21 октября 2008 г., Киев).

Роли макролидов в лечении внебольничной пневмонии посвятила свой доклад член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.
– В настоящее время для лечения внебольничной пневмонии применяют преимущественно три класса антибактериальных препаратов – β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны. Задача врача заключается в том, чтобы определить наиболее подходящий пациенту в конкретной клинической ситуации антибиотик.
Согласно современным руководствам по лечению внебольничной пневмонии, в том числе национальному консенсусу, утвержденному приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г., макролиды наряду с амоксициллином являются препаратами первой линии у больных I клинической группы (лица молодого возраста, отсутствие сопутствующей патологии и вредных привычек, легкое течение заболевания).
Такие рекомендации основаны на важных свойствах препаратов. Прежде всего для макролидов характерен широкий спектр антибактериальной активности. Традиционно мы говорим о макролидах как антибиотиках для лечения пневмонии, вызванной атипичными возбудителями. Однако эти антибактериальные препараты активны в отношении не только внутриклеточных микроорганизмов (C. pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumoniae), но и других клинически значимых респираторных патогенов – S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и др., лишь незначительно уступая при этом по активности β-лактамам.
Что касается атипичных возбудителей, то согласно данным российских авторов (А.И. Синопальников, И.А. Гучев, 2003) при внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в 27% случаев возбудителем является C. pneumoniae, в 9% – M. pneumoniae, в 11% – микстинфекция C. pneumoniae и M. pneumoniae. По нашим данным, показатели распространенности атипичных микроорганизмов при внебольничной пневмонии составляют: C. pneumoniae – 10%, Mycoplasma spp. – 10%. Подобные результаты получены и в исследовании de Roux и соавт. (2007). Из 1511 пациентов с внебольничной пневмонией возбудитель был установлен у 610, при этом у 130 больных были выделены атипичные микроорганизмы. Таким образом, по данным разных авторов, около четверти случаев этой патологии могут быть вызваны атипичными микроорганизмами. Амоксициллин не активен в отношении внутриклеточных возбудителей, поэтому при подозрении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами, у пациентов I клинической группы предпочтение следует отдавать макролидам.
Внебольничную пневмонию, вызванную атипичными возбудителями, можно заподозрить при наличии соответствующей эпидемиологической ситуации, внелегочной симптоматики, при дебюте заболевания симптомами острой респираторной вирусной инфекции (характерно для Mycoplasma spp.), неинформативном бактериологическом анализе мокроты, неэффективности терапии β-лактамами, эффективности макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов. Подтверждению диагноза способствуют специфические серологические методы исследования. Что касается клинической картины, то внебольничная пневмония, вызванная атипичными возбудителями, наиболее часто развивается у лиц молодого возраста, начинается с продромального периода (сухой кашель, мышечные боли, насморк, умеренная лихорадка), характеризуется менее демонстративными аускультативными данными, чем при типичной пневмонии, несоответствием их рентгенологической картине, нормальным уровнем лейкоцитов в крови.
Пневмонии, вызванные разными атипичными микроорганизмами, имеют свои особенности. Так, микоплазменная пневмония возникает преимущественно в детском и юношеском возрасте, в организованных коллективах (школьники, военнослужащие), значительно реже в старших возрастных группах (1-3%). Для нее характерны лихорадка, миалгии, артралгии, головная боль, симптомы инфекции верхних дыхательных путей, шейная лимфаденопатия. При этом нетипичны боль в грудной клетке и кровохарканье. Хламидийная пневмония также часто развивается у лиц молодого возраста, сопровождается лихорадкой, малопродуктивным приступообразным кашлем, выраженной гиперемией слизистой оболочки зева, болью при глотании, осиплостью голоса. Ее особенностью является нетяжелое, но затяжное течение.
Назначение макролидов оправдано при наличии аллергии к β-лактамам, приеме β-лактамов в течение последних 3 мес, при сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с H. pylori (рефлюкс-эзофагит, пептическая язва, хронический гастрит), дисбиозе кишечника, синдроме раздраженного кишечника.
Макролиды не угнетают иммунитет, усиливают эндогенную продукцию кортикостероидов, оказывают противовоспалительное действие, обладают выраженным постантибиотическим эффектом, накапливаются в высоких концентрациях в инфицированных тканях и секрете бронхиальных желез. Наличие пероральных и парентеральных форм этих препаратов позволяет при необходимости проводить ступенчатую антибиотикотерапию.
Комбинация макролидов с β-лактамами при лечении внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов повышает эффективность терапии, сокращает сроки пребывания в стационаре, уменьшает затраты на лечение, снижает летальность.
Значительное влияние на эффективность антибиотикотерапии оказывает приверженность пациентов к лечению. Наиболее частыми ошибками, допускаемыми больными при лечении внебольничной пневмонии и снижающими эффективность терапии, являются позднее начало лечения, непреднамеренный или сознательный пропуск приема дозы препарата, изменение кратности приема, а также временного интервала между дозами, преждевременное прекращение терапии, использование оставшихся таблеток для последующего лечения.
Назначение антибактериальных препаратов с низкой кратностью приема в сутки существенно сокращает вероятность вышеуказанных нарушений режима лечения. Одним из таких препаратов является кларитромицин с замедленным высвобождением, который назначают 1 раз в день в течение 7 дней. В ряде клинических исследований показано, что при лечении внебольничной пневмонии форма кларитромицина с замедленным высвобождением для однократного приема в сутки не уступает по своей антибактериальной активности (клиническая эффективность, эрадикация возбудителей) и профилю безопасности азитромицину, который также принимают 1 раз/сут (M.A. Drehobl et al., 2005). Стоит отметить, что кларитромицин – единственный макролид с активным метаболитом (14-гидроксикларитромицином), который обладает самостоятельным антимикробным действием и усиливает активность препарата.
Таким образом, макролиды являются препаратами выбора при лечении внебольничной пневмонии как в качестве монотерапии (I клиническая группа), так и в комбинации с β-лактамами (II-III группа). Назначение препаратов с однократным приемом в сутки, в частности кларитромицина с замедленным высвобождением, позволяет существенно повысить приверженность пациентов к лечению.

О принципах рациональной антибиотикотерапии инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) рассказала доцент кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, кандидат медицинских наук Людмила Владимировна Юдина.
– Причинами обострения ХОБЛ могут быть инфекционные и неинфекционные факторы. Приблизительно в половине случаев обострения вызваны неинфекционными факторами, в первую очередь ирритантами (аэрополлютантами). Реже неинфекционными причинами являются такие патологические состояния, как декомпенсация сердечной недостаточности, аритмии, тромбоэмболия легочной артерии, а также ятрогении. Около 70% случаев инфекционных обострений ХОБЛ вызваны бактериальной инфекцией, 30% – вирусной.
Симптомы обострения и ХОБЛ условно разделяют на две группы – основные и дополнительные. К основным симптомам принадлежат усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты. В качестве дополнительных симптомов рассматривают лихорадку, усиление выраженности кашля и хрипов в легких, увеличение частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20% по сравнению с исходными показателями. В случае жалоб пациента на повышение температуры на протяжении нескольких месяцев врач должен четко осознавать, что это не связано с обострением ХОБЛ.
Согласно классификации N.R. Anthoniesen обострения ХОБЛ можно разделить на три типа. Первый тип характеризуется наличием всех трех основных симптомов: усилением одышки, увеличением объема мокроты, появлением или усилением гнойного характера мокроты. При втором типе обострения отмечаются два из трех основных симптомов, при третьем – только один. Антибиотики наиболее эффективны при первом и втором типе обострения. При этом обязательным показанием для назначения антибактериальной терапии считается появление или увеличение количества гнойной мокроты.
Выбор антибиотика при инфекционном обострении ХОБЛ зависит от микрофлоры, которая характерна для такого пациента. Ведущими возбудителями обострений ХОБЛ в порядке убывания их значимости являются: H. influenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis, C. pneumoniae, M. pneumoniae, P. aeruginosa.
При выборе антибактериального препарата необходимо ориентироваться на уровни антибиотикорезистентности наиболее распространенных респираторных патогенов. По данным российского исследования ПеГАС-II, основные возбудители обострений ХОБЛ – гемофильная палочка и стрептококк – обладают очень высокой устойчивостью к ко-тримоксазолу и тетрациклинам. Эти препараты до сих пор широко назначают в нашей стране при респираторных инфекциях. Наиболее активны в отношении вышеуказанных микроорганизмов защищенные аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, респираторные фторхинолоны и макролиды, в частности кларитромицин и азитромицин.
Согласно приказу МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. группе пациентов с обострением ХОБЛ в возрасте до 65 лет, частотой обострений менее 4 раз в год, наличием сопутствующей патологии, объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) >50% от нормы следует назначать прием амоксициллина или макролидов перорально. В случае неэффективности терапии первой линии рекомендуется применение препаратов второго ряда – респираторных фторхинолонов (левофлоксацина, моксифлоксацина).
Преимуществами макролидов при лечении респираторных инфекций является их активность в отношении атипичных возбудителей и устойчивость к разрушающему действию β-лактамаз. Общим недостатком этого класса антибиотиков, за исключением азитромицина и кларитромицина, является низкая антигемофильная активность.
Механизм действия макролидов заключается в блокировании большой субъединицы бактериальной рибосомы, за счет чего нарушается синтез белка и обеспечивается бактериостатический эффект. Макролиды обладают прямой антибактериальной активностью в отношении грамположительных, грамотрицательных микроорганизмов, а также атипичной флоры и анаэробов. Непрямая антибактериальная активность этих препаратов связана с их аккумуляцией в нейтрофилах и макрофагах, то есть с иммуномодулирующим влиянием. Низкие концентрации макролидов в плазме и высокие в очаге воспаления обусловливают высокую степень безопасности. Важно также отметить, что препаратам этого класса свойствен выраженный постантибиотический эффект.
Одним из препаратов выбора при лечении инфекционных обострений ХОБЛ является кларитромицин. При пероральном приеме он метаболизируется в печени до 14-гидроксикларитромицина, который действует в отношении гемофильной палочки еще активнее, чем сам кларитромицин. Именно гемофильная палочка является наиболее частой инфекционной причиной обострений ХОБЛ.
Важным преимуществом кларитромицина являются его выраженные противовоспалительные свойства. На фоне приема кларитромицина снижаются уровни ИЛ-8 и фактора некроза опухоли (TNFa) в сыворотке крови и мокроте, уменьшается количество эозинофилов, возрастает фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов.
Кларитромицин характеризуется высоким индексом пенетрации; его концентрация в бронхиальном секрете в 3,1 раза, а в легочной ткани – в 28,7 раза выше, чем в плазме крови.
Пролонгированная форма кларитромицина, попадая в кишечник, постепенно и длительно высвобождает действующее вещество. Благодаря этому однократный прием кларитромицина с замедленным высвобождением обеспечивает высокую и равномерную концентрацию антибиотика в плазме крови в течение суток, чего не удается достичь при двукратном применении обычной формы кларитромицина.
Пациентам старше 65 лет с частотой обострений ХОБЛ 4 раза в год, наличием сопутствующей патологии, ОФВ₁ >50% от нормы рекомендуется назначать защищенные аминопенициллины или цефалоспорины II поколения перорально. Альтернативными препаратами в этом случае являются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).
Особое внимание следует уделить группе пациентов старше 65 лет с частотой обострений ХОБЛ более 4 раз в год, ОФВ₁ <30%, постоянно получающих кортикостероиды. Такие больные часто поступают на стационарное лечение, в связи с чем имеют высокий риск инфицирования синегнойной палочкой и энтеробактериями.
Частота выделения Enterobacteriaceae и P. aeruginosa у пациентов с ХОБЛ зависит от степени нарушения функции внешнего дыхания – чем меньше показатель ОФВ₁, тем больше вероятность колонизации этими микроорганизмами. Факторами риска развития синегнойной инфекции при обострении ХОБЛ являются: частое назначение антибиотиков (не менее 4 раз за последний год), тяжесть обострений (снижение ОФВ₁ <30% от нормы), выделение P. aeruginosa при предыдущих обострениях, колонизация P. aeruginosa в фазе ремиссии.
Пациентам с ХОБЛ из группы высокого риска развития синегнойной инфекции при обострении следует назначать левофлоксацин или ципрофлоксацин, характеризующиеся наиболее высокой активностью в отношении данных возбудителей. Альтернативой может быть комбинация цефалоспоринов с антисинегнойной активностью с аминогликозидами (амикацином).
Таким образом, макролиды наряду с амоксициллином являются препаратами первого ряда для лечения инфекционного обострения у большинства больных ХОБЛ. Преимущество следует отдавать современным макролидам с антигемофильной активностью (кларитромицин, азитромицин). Уникальная форма кларитромицина с пролонгированным высвобождением позволяет принимать антибиотик 1 раз/сут, что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению. При отсутствии эффекта от препаратов первой линии назначаются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). При наличии факторов риска развития инфекции P. aeruginosa или Enterobacteriaceae в случае обострения ХОБЛ назначают ципрофлоксацин, левофлоксацин или цефалоспорины с антисинегнойной активностью.

Юрий Михайлович Мостовой Более подробно на неантибиотических эффектах макролидов и возможностях их использования в клинической практике остановился в своем докладе заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Мостовой.
– Макролидные антибиотики до настоящего времени окончательно не изучены. С каждым годом открывается все больше новых аспектов их действия, помимо прямого антибактериального эффекта. Применимы ли неантибиотические эффекты макролидов в клинической практике? Попробуем разобраться на конкретных клинических примерах.
Больной 49 лет, заболел после переохлаждения. Жалуется на повышение температуры тела до 38,9 °С на протяжении двух дней. У пациента отмечается выраженный интоксикационный синдром, частота сердечных сокращений – 100 уд/мин, частота дыхания – 24-28 в минуту. По данным рентгенографии – инфильтрация нижней доли левого легкого.
В этом случае пациент относится к III клинической группе больных, требующих госпитализации. Оптимальной схемой терапии является комбинация защищенных β-лактамов с макролидами или цефалоспоринов III поколения с макролидами. Такая комбинация целесообразна не только с точки зрения усиления антибактериального эффекта. Установлено, что макролиды характеризуются выраженным иммуномодулирующим эффектом благодаря воздействию на ряд иммунокомпетентных клеток. Так, иммуномодулирующий эффект макролидов при внебольничной пневмонии в первые дни заболевания проявляется повышением фагоцитарной активности макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров, активацией нейтрофильной дегрануляции и синтеза активных кислородных радикалов, синергизмом с системой комплемента сыворотки крови. Кроме того, у пациентов с внебольничной пневмонией, требующих госпитализации, зачастую имеет место микст-инфекция, преимущественно сочетание пневмококка и атипичной микрофлоры, в отношении которой активны именно макролиды.
Рассмотрим еще один клинический случай. Больной 49 лет, жалуется на повышение температуры тела до 37,5 °С, кашель с выделением небольшого количества гнойной мокроты, более частые приступы удушья. Пациент страдает персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести, принимает базисную терапию. Ухудшение состояния связывает с переохлаждением. При аускультации на фоне жесткого дыхания прослушиваются свистящие хрипы и крепитация в нижних отделах правого легкого. Рентгенологически подтверждена инфильтрация нижней доли правого легкого. Таким образом, у больного с бронхиальной астмой диагностирована внебольничная пневмония.
Необходимо помнить, что β-лактамные антибиотики характеризуются достаточно высоким риском аллергических осложнений, поэтому их применение нежелательно у больных бронхиальной астмой. В то же время макролиды, помимо антибактериального эффекта, обладают еще и противовоспалительным действием. Под их влиянием происходит изменение экспрессии цитокинов эозинофилами, что уменьшает количество эозинофилов и содержание эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови и мокроте (H. Amayasu et al., 2000). Противовоспалительный эффект макролидов проявляется и уменьшением интенсивности оксидативного стресса, увеличением альвеолярной эндогенной продукции глюкокортикостероидов, что имеет немаловажное значение для пациентов с обструктивным заболеванием, а также снижением выработки цитокинов (в частности ИЛ-8), что способствует уменьшению миграции нейтрофилов в очаг воспаления (J.J. Kadota et al., 1993).
Применение макролидов при бронхиальной астме улучшает функцию внешнего дыхания, что проявляется увеличением функциональной жизненной емкости легких и ОФВ₁, уменьшает выраженность дискомфорта в области грудной клетки, выраженность одышки в ночное время. Длительное назначение макролидов при бронхиальной астме уменьшает потребность в системных кортикостероидах (K.W. Garey et al., 2000).
Установлено, что применение кларитромицина у больных с инфекционно зависимыми обострениями ХОБЛ потенцирует эффекты базисной терапии. После двухнедельного курса кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут наблюдалось статистически достоверное увеличение ОФВ₁ от 1,12 до 1,34 л (р=0,003). При этом общая выраженность симптомов по соответствующим оценочным шкалам снизилась с 11,12 до 5,4 (Nixon et al., 1998).
Несомненным преимуществом макролидов является их способность достигать высокой тканевой концентрации в пораженном органе. Так, концентрация кларитромицина в легочной ткани уже через 2 ч после его приема в 5 раз превышает его концентрацию в сыворотке крови.
Большое значение при лечении респираторных инфекций имеет также непрямое антибактериальное действие макролидов в отношении Р. aeruginosa. Синегнойная палочка и некоторые другие патогены способны защищаться от действия антибиотиков и факторов иммунной защиты с помощью биопленки. Макролиды разрушают ее и препятствуют образованию за счет уменьшения в мембранах бактерий количества альгинатов, гексозы и общего количества полисахаридов. При этом повышается проницаемость мембран бактерий для антипсевдомонадных антибиотиков, а сами патогены становятся доступными для фагоцитов. В исследовании Jian Wu и соавт. (2005) назначение азитромицина больным с нозокомиальной пневмонией, обусловленной мультирезистентной Р. aeruginosa, способствовало повышению чувствительности к аминогликозидам. Это обеспечило клинический успех у 85,87% больных в группе азитромицина по сравнению с 35,7% в группе пациентов, не получавших макролид. В других исследованиях было показано, что макролиды усиливают бактерицидное действие тобрамицина и цефтазидима в отношении синегнойной палочки (A. Dubouix et al., 2004).

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: № 2/1 Лютий - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»